Een tweestaps Protocol voor Umpolung Functionalization van ketonen Via Enolonium soorten

Samenvatting

Een twee stap één-pot-protocol voor de umpolung van keton enolaten enolonium soorten en toevoeging van een nucleofiel naar de α-positie wordt beschreven. Nucleofiel omvatten chloride, azide azoles, allyl-silanes en aromatische verbindingen.

Samenvatting

Α-Functionalization van ketonen via umpolung van enolaten door hypervalent iodine reagentia is een belangrijk concept in de synthetische organische chemie. Onlangs hebben we een strategie in twee stappen voor keton enolate umpolung die de ontwikkeling van methoden voor chlorering, azidation en aminering met behulp van azoles heeft ingeschakeld. Daarnaast hebben we C-C vorming van bond-arylation en allylation reacties. De kern van deze methoden is de voorbereiding van de tussentijdse en zeer reactieve enolonium soorten vóór toevoeging van een reactieve nucleofiel. Deze strategie is dus denken aan de voorbereiding en het gebruik van metalen enolaten in klassieke synthetische chemie. Deze strategie maakt het gebruik van nucleofielen die anders onverenigbaar met de sterk oxiderende hypervalent iodine reagentia zijn zou. In deze paper presenteren we een gedetailleerd protocol voor chlorering, azidation, N-heteroarylation, arylation en allylation. De producten omvatten motieven overwegend in de medicinaal actieve producten. Dit artikel zal anderen enorm helpen bij het gebruik van deze methoden.

Inleiding

Enolaten zijn klassieke koolstof nucleofiel in de organische chemie en onder de wijdst gebruikte. Umpolung van enolaten maken elektrofiele enolonium soorten kan waardevolle alternatieve manieren om te produceren van α-matiemaatschappij ketonen, alsmede om nieuwe reacties niet mogelijk via klassieke enolate chemie. Enolonium soorten zijn voorgesteld als tussenproducten in talrijke reacties, in bepaalde reacties waarbij hypervalent iodine reagentia. Deze reacties omvatten α-halogenering en oxygenatie aminering¹ evenals andere reacties^2,3,4,5.

De scopes van deze reacties werden echter altijd beperkt door de voorbijgaande aard van de reactieve enolonium soorten. Deze vergankelijkheid vereist een nucleofiel aanwezig te zijn in het reactiemengsel tijdens de reactie van de carbonyl-enolaten met het sterk oxiderende hypervalent iodine reagens. Dus, een nucleofiel gevoelig voor oxidatie, zoals het elektron rijke aromatische verbindingen (heterocycles) en alkenen, niet kon worden gebruikt.

In het afgelopen jaar, hebben we deze beperkingen te overwinnen door de ontwikkeling van de voorwaarden waarin de soort enolonium wordt gevormd als een discrete intermediair in één stap, gevolgd door toevoeging van het nucleofiel in een tweede stap. Dit protocol maakt niet alleen het klassieke type van functionalization zoals chloor⁶, maar ook het gebruik van oxideerbare koolstof nucleofiel, zoals allylsilanes^6,8, enolaten^{1,6, 7}, en elektron rijke aromatische verbindingen⁹, wat resulteert in de vorming van C-C binding. De allylation methode is vatbaar voor de vorming van quaternaire en tertiaire centra. De methode van de arylation keton vormt formele C-H functionalization van de aromatische samengestelde zonder de behoefte aan een leiding groep⁹. Onlangs hebben we de toevoeging van azoles en aziden¹⁰ als goed¹¹gemeld. De gedetailleerde presentatie van het protocol wordt verwacht om te helpen bij de invoering van deze methoden in de gereedschapskist van dag tot dag van de synthetische organisch chemicus.

Protocol

1. voorbereiding van de Enolonium soorten

Let op: Vóór de uitvoering van het protocol, Raadpleeg de MSDS voor alle reagentia en de oplosmiddelen.

Opmerking: Alle nieuwe reagentia werden gebruikt als de commerciële bron ontvangen. Als de boor trifluoride etherate is opgeslagen, kunt u het destilleren vóór gebruik.

1. In een droge ronde bottomed kolf uitgerust met een tussenschot en een magneet voor magnetische roeren, toevoegen van Koser reagens (1.5 equiv.) en spoel de kolf met stikstof of argon.
2. Het toevoegen van droge dichloormethaan voor het geven van een schorsing van 0.234 mol/L formele concentratie.
3. Koel de schorsing tot-78 ° C met behulp van droogijs/aceton ligbad of een koude vinger instrument/aceton bad.
4. Voeg nette BF₃OEt₂ (1.5 equiv.) langzaam.
5. Warm de heterogene mengsel tot kamertemperatuur tot de vorming van het gele oplossing. Dit gebeurt meestal binnen 5 min.
6. Koel de oplossing voor-78 ° C.
7. Toevoegen aan de afgekoelde oplossing, de trimethylsilyl-enolether (1 equiv., 0,313 mol/L) in droge dichloormethaan dropwise meer dan 2-10 minuten (afhankelijk van de schaal). Na de toevoeging van silyl enol ether voltooid is, is de vorming van de enolonium soorten voltooid.
   Opmerking: De oplossing van enolonium soorten kan worden overgelaten bij-78 ° C gedurende ten minste 30 min met geen verslechtering van de opbrengst. De enolonium soorten is stabiel tijdens deze periode zoals aangegeven door de gerapporteerde NMR studies⁶.

2. functionalization van de Enolonium soorten

1. Chlorering met het chloride-anion
   1. Toevoegen aan de bereide oplossing van enolonium soorten, benzyl-dimethyl-decylammonium chloride (2.0 equiv., 1,25 mol/L) in droge dichloormethaan op een verstandige manier van drop. Toevoegen van deze oplossing tegen een tarief dat de temperatuur onder de-55 ° C. blijft Op de 0,5-2 mmol schaal, toevoeging meer dan 5 min is bevredigend.
   2. Laat het reactiemengsel bij-78 ° C gedurende 5 min.
   3. Verwijder het koelbad en laat de reactiemengsel tot kamertemperatuur.
   4. Laat de reactie bij kamertemperatuur gedurende 20 minuten.
   5. Voeg water toe tot het reactiemengsel (de helft van het volume van dichloormethaan gebruikt bij de voorbereiding van de enolonium-soorten).
   6. Uittreksel driemaal met dichloormethaan. 2 - 3 maal het volume van de reactie meestal worden gebruikt in elke extractie op de 0,5-2 mmol kleine schaal.
   7. Was de gecombineerde organische lagen tweemaal met pekel. Meestal gebruiken dezelfde hoeveelheid pekel als het volume van de gecombineerde reactie.
   8. Droog met watervrij natriumsulfaat gedurende 30 minuten.
   9. Filter van de natriumsulfaat (bijvoorbeeld via een Celite stekker).
   10. Verwijder het oplosmiddel op een rotatieverdamper bij verlaagde druk en bij 40 ° C.
   11. Het ruwe product zuiveren door kolom-chromatografie op silica gel met behulp van hexaan en ethylacetaat eluents veroorloven, na verwijdering van de oplosmiddelen, de zuivere overeenkomstige α-azido keton.
       Opmerking: Op een schaal van 0.5 mmol met 2 mmol van trimethylsilyl enolate, verrichten kolom-chromatografie op een glazen kolom met 2 cm diameter met behulp van standaard silica gel 60 op een hoogte (lengte) van 15 cm. Het volume moet worden gevarieerd voor andere schalen.
2. Azidation met TMS-Azide
   Let op: Organische-aziden in het algemeen zijn explosieve en bij de behandeling en het voorbereiden van de producten moet worden gezorgd. TMS-azide is giftig. Raadpleeg de MSDS voor gebruik.
   1. De bereide oplossing bij-78 ° C soorten enolonium, nette azidotrimethylsilane toevoegen (2.5 equiv.) op een dropwise manier. Toevoegen van deze oplossing in een tempo, zodat de temperatuur onder de-55 ° C. blijft Op de 0,5-2 mmol schaal, toevoeging meer dan 2-3 min is bevredigend.
   2. Roer het reactiemengsel gedurende 15 minuten bij-78 ° C.
   3. Verwarm het reactiemengsel tot-55 ° C en laat aan de kook voor 2 tot 3 h.
   4. Voeg water toe tot het reactiemengsel (de helft van het volume van dichloormethaan gebruikt bij de voorbereiding van de enolonium-soorten).
   5. Uittreksel driemaal met dichloormethaan. 2 - 3 maal het volume van de reactie meestal worden gebruikt in elke extractie op de 0,5-2 mmol kleine schaal.
   6. Was de gecombineerde organische lagen tweemaal met pekel. Meestal gebruiken dezelfde hoeveelheid pekel als het volume van de gecombineerde reactie.
   7. Droog de extracten met watervrij natriumsulfaat gedurende 30 minuten.
   8. Filter van de natriumsulfaat.
   9. Verwijder het oplosmiddel op een rotatieverdamper bij verlaagde druk en bij 40 ° C.
   10. Het ruwe product zuiveren door kolom-chromatografie op silica gel met behulp van hexaan en ethylacetaat eluents veroorloven, na verwijdering van de oplosmiddelen, de zuivere overeenkomstige α-azido keton.
3. Reactie met azoles
   1. De bereide oplossing bij-78 ° C soorten enolonium, toevoegen azole (4 tot en met 5 equiv., 1 mol/L) opgelost in 5 mL dichloormethaan op een dropwise manier. Op de 0,5-2 mmol schaal, toevoeging meer dan 5 min is bevredigend.
      Opmerking: In het geval van slecht oplosbare azoles zoals tetrazoles, gebruik van acetonitril op een concentratie van 0,5 mol/L in plaats van dichloormethaan. Toevoegen van deze oplossing in een tempo, zodat de temperatuur onder de-55 ° C. blijft
   2. Roer het reactiemengsel gedurende 15 minuten bij-78 ° C.
   3. Verwarm het reactiemengsel tot-55 ° C en laat bij deze temperatuur gedurende 4 tot 8 uur.
   4. Voeg water toe tot het reactiemengsel (de helft van het volume van de organische oplosmiddelen gebruikt bij de voorbereiding van de enolonium-soorten).
   5. Uittreksel driemaal met dichloormethaan. 2 - 3 maal het volume van de reactie meestal worden gebruikt in elke extractie op de 0,5-2 mmol kleine schaal.
   6. Was de gecombineerde organische lagen tweemaal met pekel. Meestal gebruiken dezelfde hoeveelheid pekel als het volume van de gecombineerde reactie.
   7. Droog de extracten met watervrij natriumsulfaat gedurende 30 minuten.
   8. Filter van de natriumsulfaat.
   9. Verwijder het oplosmiddel op een rotatieverdamper bij verlaagde druk en bij 40 ° C.
   10. Het ruwe product zuiveren door kolom-chromatografie op silica gel met behulp van hexaan en ethylacetaat eluents veroorloven, na verwijdering van de oplosmiddelen, de zuivere overeenkomstige α-azole keton.
4. Allylation, crotylation, cinnamylation en prenylation met behulp van allyl-silanes
   1. Toevoegen van nette allyl,-, crotyl-, cinnamyl-, of prenyl-trimethylsilaan (2 equiv.) langzaam bij-78 ° C. Toevoegen van deze oplossing in een tempo, zodat de temperatuur onder de-55 ° C. blijft Op een 0,5-2 mmol schaal, toevoeging meer dan 2-3 min is bevredigend.
   2. Roer het reactiemengsel gedurende 10 minuten bij-78 ° C.
   3. Laat het reactiemengsel langzaam opwarmen tot kamertemperatuur door het verwijderen van het koelbad. Laat de reactie bij kamertemperatuur gedurende 20 minuten.
   4. Voeg water toe tot het reactiemengsel (de helft van het volume van dichloormethaan gebruikt bij de voorbereiding van de enolonium-soorten).
   5. Uittreksel driemaal met dichloormethaan. 2 - 3 maal het volume van de reactie meestal worden gebruikt in elke extractie op de 0,5-2 mmol kleine schaal.
   6. Was de gecombineerde organische lagen tweemaal met pekel. Meestal gebruiken dezelfde hoeveelheid pekel als het volume van de gecombineerde reactie.
   7. Droog de extracten met watervrij natriumsulfaat gedurende 30 minuten.
   8. Filter van de natriumsulfaat.
   9. Verwijder het oplosmiddel op een rotatieverdamper bij verlaagde druk en bij 40 ° C.
   10. Het ruwe product zuiveren door kolom-chromatografie op silica gel met behulp van hexaan en ethylacetaat eluents veroorloven, na verwijdering van de oplosmiddelen, de zuivere overeenkomstige α-allyl-product.
5. Arylation
   Opmerking: Voor de arylation, gebruikt 3 equivalenten van BF₃OEt₂ tijdens de voorbereiding van de enolonium soort om te voorkomen dat tosylation van de enolonium soort als een grote side-reactie. In het algemeen is slechts 1.6 equivalent van de aromatische substraat nodig. Echter als het aromatische substraat een pyrane, thiofeen, pyrrool is, worden de beste resultaten behaald met behulp van 5 equivalenten van de aromatische substraat.
   1. Aan de oplossing van bereid enolonium soorten toevoegen een oplossing van aromatische substraat in droge dichloormethaan (1.6 equiv., 0,5 mol/L) op een dropwise manier. Toevoegen van deze oplossing in een tempo, zodat de temperatuur onder de-55 ° C. blijft Op de 0,5-2 mmol schaal, toevoeging meer dan 5-10 min is bevredigend.
   2. Nadat de toevoeging van de aromatische substraat voltooid is, verhogen de temperatuur van het mengsel tot-55 ° C en laat het mengsel aan de kook gedurende 20 minuten.
   3. Voeg water toe tot het reactiemengsel (de helft van het volume van dichloormethaan gebruikt bij de voorbereiding van de enolonium-soorten).
   4. Uittreksel driemaal met dichloormethaan. 2 - 3 maal het volume van de reactie meestal worden gebruikt in elke extractie op de 0,5-2 mmol kleine schaal.
   5. Was de gecombineerde organische lagen tweemaal met pekel. Meestal gebruiken dezelfde hoeveelheid pekel als het volume van de gecombineerde reactie.
   6. Droog de extracten met watervrij natriumsulfaat gedurende 30 minuten.
   7. Filter van de natriumsulfaat.
   8. Verwijder het oplosmiddel op een rotatieverdamper bij verlaagde druk en bij 40 ° C.
   9. Het ruwe product zuiveren door kolom-chromatografie op silica gel met behulp van hexaan en ethylacetaat eluents veroorloven, na verwijdering van de oplosmiddelen, de zuivere overeenkomstige α-arylated keton.

Resultaten

Representatieve resultaten, volgens het protocol, worden gegeven in Figuur 1 en worden besproken in de sectie discussie. Met name, kan een zeer groot scala aan verschillende ketonen worden gebruikt met succes in de reactie te geven van de producten in goede opbrengsten, zoals kan worden gezien voor de azidation¹¹. Het toepassingsgebied van de reactie voor de invoering van azoles in de α-positie van ketonen omvat allermeest naar de geme...

Discussie

De succesvolle voorbereiding van enolonium soorten van TMS-enolaten is afhankelijk van een aantal factoren. De reactie van de grote kant in de voorbereiding stap is de koppeling van de homo van de grondstoffen door reactie van een molecuul gevormd enolonium soorten met een molecule van TMS-enolate. De eis van de voorwaarden van de reactie is dus om te voorkomen dat deze dimerisatie door te zorgen voor de snelle reactie van het Lewis-zuur geactiveerde hypervalent jodium reagens met toegevoegde TMS-enolate ten opzichte van...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Chlorotrimethylsilaan, 98+%	Alfa Aesar	A13651	TMS-Cl
Borontrifluoride di-ethyletheraat, 98+%	Alfa Aesar	A15275	BF3*Et2O
2-Methylindole, 98+%	Alfa Aesar	A10764	2-Me-indole
Hydroxy(tosyloxy) jodobenzeen, 97%	Alfa Aesar	L15701	Koser's reagens
Acetofenon, >98%	Merck	800028
n-Butyllithium oplossing 1,6M in hexaan	Aldrich	186171	nBuLi
BIS(ISOPROPYL)AMINE	Apollo	OR1090	DIPA
Trimethylsilylazide, 94%	Alfa Aesar	L00173	TMS-N3