Methodenartikel
Het combineren van plotanalyse met trigonometrische regressie is een robuuste methode voor het onderzoeken van complexe, cyclische fenomenen zoals het begintijdstip van recidieven bij multiple sclerose (MS). Deze methode maakte een onbevooroordeelde karakterisering van seizoenstrends in het begin van recidieven mogelijk, wat nieuwe inzichten geeft over de invloed van seizoensvariatie, ultraviolette straling (UVR) en breedtegraad.
Dit rapport beschrijft een nieuwe op Stata gebaseerde toepassing van trigonometrisch regressiemodellerend model op 55 jaar gegevens over terugval bij multiple sclerose van 46 klinische centra in 20 landen in beide hemisferen. Centraal in het succes van deze methode was het strategisch gebruik van plotanalyse om de statistische regressiemodellering te begeleiden en te staven. Eerste plotanalyse was noodzakelijk voor het opstellen van realistische hypothesen over de aanwezigheid en structurele vorm van seizoens- en latitudinale invloeden op de terugvalwaarschijnlijkheid en vervolgens het testen van de prestaties van de resulterende modellen. Trigonometrische regressie was vervolgens noodzakelijk om deze relaties te kwantificeren, voor belangrijke confounders aan te passen en een maatstaf te bieden voor de zekerheid van hoe plausibel deze associaties waren. Synchronisatie van grafiektechnieken met regressiemodellering maakte een systematische verfijning van modellen mogelijk totdat de beste pasvormconvergentie werd bereikt, waardoor nieuwe inzichten konden worden verkregen over de onafhankelijke invloed van zowel seizoen als breedtegraad bij het voorspellen van het tijdstip van terugval bij MS. Deze methoden hebben het potentieel voor toepassing op andere complexe ziekte- en epidemiologische fenomenen waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze systematisch variëren met het seizoen en/of geografische locatie.
De meest voorkomende vorm van multiple sclerose (MS) is relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS). RRMS wordt gekenmerkt door episodische verslechteringen in neurologische functie, gevolgd door gedeeltelijk of volledig herstel. Wereldwijd is de incidentie en prevalentie van MS te verhogen met toenemende afstand van de evenaar in beide hersenhelften. 1-3 Of de frequentie van terugval gebeurtenissen die zich specifiek voordoen in RRMS ook variëren met de breedtegraad, en of er een onderliggende seizoensvariatie in een dergelijke vereniging, blijft onduidelijk. Tot op heden studies waarin seizoensgebondenheid in terugval timing zijn beperkt tot enkele klinische centra, het beperken van eventuele gevolgtrekkingen over seizoensgebonden trends in terugval timing om eenzame geografische locaties en dus niet in staat om te verkennen bredere breedte-invloeden. 14/04 Deze studies zijn verder beperkt door de kleine steekproef groottes en schaars terugval data. Een 2000 meta-analyse van tien studies uit klinische centra in Europa, de Verenigde Staten en Canada, waar elke studie omvatte een minimum van dertig gevallen melden van het seizoen-van-begin van de terugval, beschreef een duidelijke seizoensgebonden trend in de timing van de terugval begin, met een terugval met een piek in het voorjaar en een winter trog 4 . Soortgelijke cyclische jaarlijkse trends in onset waargenomen in latere, hoewel kleiner, studies in zowel Japan 15 en Spanje 16. Echter, een vergelijkbaar Verenigde Staten studie niet aan dit patroon 17 bevestigen. Tot op heden hebben deze studies en waarnemingen beperkt tot het noordelijk halfrond. De MSBase werkgroep onlangs analyseerde een grote wereldwijde dataset van MS terugval in zowel noordelijk en zuidelijk halfrond van seizoensgebonden trends in de timing van de terugval begin verkennen naast de breedte-invloeden op de relatie tussen peak recidief kans en seizoensgebonden ultraviolette straling (UVR) goot 18 . Centraal in deze methoden was de toepassing van trigonometrische regressievisualiseren en evalueren van trends in de timing van terugval begin en UVR distributies.
De algemene doelstelling van deze studie was om de hypothese dat de temporele variatie in de timing van de terugval begin in MS gevarieerd voorspelbaar met seizoen in zowel het noordelijk en zuidelijk halfrond te testen en deze seizoensgebondenheid werd beïnvloed door de breedtegraad. De rationale voor het gebruik van trigonometrische modellering om deze vragen te onderzoeken was de flexibiliteit voor het karakteriseren twee- of driedimensionale verschijnselen waarvan bekend is of vermoed discrete, voorspelbare en consistente vormen of patronen te beschrijven dat de jaarlijkse cyclus van pieken en dalen gewoonlijk waargenomen in biologische of epidemiologische verschijnselen bezitten seizoensinvloeden. 19-22 Een nadeel van de conventionele time-serie analyses, met inbegrip van Fourier-analyse, is de veronderstelling dat tijdreeksen worden vaak gekenmerkt door stochastische processen. 21,23,24 daarentegen, waarin trigonometrische functies into een soort regressie model heeft het voordeel van beide vergemakkelijken verkenning van regelmatige en systematische structuren in de periodieke gegevens, terwijl de exploitatie van het regressiemodel structuur andere correlaties onderzoeken of aan te passen voor verstorende variabelen van seizoensinvloeden.
Trigonometrische regressie is eerder op grote schaal gebruikt in de medische epidemiologische literatuur tijdelijkheid verkennen in onderwerpen zo divers besmettelijke ziekte-uitbraak detectie, de rol van de circadiane ritmen bij alles, van het autonome zenuwstelsel te abruptio premature placenta tot seizoensgebonden correlaten van aangeboren afwijkingen en de timing presentaties van de spoedeisende hulp. 25-32 Dergelijke modellen vergt doorgaans grotere steekproefomvang dan meer conventionele tijdreeksen analyseert en als dit zo is de eerste keer dat het is toegepast op een globale dataset van MS terugval begin. Trigonometrische regressie zoals hier beschreven is geschikt hulpmiddel voor onderzoekers verkennen elke phenomena waarvan bekend is of vermoed fietsen systematisch in de tijd. Niet alleen kan de modellering helpen karakteriseren en deze patronen visualiseren, verder kan de gebruiker potentiële bestuurders en correlaten van deze trends onderzoeken.
Met betrekking tot het specifieke voorbeeld van MS relapse onset hier gepresenteerde gebruik van scatter en residuplots te visualiseren en te beoordelen hoe dicht een hypothese goniometrische modelformulier past de data vormt de kritieke stap bij het bepalen: 1) of de waargenomen gegevens voldoende bewijs voor een hypothese van de seizoensgebondenheid of andere tijdelijke trends in de timing van de terugval begin; en 2) of de frequentie en opstelling van de sinus en cosinus functie welke een bepaald trigonometrische model definiëren voldoende om van deze model voor daaropvolgende inferentie en voorspelling mogelijk. Regressie modellering maakt ook de controle voor belangrijke confounders van elke waargenomen seizoensgebonden of breedte-effect, zoals patiënt-niveauneigingen voor terugval, vooral factoren die op zichzelf tijd-variërende zoals de duur van de pre-recidief blootstelling aan ziekte-modificerende geneesmiddelen (DMD) behandeling. Isoleren onafhankelijke geografische en temporele voorspellers en determinanten van terugval begin timing in MS heeft de potentie om biologische onderzoek naar de mechanismen van terugval gebeurtenissen die op zijn beurt de ontwikkeling van de toekomstige behandeling interventies gericht op het voorkomen of uitstellen van ziekte verergering kunnen informeren begeleiden.
De MSBase Registry
MS-patiënten bijdraagt terugval data om deze analyse zijn afkomstig van de internationale MSBase register. Opgericht in 2004, het register lengterichting verzamelt demografische, ziekte-activiteit, klinisch onderzoek en onderzoek naar de kenmerken en statistieken van toestemming patiënten bijwonen van MS-kliniek met behulp van een internet-based, arts-eigendom en beheer systeem. 33 Lid centra volgen een gemeenschappelijk protocol dat de minimale dataset nodig definieert te worden geüpload op afgesproken regelmatig om ervoor te zorgen uitkomst gegevens zoals terugval gebeurtenissen worden consequent en prospectief samengesteld. De datum van de terugval begin is opgenomen als een verplichte minimale dataset variabel. Daarnaast relevante klinische gegevens in verband met deze terugval gebeurtenissen wordt vaak verzameld, waaronder behandeling met corticosteroïden en functioneel systeem beïnvloed. Het gebruik van de gemeenschappelijke iMed data entry systeem verder zorgt voor een uniforme aanpak van de centra te verzamelen en rapporteren van gegevens. Dit project houdt goedkeuring of vrijstelling bij elke bijdrage centrum Human Research Ethics Committee. Geïnformeerde toestemming volgens de lokale wetten van alle patiënten opgenomen in de analyse is verplicht.
Inclusie criteria
Een totaal van 9.811 patiënten bij te dragen 32.762 terugval evenementen werden opgenomen in de analyse. Klinische MS centra met een minimum van 20 geregistreerde patiënten ingestemd, uploaded en bijgehouden in het register vanaf de 1 ste december 2013 (datum van de gegevensverzameling) kwamen in aanmerking voor opname in de analyse. Om ervoor te zorgen alle terugval gebeurtenissen opgenomen in de analyse werden prospectief waargenomen, alleen aanzetten recidief gedateerd na de eerste geregistreerde patiënt handicap evaluatie (met behulp van de Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS)) werden opgenomen in de analyse. Alle patiënten bijdragen terugval data aan de analyse voldoen formele diagnostische criteria voor MS. 34,35
Uitkomstmaten
Dit onderzoek als twee primaire uitkomsten: 1) of er temporele variatie van de kans op terugval ontstaan ter hoogte van de geografische locatie, de halve bol en / of globaal; en 2) de vraag of er een relatie tussen de breedtegraad en de vertraging, in maanden, tussen de timing van de seizoensgebonden UVR goot en de daarop volgende piek terugval waarschijnlijkheid datum. De MSBase Studiegroep hypothegedimensioneerd dat als absolute vitamine D-niveaus lager zijn in gebieden die verder van de evenaar en locatie-specifieke seizoensgebonden populatieniveau vitamine D nadirs zijn waarschijnlijk eerder naar aanleiding van de winterzonnewende in dergelijke distale locaties bereikt, dan is het effect van een lage vitamine D-niveaus op verhoogde MS terugval waarschijnlijkheid zou op dezelfde wijze te beschrijven zoals temporele en breedtegraad patronen.
Terugval definitie en data
Een recidief werd gedefinieerd als het optreden van nieuwe symptomen of verergering van bestaande symptomen aanhoudt ten minste 24 uur, in afwezigheid van gelijktijdige ziekte of koorts en optredende ten minste 30 dagen na de vorige aanval. Deze definitie is eerder toegepast in een MSBase terugval fenotype analyse. 36 De follow-up periode voor elke in aanmerking komende patiënt waarover terugval gebeurtenissen kon worden waargenomen werd gedefinieerd als de periode verspreid over de datum van de eerste EDSS beoordeling tot en met de datum van de meest recenteEDSS evaluatie opgenomen in het register voor de gegevens van data extract en compilatie. In gevallen waarin de exacte dag van terugval begin was niet beschikbaar of niet in staat vast te stellen voor een bepaalde maand, klinieken gebruikt ofwel de 1 e of 15 e dag van de maand als standaard data. Van de 32.762 terugval in dit verslag geanalyseerd, 7913 (24,2%) en 4594 (14,0%) werden opgenomen op de 1 e en de 15 e dag van de maand, respectievelijk, aanzienlijk hoger dan de verhoudingen die op een andere dag van de maand, die varieerden van 0,8% tot 5,6%. Om hiervoor te corrigeren, recidieven vastgelegd op ofwel de 1 ste van 15 ste dag van de maand werden gerandomiseerd dag binnen 15 dagen interval weerszijden van beide default data. De interne validiteit van deze benadering werd bevestigd via gevoeligheidsanalyse waaruit bleek dat de gemodelleerde schatting van piek terugval datum onder standaarddatumnotatie randomisering was niet significant verschillend van een model met behulp van de oorspronkelijke gerapporteerde data of exclusief standaard data geheel.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Opmerking: Elke stap beschreven correspondeert met een gedeelte van Stata code met hetzelfde nummer in het codebestand ontvangen. Stata commando namen zijn cursief in het volgende protocol.
1. Bereid en plot de Waargenomen Relapse Onset Gegevens
2. Model Building en Selectie
3. Estimating Peak Relapse Waarschijnlijkheid
4. Modellering ultraviolette straling Gegevens
5. Modelling UVR-trough-to-relapse-piek Lag
6. Gevoeligheid Analyses van patiënt-level Relapse Propensities
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De toepassing van trigonometrische regressie naar 32.762 terugval gebeurtenissen afkomstig uit 46 klinische centra in 20 landen was de basis voor het verstrekken van een verdedigbare statistische argument voor de observatie dat de timing van de terugval begin bij MS is cyclisch en seizoensgebonden over beide hemisferen en dat de duur tussen seizoensgebonden UVR dieptepunt en de daaropvolgende terugval piek correleert met de breedtegraad. Van cruciaal belang voor dit was het vertrouwen op plot analyse om de noodzakelijke...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De hierin beschreven protocol Gegevens van een systematische regressie gebaseerde techniek, geleid door visuele plot analyse van de wereldwijde MS terugval begin data. Het neemt als uitgangspunt een relatief eenvoudige beschrijvende analyse van terugval gegevens uit 20 landen, verspreid over beide hersenhelften, waardoor de gebruiker theorieën over de tijdelijkheid van terugval begin timing in MS en het testen van deze theorieën formeel door het gebruik van trigonometrische modellen verkennen. Via een stapsgewijze werkw...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Tim Spelman ontvangen honoraria voor advisering en financiering voor reizen van Biogen Idec Inc; Orla Gray kreeg reis steun van Biogen Idec, Merck Serono en Novartis; vergoeding voor die dienst doen op wetenschappelijke adviesraden van Biogen Idec, Genzyme, Novartis en Merck Serono; Robyn Lucas leverde geen concurrerende belangen bekendmaken en Helmut Butzkueven ontvangen een vergoeding voor die dienst doen op wetenschappelijke adviesraden en als consultant voor Biogen Idec en Novartis; spreker honoraria van Biogen Idec Australië, Merck Serono Australië, en Novartis Australië; reizen steun van Biogen Idec Australië en Merck Serono Australië; onderzoek steun van CASS Foundation (Australië), Merck Serono Australië, het Royal Melbourne Hospital Vrienden van de Neurowetenschappen Stichting en de Universiteit van Melbourne.
De auteurs willen Ivan Hanigan bedanken voor zijn ondersteuning bij het extraheren en interpreteren van de satellietgegevens over ultraviolette straling. Het werk werd ondersteund door de NHMRC Career Development Award (Clinic) aan HB [ID628856], NHMRC Project Grant [1032484], NHMRC Center for Research Excellence [Grant ID 1001216] en de MSBase Foundation. De MSBase Foundation is een non-profitorganisatie die ondersteuning ontvangt van Merck Serono, Biogen Idec, Novartis Pharma, Bayer-Schering, Sanofi-Aventis en BioCSL. RL wordt ondersteund door een NHMRC Career Development Award [ID 1004898].
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Stata SE Version 13 | StataCorp, College Station, Texas | Versie 13 | Statistisch analysesoftware gebruikt voor analyse |
| Microsoft Excel 2010 | Microsoft | 2010 | Spreadsheetprogramma voor kalenderdatumopzoeking |
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken
Toestemming aanvragen