1-aryl-1H-Pyrazole-5-amines worden bereid uit aryl hydrazines gecombineerd met ofwel 3-aminocrotononitrile of een α-cyanoketone in een 1 M HCl oplossing met behulp van een magnetron reactor. De meeste reacties worden gedaan in 10-15 minuten en zuiver product kan worden verkregen via vacuümfiltratie met typische geïsoleerde opbrengsten van 70-90%.
Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.
Methodenartikel
Magnetron-bijgestaan voorbereiding van 1-aryl-1H-Pyrazole-5-amines
* These authors contributed equally
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Een synthetisch proces voor de voorbereiding van een verscheidenheid van 1-aryl-1H-Pyrazole-5-aminen werd ontwikkeld. De microgolf-gemedieerde aard van deze methode maakt het efficiënt in zowel tijd als middelen en gebruikt water als oplosmiddel. 3-Aminocrotononitrile of een geschikte α-cyanoketone wordt gecombineerd met een aryl hydrazine en opgelost in 1 M HCl. Het mengsel wordt vervolgens verhit in een magnetron reactor op 150 ° c, meestal voor 10-15 min. Het product kan gemakkelijk worden verkregen door basifying de oplossing met 10% NaOH en het isoleren van de gewenste verbinding met een eenvoudige vacuümfiltratie. Het gebruik van water als oplosmiddel in deze reactie leent aan zijn gemak en nut in productie, en deze methode is gemakkelijk reproduceerbaar met een verscheidenheid van functionele groepen. Typische geïsoleerde opbrengsten variëren van 70-90%, en reacties kunnen worden uitgevoerd op de milligram tot gram schaal met weinig tot geen verandering in de waargenomen opbrengsten. Sommige van de toepassingen van deze moleculen en hun derivaten omvatten pesticiden, anti-malaria middelen, en chemotherapeutica, onder vele anderen.
Inleiding
De impuls om een gestroomlijnde synthese van 1-aryl-1H-Pyrazole-5-amines te creëren is toe te schrijven aan de horde toepassingen van deze kleine molecules. Ze verschijnen in kinase-remmers1, antibiotica2, pesticiden3, en onder vele andere biologisch actieve stoffen4,5. Synthetische schema's voor deze verbindingen zijn overvloedig, maar de meeste betrekken complexe isolatie-en zuiveringstechnieken. Een gemeenschappelijke methode impliceert de Terugvloeiing van aryl hydrazine en 3-aminocrotononitrile in of alcoholische of waterige oplossingen gevolgd door een verdere reiniging via chromatografie en/of herkristallisatie6,7, 8,9,10. Een handvol van geïsoleerde rapporten hebben gedetailleerd de synthese van deze verbindingen met behulp van microgolfstraling, maar alle vereiste uitgebreide verwarmingstijd en bood weinig voordeel in vergelijking met andere eerder gerapporteerde methoden11,12 .
Ondanks hun nut, zijn er een beperkt aantal van 1-aryl-1H-Pyrazole-5-aminen beschikbaar bij commerciële verkopers. We hadden onlangs succes voorbereiding stikstof azine met behulp van een magnetron reactor13 en besloten om een verwante methodologie voor Pyrazole-5-amine analogen te onderzoeken. In dit document, detailleren wij onze procedure om 1-aryl-1H-Pyrazole-5-aminen voor te bereiden door een aryl hydrazine met of 3-aminocrotononitrile of een α-cyanoketone in 1 M HCl onder microgolfstraling te reageren. De voordelen van deze procedure omvatten een korte reactietijd en de capaciteit om een verscheidenheid van functionele groepen met inbegrip van halonen, nitrilen, fenolen, sulfonen en Nitro groepen14op te nemen.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Protocol
Let op: Controleer voor gebruik alle relevante veiligheidsinformatiebladen (MSDS). Volg alle passende veiligheidspraktijken bij het gebruik van de magnetron reactor met inbegrip van de herziening van de magnetron reactor protocollen en het gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen (veiligheidsbril, handschoenen, lab jas, full-length broek, closed-teen schoenen). Deze procedure is ontworpen om te werken met behulp van een aryl hydrazine en ofwel 3-aminocrotononitrile of een α-cyanoketone. De juiste magnetron flacon en roerstaaf moet worden gebruikt op basis van de schaal van de reactie zoals aangegeven door de fabrikant.
1. bereiding van het reactiemengsel
Opmerking: de volgende reactie tussen 4-fluorophenylhydrazine hydrochloride en 3-aminocrotononitrile op een 2 mmol schaal is representatief. De procedure is identiek wanneer het vervangen van α-cyanoketones in plaats van 3-aminocrotononitrile14.
- Verkrijg een magnetron flacon ontworpen voor reactie volumes van 2-5 mL, dat is 's nachts gedroogd in een glaswerk oven en voeg een passende roerstaaf.
- Voeg 0,325 g van 4-fluorophenylhydrazine hydrochloride (1 equiv., 2 mmol) en 0,164 g van 3-aminocrotononitrile (1 equiv., 2 mmol) aan de magnetron flacon.
- Voeg 5 mL HCl van 1 M toe om de concentratie van start reagentia te maken als 0,4 M. met behulp van een roer plaat, zorg ervoor dat de heterogene schorsing wordt geroerd. Voeg extra oplosmiddel als reactanten hebben een slechte oplosbaarheid en de reactiemengsel kan niet goed worden geroerd. Breng de oplossing zo nodig over op een grotere flacon, om te voorkomen dat het volume van de aanbevolen oplosmiddelen wordt overschreden, zoals aangegeven door de gebruiksaanwijzing van de microgolf reactor.
2. het verwarmen van de reactie in de microgolf reactor
- Seal de magnetron flacon met een magnetron flacon dop met behulp van de juiste Crimper tool.
- Plaats de flacon in de magnetron reactor. Programma de microgolf montages voor tijd (10 min), temperatuur (150 °C), en absorptie (zeer hoog).
Let op: Let op de reactor druk tijdens de verwarmings fase. Een plotselinge daling van de druk kan wijzen op een lek en/of schip falen. - Zodra de reactie is afgekoeld (< 40 ° c), verwijder de flacon uit de magnetron reactor.
- Verwijder de dop met behulp van een passende deaftoper tool.
3. isolatie van het product door vacuümfiltratie
- In een goed geventileerde rook kap, klem de magnetron flacon over een roer plaat.
- Voeg 2 mL 10% NaOH toe met roeren om de oplossing alkalisch te maken en onmiddellijk neerslag van het product te veroorzaken. De pH van de oplossing moet worden > 10, zoals aangegeven door pH-papier. Sonication en schrapen van de flacon met een spatel kan helpen met het mengen en ontwoning van het product van het schip muren.
Opmerking: sommige producten olie uit de alkalische oplossing. Als dit gebeurt, breng de oplossing met behulp van ~ 20 mL van deioniseerde water naar een separator trechter en extract 3x met dichloormethaan of ethylacetaat. Droog de gecombineerde organische lagen en verdampen om het product te verkrijgen. - Stel een vacuümfiltratie apparaat in om vast product neerslag te isoleren. Gebruik deioniseerde water te spoelen alle resterende product uit de magnetron flacon en was het geïsoleerde product.
- Laat het product 's nachts drogen op de Bank boven of in een verdrooger. De geïsoleerde opbrengsten zijn typisch in de 70-90% waaier14.
- Verkrijg een 1H NMR-spectrum in CDCl3 om de product identiteit en zuiverheid te bevestigen.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Resultaten
In deze demonstratie, 3-aminocrotononitrile en 4-fluorophenylhydrazine hydrochloride werden gereageerd op de productie van 1-(4-fluorophenyl) -3-methyl-1H-pyrazol-5-amine (Figuur 1). Het mengsel van het uitgangsmateriaal in de microgolf flacon gezien in Figuur 2a toont de heterogene suspensie gecreëerd door het combineren van de uitgangsmaterialen in de 1 M HCl oplosmiddel. Het is aanbevolen om pre-mix de oplossing voor een paar seconde...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Discussie
Een aantal 1-aryl-1H-Pyrazole-5-amines werden voorbereid door een α-cyanoketone of 3-aminocrotonitile te combineren met een aryl hydrazine in 1 M HCl en de oplossing te verwarmen tot 150 °c in een microgolf reactor. Bijna werden alle samenstellingen samengesteld in 10-15 min, met het langzaamste substraat dat 35 min van het verwarmen14vereist. Het gebruik van water als oplosmiddel zorgt voor een snelle verwarming van de oplossing en minimaliseert het gebruik van gevaarlijke organische opl...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Openbaarmakingen
De auteurs hebben niets te onthullen.
Dankbetuigingen
Dit onderzoek werd ondersteund door het Bill en Linda Frost Fund.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| 2-5mL Microgolfkolven set | Chemglass | CG-4920-01 | Set bevat geschikte roerbars en 20mm aluminium afdichtingen |
| Biotage Initiator+ microgolfoven | Biotage | 356007 | Inclusief crimper en decapper tool. |
| Sonicator | Kendal | Ultrasoonreiniger GB-928 | |
| Glasmateriaaloven | Quincy Lab | 20GC | |
| 4-Fluorofenylhydrazine hydrochloride | Fisher | AC119590100 | |
| 3-Aminocrotonitril | Fisher | AC152451000 | |
| CDCl3 | Cambridge Labs | DLM-7-100 | 99.8% D |
| Geconcentreerd zoutzuur | Fisher | A144SI-212 | Gebruikt voor het bereiden van 1 M HCl oplossing |
| Natriumhydroxide pellets | Fisher | S318-100 | Gebruikt voor het bereiden van 10% NaOH oplossing |
Referenties
- Gradler, U., et al. Fragment-based discovery of focal adhesion kinase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (19), 5401-5409 (2013).
- Chandak, N., Kumar, S., Kumar, P., Sharma, C., Aneja, K. R., Sharma, P. K. Exploration of antimicrobial potential of pyrazolo[3,4-b]pyridine scaffold bearing benzenesulfonamide and trifluoromethyl moieties. Medicinal Chemistry Research. 22 (11), 5490-5503 (2013).
- Huo, J., et al. Synthesis and biological activity of novel N-(3-furan-2-yl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) amides derivatives. Chinese Chemical Letters. 27 (9), 1547-1550 (2016).
- Anand, D., et al. Antileishmanial activity of pyrazolopyridine derivatives and their potential as an adjunct therapy with miltefosine. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (3), 1041-1059 (2017).
- Eldehna, W. M., El-Naggar, D. H., Hamed, A. R., Ibrahim, H. S., Ghabbour, H. A., Abdel-Aziz, H. A. One-pot three-component synthesis of novel spirooxindoles with potential cytotoxic activity against triple-negative breast cancer MDA-MB-231 cells. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 33 (1), 309-318 (2017).
- Briebenow, N., et al. Identification and optimization of substituted 5-aminopyrazoles as potent and selective adenosine A1 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (19), 5891-5894 (2010).
- Marinozzi, M., et al. Pyrazole[3,4-e][1,4]thiazepin-7-one derivatives as a novel class of Farnesoid X Receptor (FXR) agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (11), 3429-3445 (2012).
- Ochiai, H., et al. Discovery of new orally available active phosphodiesterase inhibitors. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 52 (9), 1098-1104 (2004).
- Ganesan, A., Heathcock, C. H. Synthesis of unsymmetrical pyrazines by reaction of an oxadiazinone with enamines. Journal of Organic Chemistry. 58 (22), 6155-6157 (1993).
- Sumesh, R. V., et al. Multicomponent dipolar cycloaddition strategy: combinatorial synthesis of novel spiro-tethered pyrazolo[3,4-b]quinoline hybrid heterocycles. ACS Combinatorial Science. 18 (5), 262-270 (2016).
- Bagley, M. C., Davis, T., Dix, M. C., Widdowson, C. S., Kipling, D. Microwave-assisted synthesis of N-pyrazole ureas and the p38α inhibitor BIRB 796 for study into accelerated cell ageing. Organic & Biomolecular Chemistry. 4 (22), 4158-4164 (2006).
- Su, W., Lin, T., Cheng, K., Sung, K., Lin, S., Wong, F. An efficient on-pot synthesis of N-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)amides. Journal of Heterocyclic Chemistry. 47 (4), 831-837 (2010).
- Eagon, S., Anderson, M. O. Microwave-assisted synthesis of tetrahydro-β-carbolines and β-carbolines. European Journal of Organic Chemistry. (8), 1653-1665 (2014).
- Everson, N., et al. Microwave synthesis of 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines. Tetrahedron Letters. 60 (1), 72-74 (2019).
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Herprints en machtigingen
