Wijziging en functionalisering van de Guanidine Group door Tailor-made Voorlopers

Summary

Een protocol voor de synthese van met alkyl gemodificeerde guanidinen gebaseerd op het gebruik van de overeenkomstige precursors gepresenteerd.

Abstract

De guanidine groep is een van de belangrijkste farmacofore groepen in medicinale chemie. De enige aminozuren die een guanidine groep van arginine. In dit artikel wordt een eenvoudige werkwijze voor de modificatie van de guanidinegroep in peptidische liganden voorzien, een voorbeeld van RGD bindende integrine liganden. Recent werd aangetoond dat het sterke modificatie van de guanidinegroep in deze liganden maakt de selectieve modulatie van het subtype (bijvoorbeeld tussen de subtypes av en α5). Bovendien is een voorheen onbekende strategie voor de functionalisering via de guanidine groep werd aangetoond, en de synthetische benadering wordt beoordeeld in dit document. De beschreven modificaties omvatten eindstandig (N _ω) gealkyleerd en geacyleerd guanidinegroepen. Voor de synthese worden op maat precursor moleculen gesynthetiseerd, die vervolgens worden onderworpen aan een reactie met een orthogonaal ontschermd amine om de pre overdragen-gemodificeerde guanidinegroep. Voor de bereiding van gealkyleerde guanidinen, precursors basis van N worden N'-di-Boc-1H-pyrazool-1-carboxamidine gebruikt geacyleerde verbindingen, de voorloper gekozen dat een overeenkomstige geacyleerde derivaat van N-Boc-S synthetiseren - methylisothioureum, die in één of twee stappen reacties worden verkregen.

Introduction

Onder de meest voorkomende farmacofore groepen in natuurlijke liganden is de guanidinegroep, dat betrokken is bij meervoudige interacties ^{1, 2.} Zo dient het als een potentiële viervoudige waterstofdonor in waterstofbinding interacties en is betrokken bij elektrostatische interacties, zoals zoutbruggen of kation-π interacties. In medicinale chemie, wordt deze groep vaak drugs en geneesmiddelkandidaten ^4, hoewel zeer vaak guanidine mimetica ^{5, 6.} De reden voor de ontwikkeling van guanidine nabootsers is de verwijdering van de alo....

Protocol

Opmerking: Alle reagentia en oplosmiddelen werden verkregen van commerciële leveranciers en werden gebruikt zonder verdere zuivering.

Let op: Neem contact op met alle relevante veiligheidsinformatiebladen (VIB) voor gebruik. Gebruik alle passende veiligheidsuitrusting bij het uitvoeren van chemische synthese (bijvoorbeeld, zuurkast, een veiligheidsbril, handschoenen, laboratoriumjas, full-length broek en dichte schoenen).

1. Synthese van de Guanidinylation Precursors

1. gealkyleerde species
   1. gemethyleerde species
      1. Ontbinding 1,0 g N, N....

Results

Het cyclische peptide precursor werd gesynthetiseerd als een lineair peptide gecycliseerd en orthogonaal Dde-bescherming ontdaan. Na de precipitatie werd de zuiverheid van de verbinding geanalyseerd met HPLC-MS (figuur 1). De voortgang van de reactie te volgen, werd een HPLC-analyse uitgevoerd na de 2-uur reactietijd (figuur 2).

Voor grotere resten op de guanidinegroep, de reactietijd van 2 uu.......

Discussion

De voorloper voor guanidinylation een orthogonaal ontschermd cyclisch peptidederivaat, (c (OrnD (OtBu) Gf (N Me) V)), dat wordt gesynthetiseerd door een standaard protocol van Fmoc vaste-fase peptidesynthese (SPPS). Ornithine werd gebruikt als orthogonaal beschermde derivaat (Fmoc-Orn (Dde) -OH), die met hydrazine kan worden ontschermd in DMF na de cyclisatie van het peptide scaffold. Het peptide precursor wordt gezuiverd door de precipitatie van de verbinding en de daaropvolgende lyofiliserin.......

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
N,N′-Di-Boc-1H-pyrazole-1-carboxamidine, 98%	Sigma Aldrich	434167 ALDRICH
Triphenylphosphine, 99%	Sigma Aldrich	T84409 SIGMA-ALDRICH
Tetrahydrofuran, >99.5%	Carl Roth	4745
Tetrahydrofuran anhydrous, 99.8%	Carl Roth	5182
Methanol anhydrous, 99.8%	Sigma Aldrich	322415 SIGMA-ALDRICH
Diisopropyl azodicarboxylate, 98%	Sigma Aldrich	225541 ALDRICH
Dichlormethan, for synthesis, 99.5%	Carl Roth	8424
Silica gel for flash chromtaography	Sigma Aldrich	60738 SIGMA-ALDRICH
n-Pentane, 99%	Carl Roth	8720
n-Hexane, 99%	Carl Roth	CP47
Ethylacetate, 99.5%	Carl Roth	7338
Aminohexanol, 95%	Sigma Aldrich	A56353 ALDRICH
S-Methylisothiourea hemisulfate, 98%	Sigma Aldrich	M84445 ALDRICH
Di-tert-butyl dicarbonate, 99%	Sigma Aldrich	205249 ALDRICH
N,N-Dimethylformamid, 99.8%	Carl Roth	A529
N,N-Diisopropylethylamin, 99.5%	Carl Roth	2474
Acetic anhydrid, 99%	Carl Roth	4483
Chlortrityl resin	Carbolution	CC11006
Fmoc-Gly-OH, 98%	Carbolution	CC05014
Piperidin, 99%	Sigma Aldrich	104094 SIGMA-ALDRICH
Fmoc-Orn(Dde)-OH	Iris-Biotech	FAA1502
HATU, 99%	Carbolution	CC01011
HOAt, 99%	Carbolution	CC01004
Fmoc-Val-OH	Carbolution	CC05028
2-Nitrobenzenesulfonyl chloride, 97%	Sigma Aldrich	N11507 ALDRICH
2,4,6-Collidine, 99%	Sigma Aldrich	27690 SIGMA-ALDRICH
Mercaptoethanol, 99%	Sigma Aldrich	M6250 ALDRICH
Diazabicycloundecen, 98%	Sigma Aldrich	139009 ALDRICH
Fmoc-D-Phe-OH, 98%	Sigma Aldrich	47378 ALDRICH
Fmoc-Asp(OtBu)-OH, 98%	Carbolution	CC05008
Hexafluoroisopropanol	Carbolution	CC03056
Diphenylphosphoryl azide, 97%	Sigma Aldrich	178756 ALDRICH
TFA, 99.9%	Carl Roth	P088
Triisopropylsilan, 98%	Sigma Aldrich	233781 ALDRICH
Acetonitrile, HPLC grade	Carl Roth	HN44