Evaluatie van de Drug Sorptie aan PVC- en Non-PVC-gebaseerde Tubes in Administration Stelt Met behulp van een pomp

Samenvatting

Wij rapporteren een methode voor het geneesmiddel sorptie evaluatie met behulp van een pomp en model drugs (diazepam en tacrolimus). Na drug analyse met behulp van high-performance vloeistofchromatografie, geneesmiddelconcentraties en sorptie niveaus in de buizen van toedieningssystemen worden berekend.

Samenvatting

Administration sets zijn levering instrumenten voor de directe toepassing van geneesmiddelen in het lichaam en zijn samengesteld uit een spike, een druppelkamer, buizen, Luer adapters (connectoren), een naald dekking voor bescherming, en andere accessoires. Drug sorptie buizen van toediening sets is een kritiek punt in termen van veiligheid en werkzaamheid. Hoewel de drug sorptie is een belangrijke factor in de kwaliteit van een administratie set, zijn er geen standaard evaluatiemethoden voor de regulering van drugs sorptie aan de buizen. Hier beschrijven we een evaluatie protocol voor drug sorptie buizen van toediening sets. Buizen van polyvinylchloride (PVC) - en niet op PVC gebaseerde polymere materialen werden tot 1 m lang gesneden. Diazepam en tacrolimus werden gebruikt als model drugs. In de sorptie kinetische studie, selecteerden we de geneesmiddelconcentratie en de stroomsnelheid op basis van het klinische gebruik van deze geneesmiddelen. Na verdunning van elk geneesmiddel in een glazen fles, werd de verdunde geneesmiddeloplossing geleverd door buizenvan toediening wordt met een pomp. De monsters werden in amberkleurige flesjes op geschikte tijdstippen en de geneesmiddelen werden geanalyseerd met High-Performance Liquid Chromatography. Drug concentraties en sorptie niveaus om buizen van de administratie sets werden berekend. Aanvaardbaar criteria om de kwaliteit van toedieningssystemen garanderen aanbevolen.

Inleiding

Administration sets zijn samengesteld uit een spike, een druppelkamer, buizen, Luer adapters (connectoren), en een naald hoes voor bescherming. Andere accessoires, zoals een luchtweg terugslagklep, een regulerende klem, een in-line filter, een Y-buis met dop (een injectiepoort) en een naald, kan ook toedieningssystemen worden bevestigd. Drug sorptie buizen is een kritiek punt in de levering van injecteerbare geneesmiddelen ^1. Sorptie beschrijft de adsorptie van een geneesmiddel aan het polymeeroppervlak en de absorptie van een geneesmiddel in de polymere matrix ^2. Drug sorptie buizen in toedieningssystemen veroorzaakt onvoorspelbaar drug verlies en maakt het moeilijk om de geleverde geneesmiddelconcentratie regelen. Drug sorptie polymere buizen is derhalve een belangrijke belemmering voor de precieze overdracht van injecteerbare geneesmiddelen in het lichaam. Er zijn echter geen standaardmethoden of wettelijke richtlijnen voor de beoordeling van geneesmiddelen sorptie buizen in toedieningssets.

De niveaus van geneesmiddel sorptie buizen in toedieningssystemen zijn gerapporteerd met behulp van verschillende evaluatiemethoden ^{1, 2, 3, 4, 5.} Testmethoden en model drugs zijn belangrijke factoren in sorptie evaluatie. De pomp werkwijze ^{1, 3} en druppelwerkwijze ^{4, 5} zijn op grote schaal gebruikt voor sorptie test. In het algemeen moet de methode pomp worden gebruikt bij geneesmiddelen met lage concentraties en lage stroomsnelheden de infusie omstandigheden. Met behulp van verschillende evaluatiemethoden, hebben veel studies geneesmiddel sorptie vermeld voor polyvinylchloride (PVC) - en niet op basis van PVC buizen in toedieningssets ^{1, 2, 3,}> 5. Veel sorberende middelen kunnen worden gekozen om te onderzoeken of de buizen van de toediening sets geneesmiddel sorptie potentiële of niet. Diazepam (figuur 1a) ^{1, 2,} tacrolimus (figuur 1b) ^5, nitroglycerine ² en cyclosporine A ³ representatief geneesmiddelen met hoge sorptie in PVC- en niet op PVC gebaseerde buizen.

Voor de evaluatie van het geneesmiddel sorptie aan de buizen, worden testomstandigheden zoals stroomsnelheid en geneesmiddelconcentratie basis van het klinisch gebruik van de geselecteerde drugs ^{1, 6, 7.} Bij diazepam, een hoge concentratie van 100 ug / ml werd gebruikt bij een stroomsnelheid van 1 ml / min tot de initiële dosis voor de behandeling van status epilepticus ¹ nabootsen. Tacrolimus, een concentratie van 10 ug / mLwerd afgegeven met een stroomsnelheid van 10 ml / h. Dextroseoplossing (5%) werd gebruikt voor de verdunning van het geneesmiddel injecties en buislengte vastgesteld op 1 m. Glazen flessen en flacons worden gebruikt om extra sorptie tijdens het experiment en opslag te voorkomen.

In deze studie hebben we een kinetische studie sorptie het model drugs, diazepam en tacrolimus, met een pomp methode. Specifieke details van het protocol, van de buis voorbereiding tot sorptie evaluatie, werden eerder beschreven. Werkwijzen voor de beoordeling van geneesmiddelen sorptie zijn al gebruikt om geneesmiddelen te injecties bevestigen en om aan het klinisch gebruik van injecties met toedieningssystemen van geval tot geval ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7.} Dit protocol kan worden gebruikt als een standaardtechniek voor de sorptie evaluatie van toedieningssystemen. Internationale normen voor de evaluatie van het geneesmiddel sorptie buizen nodig zijn om de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel levering.

Protocol

1. Bereiding van Tubes in Administration Sets

OPMERKING: Precies snijbewerking om het effect van verschillen in buislengte over drugs sorptie elimineren voeren.

1. Label het einde van de buizen met het buistype (bijvoorbeeld PVC, polyurethaan (PU) en polyolefine (PO)) met een marker.
2. Verwijder alle verwijderbare onderdelen, zoals connectoren en naald covers.
3. Met behulp van een scherp scheermes om ervoor te zorgen schone randen, snijd de buizen tot 1 m in lengte van de aansluiting van de druppelkamer.

2. Verdunning van Drug Injecties

LET OP: Gebruik een glazen fles (1 L) als de container voor de geïnjecteerde drug oplossing. Voer de verdunningsstap precies. Controleer de samenstelling van de afgezette geneesmiddel en hetzelfde batchnummer voor een hele experimentele set.

1. Label flessen met de medicijnnamen (bijvoorbeeld diazepam of tacrolimus).
2. Verdun het injecteren van drugss met 5% glucose, vanaf 5 mg / ml tot 100 ug / ml voor diazepam injecties (2 ml diazepam injectie in 100 ml 5% glucose) en van 5 mg / ml tot 10 ug / ml voor tacrolimus injecties ( 200 pl tacrolimus injectie in 100 ml 5% glucose).
   OPMERKING: Stel de geteste concentraties van geneesmiddelen en oplosmiddelen op basis van het klinische gebruik.
3. Voorzichtig de verdunde oplossingen in de fles te mengen door werveling homogene drug oplossingen te verkrijgen.
4. Verzamel verdunde oplossingen (1-10 ml) in amberkleurige flesjes met een glazen maatcilinder.
5. Controleer de concentratie, zoals beschreven in stap 4.
   LET OP: Gebruik deze concentraties van geneesmiddelen als concentraties bij de uitgangspunten.

3. Kinetic Sorptie studie met behulp van een infusiepomp

OPMERKING: Bevestig de buis-afhankelijke stroomsnelheid met behulp van een pomp voor de sorptie proef vanwege de hardheid van buizen. Verzamel monsters op precieze tijdstippen en het gebruik GLAss flessen en flacons om extra drug sorptie tijdens de opslag te voorkomen. Voer de test zoals getoond in figuur 2. Bescherm de drug oplossing tegen het licht als de drug heeft lichtgevoeligheid. Voer de experimenten in drievoud.

1. Zonder luchtbellen, preload een verdunde oplossing van het geneesmiddel in de buis met behulp van een injectiespuit.
   1. Ene uiteinde van de buis een injectiespuit.
   2. Zet het andere uiteinde van de buis in de flessen geneesmiddeloplossing.
   3. Trek de zuiger totdat de buis volledig gevuld is met het geneesmiddel oplossing.
2. Installeer de buis in een infuuspomp.
   1. Open de deur van de infuuspomp en duw de ontgrendeling.
   2. Steek de voorgeladen buis in de infuuspomp en houd het recht.
   3. Verwijder de injectiespuit aan het einde van de buis na installatie.
   4. Zet het einde van de buis in een chemisch resistente borosilicaatglas afgestudeerd cilinder aan de drug solut verzamelenion na het passeren door de buis.
3. Stel de stroomsnelheid op basis van het buistype in de toedieningsset (PVC, PU of PO) en het middel (bijvoorbeeld 1 ml / min gedurende diazepam en 10 ml / h tacrolimus).
4. Verzamel monsters in amberkleurige flesjes op verschillende tijdstippen, bij kamertemperatuur.
   1. Verzamel 1 ml diazepam monsters bij 0,05, 0,30, 0,55 en 1,05 uur.
   2. Verzamel 10 ml tacrolimus monsters bij 1,05, 2,05, 3,05 en 4,05 uur.

4. Analyse van drugsgebruikende High-performance vloeistofchromatografie (HPLC)

OPMERKING: Aanbevolen HPLC werkwijzen voor analyse van geneesmiddelen worden beschreven in referenties ^{1, 8, 9.} Gebruik tandem massaspectrometrie (MS / MS) en immunoassay na monstervoorbereiding als alternatieve methoden ^{10, 11.} Voer de experimenten in drievoud.

1. Weeg de drugs en ontbinden in organische oplosmiddelen bij een concentratie van 1 mg / ml als voorraadoplossingen.
   1. Gebruik methanol als oplosmiddel voor diazepam voorraadoplossing gevolg van de lage oplosbaarheid van diazepam in 5% dextrose.
   2. Gebruik acetonitril als oplosmiddel voor tacrolimus voorraadoplossing gevolg van de lage oplosbaarheid van tacrolimus in 5% dextrose.
2. Bereid standaardoplossingen door verdunning van de voorraad oplossingen.
   1. Diazepam verdunde voorraadoplossingen met methanol tot 0,3125, 0,625, 1,25, 2,5, 5,0, 10,0 en 20,0 ug / ml.
   2. Tacrolimus verdunde voorraadoplossingen met 5% dextrose tot 2,5, 5,0, 10,0, 15,0 en 20,0 ug / ml.
3. Analyseer normen volgens de HPLC methode met UV-detectie ^{1, 8, 9.}
   LET OP: Gebruik een geschikte methode detectie (UV, fluorescentie, enz.) Voor de analyse van geneesmiddelen.
   1. Injecteer 10 pi van standaarden in een HPLC-systeem met UV-detectie met een kolom C ₁₈ (1,5 mm x 250 mm, 5 pm). Zie tabel 1 voor analysevoorwaarden.
   2. Bevestig de specificiteit en lineariteit ^{1, 8, 9.}
      1. Van specificiteit, controleren de drug piek (dat wil zeggen, of het werd gescheiden van andere pieken in het chromatogram) om het geneesmiddel te identificeren.
      2. Bevestigen lineariteit in de ijkreeks (dwz of het piekoppervlak resultaten zijn recht evenredig met de concentraties).
   3. Verkrijgen kalibratiekrommen.
      1. Grafieken maken op basis van concentratie versus piekoppervlak waarde van chromatogrammen van de normen ^{1, 8, 9.}
      2. Verkrijgen van lineaire regressie vergelijkingen met R ² voor de kalibreringskrommen (bv Y = ax + b, x: concentratie geneesmiddel, y: piekoppervlak) ^{1, 8, 9.}
4. Verdun de monsters uit de sorptie studie met methanol diazepam of 5% dextrose voor tacrolimus passende zodat ze binnen de ijkreeks vallen en is rechtstreeks injecteren 10 pl verdund monster in het HPLC systeem.

5. Berekening van de concentratie van het geneesmiddel en Sorptie Level

1. Bereken de geneesmiddelconcentraties van de monsters met behulp kalibratiekrommen (onbekende x en y bekend).
2. Bereken de sorptie niveaus van de geneesmiddelen met de volgende formule:
   
   waarbij S: Sorptie-niveau (%)
   Co: concentratie geneesmiddel na verdunning van de injecties (ug / ml)
   Cp: ​​geneesmiddelconcentratie doorgegeven via de buizen (ug / ml)

Resultaten

De sorptie aan buizen in de administratie set werd kinetisch gecontroleerd met behulp van het model van drugs, diazepam (figuur 1a) en tacrolimus (figuur 1b), en de pomp methode (figuur 2). Verdunde geneesmiddel (Figuur 2a) werd door PVC- en non-PVC-gebaseerde buizen (Figuur 2b) tegen een vaste stroomsnelheid met behulp van een infuuspomp (figuur 2c). De glazen fles werd enigszins geopen...

Discussie

Drug sorptie toediening sets is een oorzaak van onverwachte verlies geneesmiddel in intraveneuze toediening van geneesmiddelen. Tijdens sorptie worden geneesmiddelen doorgaans verdeeld polymeermaterialen buizen in de vroege fase van de infusie; Na sorptie-evenwicht is bereikt, wordt de afgegeven hoeveelheid geneesmiddel gestabiliseerd ^1. Sorptie niveaus van drugs te evalueren en geminimaliseerd. Verschillende evaluatiemethoden voor drug sorptie bestudeerd, zoals een pomp werkwijze en een druppel ...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
PVC IV sets	Becton Dickinson (BD) Co. Ltd. (Franklin Lakes, NJ, USA)		Interne diameter: 2,54 mm
PU IV sets	Tianjin Hanaco Medical (THM) Co.Ltd. (Tianjin, China)		Niet-PVC Interne diameter: 2,54 mm
Niet-PVC Polyolefin IV sets	Polyscientech, Co. Ltd (Anseong, Korea)		Niet-PVC [PE-elastomeer/PP-elastomeer/PB-elastomeer (25/50/25, gewichtsverhouding) mix] Interne diameter: 2,54 mm
Spuit	Korea Vaccine Co. Ltd. (Seoul, Korea)	KOVAX-SPRUIT 1 mL 26G 1/2"
Daewon diazepam-injectie	Daewon Pharma. Co. Ltd. (Hwaseong, Gyunggi, Korea)		5 mg/mL, totaal 2 mL Batchnr.: P003 Samenstelling: diazepam, propyleenglycol, ethanol, benzylalcohol, natriumbenzoaat, benzoëzuur, water voor injectie
Tacrobel-injectie	Chong Keun Dang, Co. Ltd. (Seoul, Korea)		5 mg/mL, totaal 1 mL Batchnr.: AG002 Samenstelling: tacrolimus-hydraat, polyoxyl 60 gehydrogeneerde ricinusolie (HCO-60), gedehydreerd alcohol
5% Dextrose	JW Pharmaceutical (Seoul, Korea)	500 mL
5% Dextrose	Daehan Pharmaceutical (Seoul, Korea)	200 mL	Fles (glas)
Amber-flacons		20 mL	Glas
Terumo-infusiepomp	Terumo (Medical Corp., USA)	TE-135
HPLC-systeem met UV-detector	Agilent (Santa Clara, CA, USA)	Agilent 1260
CAPCELL PAK C18 kolom	Shiseido (Japan)	90404	1,5 mm x 250 mm, 5 μm
Diazepam			Van Daewon Pharma. Co., Ltd.
Tacrolimus	Teva Czech industries  (Tsjechië)		Van Chong Keun Dang, Co. Ltd.
Acetonitrile	Burdick and Jackson Co., Ltd. (MI, USA)	3/1/9017
Methanol	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	AH230-4
Water	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	3/1/4218
Natriumdiwaterstoffosfaat	Sigma (St. Louis, MO, USA)
Fosforzuur	Sigma (St. Louis, MO, USA)