Event Related Potentials (ERP's) en andere EEG-gebaseerde methoden voor het extraheren van biomarkers van hersendisfunctie: voorbeelden van pediatrisch aandachtstekort / hyperactiviteitsstoornis (ADHD)

Samenvatting

EEG-methoden worden toegepast voor het extraheren van biomarkers van hersendisfuncties. De focus ligt op multi-channel event-gerelateerde potentials (ERP's) opgenomen in een cued GO / NOGO taak. Niet-hersenartefacten worden gecorrigeerd en ERP's worden vergeleken met de normatieve gegevens. Voorbeelden hebben betrekking op biomarkers voor ADHD diagnose en voorspelling van medicatie reactie.

Samenvatting

Neuropsychiatrische diagnoses zoals ADHD zijn gebaseerd op subjectieve methoden zoals interviews, beoordelingsschalen en observaties. Er is behoefte aan meer op hersenen gebaseerde supplementen. Stimulerende medicatie is de meest voorkomende behandeling voor ADHD. Klinisch nuttige voorspellers van respons zijn tot nu toe niet gemeld. Het doel van dit document is om de EEG-gebaseerde methoden die we toepassen om potentiële biomarkers voor hersendisfunctie te extraheren te beschrijven. Voorbeelden hebben betrekking op biomarkers voor pediatrische ADHD, en voorspelling van medicatie reactie. De nadruk ligt vooral op Event Related Potentials (ERP's).

Een negentien kanaal EEG wordt opgenomen tijdens een 3 min ogen geopende taak, een 3 min ogen-gesloten taak, en een 20 min cued visuele GO / NOGO taak (VCPT). ERP's worden tijdens deze taak geregistreerd. Het doel van het ERP-protocol is om biomarkers te extraheren van veronderstelde hersendisfuncties die een belangrijke onderscheid maken tussen een patiëntengroep en gezonde controles. Het protocol omvat opname tijdens standaardomstandigheden en artefactcorrectie. ERP-golven kunnen worden gebruikt of omgezet in latente componenten. De componenten van de patiëntengroep worden vergeleken met controles, die componenten inleven die, in vergelijking met, relatief hoge effectgroottes vertonen. Subgroepen van de patiënten worden geselecteerd op basis van de clusteranalyse in de ruimte van de componenten. Behandelingsprocedure (zoals medicatie, tDCS of neurofeedback protocol) kan worden toegepast en de veranderingen in componenten met betrekking tot de behandeling in de subgroepen worden waargenomen, die de basis vormen voor klinische aanbevelingen.

De beschreven methoden werden toegepast in een studie van 87 pediatrische ADHD-patiënten. De index van medicatierespons onderscheidde aanzienlijk tussen responders en niet-responders met een grote, en klinisch zinvolle effectgrootte(d = 1,84). In een lopend onderzoek waarin ADHD-kinderen worden vergeleken met gematchte controles, discrimineren verschillende variabelen aanzienlijk tussen patiënten en controles. De globale index zal hoger zijn dan d = 0,8. De hier beschreven EEG-methoden kunnen klinisch zinvol zijn.

Inleiding

In 2008, geïnitieerd door NIMH, werd het Research Domain Criteria (RDoC) project¹ gepubliceerd, met als doel een biologisch geldig kader te vinden voor het begrijpen van psychische stoornissen. In 2013, de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd van de eerste EEG-gebaseerde biomarker van ADHD om te helpen bij de beoordeling van ADHD bij patiënten van 6 tot 17 jaar oud. Het Neuropsychiatric EEG-Based Assessment Aid (NEBA) System registreert EEG voor 15-20 min. Het is gebaseerd op de berekening van de theta/beta ratio die hoger blijkt te zijn bij kinderen en adolescenten met ADHD dan bij typisch ontwikkelende kinderen². Recente publicaties vinden dat deze verhouding niet alle ADHD³vangt.

Een groot aantal publicaties in de klinische neurowetenschappen tonen aan dat verminderde cognitieve controle een gemeenschappelijk kenmerk is van veel psychiatrische stoornissen, waaronder ADHD, schizofrenie, depressie en OCD^4,5. Theoretisch bestaat cognitieve controle uit hypothetische operaties die mensen in staat stellen zich flexibel aan te passen aan doelen en contexten. Twee verschillende categorieën van cognitieve controle, proactieve en reactieve controle, zijn beschreven⁶. Onze primaire focus ligt op de reactieve modus van cognitieve controle. Proactieve cognitieve controle omvat werkgeheugen (d.w.z. het bewaren van zintuiglijke en motorische gebeurtenissen gedurende seconden). Reactieve cognitieve controle omvat monitoring, detectie van conflict^7,8en actieremming (zie^9,10).

Het GO/NOGO paradigma is gevoelig voor cognitieve controle^{11,12,13,14,15}. GO stimuli lokken positieve schommelingen uit van pariëtale hersengebieden. (P3 GO). De anteriorly verdeelde positieve N2- en P3 NOGO-golven, ontlokt door NOGO-stimuli, worden geassocieerd met detectie van conflict- en actieremming^16,17,18,19. De N2-golf is opgevat als een indicator van remming van de actie, maar bijgewerkt onderzoek toont aan dat de N2-golf wordt geassocieerd met onregelmatige GO-stimuli en detectie van conflict²⁰. Actieremming is gekoppeld aan de P3 NOGO-golf op frontcentrale locaties.

De N2/P3-tweedeling is mogelijk niet correct. Het is in twijfel getrokken door een standpunt dat ERP-golven, met name die welke cognitieve controle vertegenwoordigen, bedragen zijn van verschillende bronnen die elkaar kunnen overlappen op locaties en tijd^14,21.

Om de bronnen van ERP-golven te ontwarren, zijn verschillende methoden van blinde bronscheiding gebruikt^15,22,23,24. In studies aan het Instituut voor het Menselijk Brein, St. Petersburg, N2d NOGO golf is ontbonden. Verborgen onderdelen werden gedetecteerd. Deze componenten hadden verschillende topografieën en functionele betekenissen. Slechts één van hen werd in verband gebracht met de opsporing van conflict^14,15,25,26. In de meeste volwassen studies van ADHD is P3 NOGO kleiner in vergelijking met gematchte gezonde controles^{27,28,29,30,31,32}.

De hersenoperaties die plaatsvinden tijdens taken van cognitieve controle lijken niet correct te worden verklaard door de N2/P3 dichotomie wanneer ERP's in GO / NOGO paradigma's worden geanalyseerd^14,15. Verschillende benaderingen gericht op het ontwarren van verborgen componenten van ERP-golven zijn gebruikt (voor beoordeling zie²¹). Sommige studies hebben onafhankelijke componentanalyse (ICA) gebruikt voor ERP's in patiëntengroepen zoals patiënten met schizofrenie²⁹, en volwassenen met ADHD^33,34, proberen om patiënten te discrimineren van controles zonder diagnoses.

In (Yeredor, 2010,²⁵ p.75) wordt een nieuwe methode voorgesteld en aangepast voor ERP's. Het is een methode van blinde bronscheiding, gebaseerd op een procedure van gezamenlijke diagonalisatie van kruisvariantiematrixen. Om de functionele betekenissen te bestuderen van dergelijke latente componenten die deze methode toepassen in het cued GO/NOGO paradigma, werd onlangs een studie van het Institute of the Human Brain geïmplementeerd²⁶. In deze studie werden de actieremmingsoperaties en de conflictdetectieoperaties onafhankelijk gemanipuleerd door wijzigingen van de cued GO/NOGO-taak. Een verborgen component, dacht dat de detectie van conflicten weerspiegelt, werd gevonden. Een N2-achtige respons en frontale topografie kenmerkten deze component³⁵. In proeven die remming van voorbereide acties vereisen, werd een centrale topografie en P3-achtige respons gezien.

In deze publicatie hebben de gerapporteerde studies gebruik gemaakt van de traditionele ERP-methode. Toepassing van ICA, of de procedure van gezamenlijke diagonalisatie van kruisvariantie matrixen²⁵ (pagina 75) is tot nu toe niet gedaan. In het algemeen, de resultaten op basis van de verschillende methoden met elkaar eens, maar de methoden voor het ontdekken van latente componenten lijken te worden meer zuiver geassocieerd met verschillende neuropsychologische functies. Het doel van dit document is om een gedetailleerde beschrijving van de WinEEG-methode aan te bieden. De focus ligt op ERP's, maar EEG-spectra en gedragsgegevens van de GO/NOGO-taak zijn ook opgenomen in de studies die zijn beschreven om de WinEEG-methode te illustreren.

Protocol

De in het protocol beschreven apparatuur is ethisch goedgekeurd door de ziekenhuisautoriteiten en wordt gebruikt voor klinische doeleinden. Het Regionaal Comité voor medische onderzoeksethiek keurde de beschreven projecten goed.

1. Hardware en software voor opname ERP's

1. Gebruik versterkers (bijvoorbeeld Mitsar 201) voor EEG-versterking volgens het protocol van de fabrikant. WinEEG software en twee onderling verbonden computers zijn nodig: de belangrijkste computer voor EEG en knop te drukken opname, en de slave computer, gecontroleerd door de hoofdcomputer, voor stimulus presentatie.
2. Gebruik doppen met negentien elektroden op het hoofd geplaatst in overeenstemming met het internationale 10-20 systeem.
   OPMERKING: De benodigde apparatuur, doppen, elektroden, gel etc. kunnen bij verschillende fabrikanten worden verkregen.
3. Plaats patiënten/proefpersonen in een comfortabele stoel in een geluidsdichte ruimte zonder achtergrondverlichting.
4. Gebruik referential montage (Ref) die standaard is. Voor latere vergelijkingen met de HBi-database; montage wijzigen in gemeenschappelijk gemiddelde (Av).

2. Competentie en onderwijs

1. Ervoor zorgen dat iedereen die betrokken is bij de registratie van EEG, de interpretatie van gegevens, klinisch gebruik en onderzoek, over de nodige professionele achtergrond en specifieke opleiding moet beschikken in het gebruik van WinEEG.

3. Patiënten/deelnemers informeren

1. Informeer de patiënten/proefpersonen dat de procedure niet gevaarlijk is en dat het geen kwaad kan.
   LET OP: De spuit die nodig is om de 19 gaten te vullen met gel is niet scherp.
2. Informeer de kinderen dat de onderzoekers hun gedachten niet kunnen lezen. Vertel ze dat in elke hersenen een elektrische activiteit plaatsvindt. Om het te lezen, hebben de onderzoekers deze apparatuur nodig. Er is niets met de hersenen, maar de onderzoekers willen zien hoe het werkt als het ontspant, en wanneer het moet wonen om een taak.
3. Laat de apparatuur 10 min op zijn plaats.
   LET OP: Gedurende deze periode kunnen de jongste kinderen een tekenfilm bekijken als ze dat willen. Soms is een ouder in stilte aanwezig in de achterkant van de kamer totdat het kind zich veilig voelt.
4. Informeer het onderwerp dat de test ongeveer een uur duurt. Wanneer de apparatuur goed is geplaatst, vertel het onderwerp te ontspannen met gesloten ogen voor 3 min, gevolgd door 3 min ontspannen met open ogen.

4. Het maken van de EEG-gegevensbestanden

OPMERKING: WinEEG heeft zijn eigen inbouwdatabases apart voor het opslaan van raw-EEG-bestanden (extensie - .eeg), EEG-spectra (extensie - .spec) en ERP-bestanden (extensie - .erp). De databases worden automatisch gemaakt en in eerste instantie opgeslagen in WinEEG/data, WinEEG/spec en WinEEG/erp mappen.

1. Als u een sessie met een patiënt wilt starten, maakt u een bijbehorend EEG-gegevensbestand door op het menu Bestand te klikken | Nieuw. De kaart van de patiënt verschijnt op het scherm.
   OPMERKING: De volgende indeling wordt gebruikt: Zet de naam of de code van de te testen persoon in. Zet in de geboortedatum (DD. Mm. YYYY), en M of F voor seks. Gebruik indien nodig de andere open velden op de patiëntenkaart.

5. Bereiding van de uitrusting

1. Gebruik de kleine kleurgecodeerde band om de omtrek van het hoofd te meten om de juiste grootte van de dop te vinden. Gebruik een kleine patch af te vegen olie uit oorlellen en voorhoofd. Meet de nasion-inionafstand (ex. 35 cm). Het centrum van de frontale poolelektroden moet op een horizontale lijn vallen 10% van deze afstand boven de nasie (ex. 3,5 cm).
   LET OP: Het haar van de patiënt moet schoon zijn (zonder haarproducten, enz.) en droog.
2. Doe wat huidprep gel (bijvoorbeeld Neuprep) op de oorlellen. Vul de oorelektrodecups met geleidende elektro-gel (bijvoorbeeld Ten20) en doe de oorelektroden aan. Zorg ervoor dat de andere uiteinden van deze kabels zijn aangesloten op de versterker.
3. Vertel het onderwerp dat de oorlelelektroden de "geluids-elektriciteit" in de kamer opvangen, en dat dit wordt afgetrokken van de elektriciteit van het hoofd om te zien wat er uit het hoofd komt zonder ruis.
4. Plaats de dop symmetrisch op het hoofd met de frontale poolelektroden geplaatst zoals hierboven beschreven. Trek de dop zo ver mogelijk naar beneden om te beveiligen dat het dicht bij het hoofd.
5. Zet de tailleband rond de borst en bevestig de drukknoppen aangesloten op de dop aan deze band. Dit voorkomt bewegingen van de dop en elektroden tijdens het testen.
6. Sluit de dopkabel en de oorkabels aan op de versterker. Meng het linker- en rechteroor niet.
7. Klik op het WinEEG-menubesturingselement van impedantiepictogram. Een vereenvoudigde kop met alle elektroden verschijnt. Ten tweede, vul de spuit met gel en gebruik het om alle elektrodegaten te vullen. Impedantie is OK als de zwarte cirkels geel zijn.
   LET OP: Vul alle gaten voordat u met elke elektrode aan de slag gaat om een goede impedantie vast te stellen. Gebruik een dunne houten stok om de gel te helpen de huid van het hoofd te bereiken, wat een voorwaarde is voor het vastleggen van elektrische hersenactiviteit.
8. Start registratie wanneer alle 20 gaten hebben een gele kleur op het scherm, en het kleurverschil tussen individuele gaten is klein.
9. Begin met het monitoren van de EEG-record. Klik op de groene pijl (EEG-monitoring).
   OPMERKING: Wanneer de ruwe EEG-signalen van alle 19 elektroden worden gezien, vraag hen om hun ogen knipperen en wijzen op de grote veranderingen op frontale sites. Deze artefacten kunnen automatisch worden verwijderd. De kwaliteit van de registratie is afhankelijk van ontspannen kaken, ogen en voorhoofd, en dat allerlei hoofd- en lichaamsbewegingen zoveel mogelijk moeten worden vermeden.

6. Registraties van "gesloten ogen" en "geopende ogen"

1. Vertel het onderwerp te ontspannen in de comfortabele stoel met ogen gesloten voor 3 min. Voordat ze beginnen met "geopende ogen" vertel ze om stil te zitten voor 3 minuten met hun ogen geopend rustend op het scherm voor hen.
2. Druk op de rode cirkel (EEG verwerven) op de menulijn, naast de knop "bediening van impedantie".
3. Kies 'ogen dicht' of 'ogen geopend' door het vervolgkeuzemenu van het volgende pictogram te drukken. Hiermee start de inschrijving. De verstreken tijd in seconden is te zien boven de EEG-curven.
4. Druk op de pauze-knop (niet "opslaan" als dit zal verdere registraties in hetzelfde bestand onmogelijk) na 180 s. Vraag hen om hun ogen te openen (of sluit ze als de ogen geopend was het eerste deel). Zet de registratie voort. Na 3 min, stoppen en opslaan.
   OPMERKING: Als deze niet zijn opgeslagen, gaan gegevens verloren bij het maken van een nieuw bestand.

7. Voorbereidingen voor EEG-opnamen in de cued GO/NOGO-taak

1. Plaats een speciale USB-dongle in de juiste poort voordat u een EEG-opname start. Een klein lampje op de dongle geeft aan dat het systeem werkt.
2. Geef het onderwerp een speciale knop-schakelaar in zijn/haar rechterhand. Het is nodig om een test te voltooien die ongeveer 20 minuten duurt.
3. Open het taakmenu en kies VCPT op de slavencomputer voor de patiënt/deelnemer.
   OPMERKING: Op het scherm van de slavencomputer verschijnt een instructievenster met alle vier de combinaties foto's: (dier-dier (a-a), dierplant (a-p), plantplant (p-p) en plant-mens (p-h). (Figuur 1). De stimuli worden gepresenteerd op een 17-inch computerscherm, 1,5 meter voor de onderwerpen. Het geluid gemeten aan het hoofd van het onderwerp moet 70 dB zijn.
4. Instrueren het onderwerp dat de foto's komen in paren, de eerste foto wordt gevolgd door de tweede in 1 s. Na 3 s een nieuw paar zal beginnen.
5. Vertel het onderwerp dat de linker muisknop moet worden ingedrukt elke keer dat de a-a combinatie verschijnt. In a-a combinaties zijn de twee dieren altijd identiek.
6. Informeer het onderwerp zo nauwkeurig mogelijk, maar ook snel. Het onderwerp mag niet op de muisknop drukken op de a-p-, p-p- of a-h-combinaties.
7. Vertel het onderwerp om de willekeurige geluiden in p-h-combinaties te negeren.
8. Druk op voer op de slave computer en voer de taak voor ongeveer 2-5 min om het onderwerp te trainen totdat hij / zij goed begrijpt.
9. Kies op de slave-computer de optie Switch naar slave mode.
   OPMERKING: De taakpresentatie wordt nu beheerd door het WinEEG-programma op de hoofdcomputer.

Figuur 1: VCPT: Visual Continuous Performance Test. Figuur 1 toont de vier voorwaarden van de VCPT. Honderd proeven van elke aandoening worden willekeurig gepresenteerd. De totale testtijd is 20 min. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

8. EEG en druk op de knop op opnamen in taakconditie

1. Start de EEG-controleoptie op de hoofdcomputer vanuit het opnamemenu om te controleren of het systeem goed werkt.
2. Start eeg-acquisitieoptie vanuit het opnamemenu in het menuvak hoofdcomputer. De optie stimulipresentatieprogramma wordt gemarkeerd. Kies VCPT en start de stimuli presentaties op de slave computer.
   OPMERKING: Elke keer dat de linkermuisknop wordt ingedrukt, wordt een rode markering weergegeven onder de EEG-curven. Er zijn twee lijnen, een voor de linker en een voor de rechter muisknop.
3. Controleer of de rode markeringen niet op de laagste regel worden weergegeven, omdat dit aangeeft dat ze de juiste knop hebben gebruikt. Gebruik de pauzeknop en vertel het onderwerp dat het de linkermuisknop moet gebruiken.
4. Controleer de EEG-registratie en noteer incidenten van potentieel belang. Als er te veel artefacten worden waargenomen, gerelateerd aan spieren of bewegingen; pauzeer de registratie en herinner het onderwerp eraan om te ontspannen en stil te zitten. Doorgaan met registreren.
   OPMERKING: De EEG-registratie tijdens de taak duurt 20 min en bestaat uit 400 paar foto's; 100 van elk paar; a-a, a-p, p-p en p-h. De paren worden in willekeurige volgorde gepresenteerd. (Zie figuur 1).
5. Neem een korte pauze na elke 100 paar. Druk op de pauzeknop. Bij het zitten in de stoel hen aanmoedigen om hun armen en benen strekken en los maken van hun gezicht spieren. Bied iets te drinken aan. Zet de registratie na een minuut of twee voort.

9. Beëindiging van de inschrijving

1. Stop de registratie wanneer alle 400 proeven zijn voltooid door op Opname te drukken | Stop.
   OPMERKING: Door op de optie Bestand opslaan te drukken, wordt het bestand met het opgenomen raw-EEG- en knopdrukkanaal opgeslagen in de ingebouwde database.
2. Vertel het onderwerp te blijven zitten totdat de onderzoeker verwijdert de dop, taille band, en oor elektroden.
   LET OP: Meestal is er geen gel in het haar wanneer dit is voltooid. Verwijder gel met een papieren doek. De meeste patiënt / deelnemer de voorkeur aan hun haar te wassen wanneer ze terug thuis zijn, maar er moet een optie om hun haar te wassen direct na de registratie.
3. Bedank het onderwerp voor het voltooien van de taak. Vraag hen om de VCPT (1-10 schaal), Hoe saai? Hoe vermoeiend? Afhankelijk van de overeenkomst, vertel hen wat er daarna gebeurt met betrekking tot de testresultaten.

10. Schoonmaken

1. Reinig de oorelektroden (duik in heet water) en dop zo snel mogelijk. Water, zeep en een zachte borstel zijn nodig. Controleer alle gaten om te zien dat gel restjes worden verwijderd voordat de doppen ergens worden opgehangen om te drogen.

11. Voorbewerking van het EEG-record

OPMERKING: Drie verschillende elektrodemontages zijn aanwezig in de HBIdb software. Ze zijn: gekoppelde oren referentie (gelabeld als Ref), gemeenschappelijke gemiddelde referentie (gelabeld als Av), en lokale gemiddelde referentie (gelabeld als Aw). Selecteer montage in montagelijst in het menu SETUP. EEG wordt opgenomen in Ref. Change to Av voordat u met artefactcorrectie begint.

1. Verwijder oogbeweging artefacten door het toepassen van een procedure van ruimtelijke filtratie.
   OPMERKING: De ruimtelijke filters worden verkregen door toepassing van Independent Component Analysis (ICA) op een geselecteerd EEG-fragment. Het fragment moet ten minste 90 s ruwe gegevens bevatten.
2. Selecteer het EEG-fragment door op de linkerknop van de muis op de tijdbalk aan het begin van het fragment te klikken en door op de rechterknop op de tijdbalk aan het einde van het fragment te klikken. Het hele fragment na de selectie wordt gemarkeerd door gele kleur.
   OPMERKING: De artefactcorrectieprocedure wordt geïmplementeerd door de optie Artefactcorrectie te kiezen in het menu Analyse. Het venster met de naam Ruimtelijke filterparameters wordt op het scherm weergegeven.
3. Selecteer de ICA-methode om de afzonderlijke spectra en ERP's te kunnen vergelijken met de HBI-referentiedatabase.
   OPMERKING: het schattingsvenster ruimtelijke filtersparameters wordt weergegeven. Van links naar rechts: 1) een fragment van ruwe (ongecorrigeerde) multi-channel EEG, 2) een fragment van gecorrigeerde EEG, 3) golfvorm van gecorrigeerde artefacten, 4) tijdcursussen van geëxtraheerde ICA-componenten (van boven naar beneden) en 5) topografieën van de onafhankelijke Onderdelen.
4. Selecteer de topografen die zijn gekoppeld aan oogknippers en horizontale oogbewegingen. Accepteren door op OKte klikken .
5. Implementeer de procedure met de naam Artefacten markeren door in het menu Analyse op de optie Artefacten markeren te klikken.
   OPMERKING: Dit zal langzame en hoogfrequente fragmenten-uitschieters verwerpen: EEG-fragmenten die besmet zijn met niet-oogbewegingsartefacten (episodes van spierspanning, hoofdbewegingen enz.) worden uitgesloten van verdere analyse. In sommige complexe gevallen kan handmatige artefactafwijzing de beschreven procedure aanvullen.

12. EEG-spectra berekenen

1. Kies EEG-spectra en fragmentogen gesloten of ogen geopend in het menu Analyse. Als de standaardinstellingen worden weergegeven in figuur 2 druk op OK.
   OPMERKING: Spectra worden weergegeven in figuur 3 voor alle 19 sites. De x-as is frequentie in Hertz (Hz) en de y-as is vermogen in microvolt (μV).
2. Analyse kiezen | Vergelijking van de resultaten om de individuele spectra te vergelijken met de database. Kies in het linkervenster de patiënt/het onderwerp. Kies in het rechtervenster het databasebestand (of een ander geopend bestand) en druk op OK voor vergelijking. Er wordt een afbeelding weergegeven met het verschil tussen het onderwerp en de database.
   OPMERKING: Spectra tonen de vierkante gemiddelde kracht van de frequenties van 0 Hz tot 30 Hz. (Frequenties onder 1,5-2 Hz moeten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd omdat ze vaak worden beïnvloed door artefacten). Het interpreteren van spectra valt buiten het bereik van dit protocol. Paroxysmales van potentiële klinische interesse kunnen niet voorkomen in spectra, maar kan worden gezien in ruwe EEG.

Figuur 2: EEG-spectra berekenen. Spectra berekenen: Klik op Analyse | Spectra. Als de instellingen correct zijn, wordt de afbeelding in figuur 2 weergegeven. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Figuur 3: EEG-spectra met 19 elektroden. Figuur 3 toont EEG-spectra op 19 locaties. De x-as is frequentie van 0-30 Hz. De y-as is vermogen in μV². Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

13. Computing Event Related Potentials (ERP's)

OPMERKING: Event Related Potentials (ERPs) worden berekend door middelingsprocedure. Alleen de juiste proeven zijn inbegrepen. ERP's worden berekend na voltooiing van de hierboven beschreven voorbewerking. De gouden standaard voor het berekenen van ERP's is om het aantal van de gemiddelde proeven boven de 50 te houden.

1. Selecteer een EEG VCPT-bestand in de algemene gemiddelde montage (Av). Klik op Erp berekenen in het menu Analyse.
   OPMERKING: Als de HBdb dongle niet is aangesloten op de computer of om de een of andere reden niet is geactiveerd, stelt de HBdb de gebruiker in staat om de EEG-bestanden te lezen en deze vooraf te verwerken, maar staat het NIET toe om spectra en ERP's met de database te berekenen.
2. Klik op OK. Er treedt een venster op met parameters van ERP-berekeningen(figuur 4).
   OPMERKING: Zoals in figuur 4wordt weergegeven, zijn de parameters als volgt: Proefgroepen: 1: a-a GO; 2: a-p NOGO; 3: p-p (negeer proeven); 4: p-h (nieuwheidsproeven); evenals 5: + wat betekent dat alle proeven begonnen met de presentatie van een; en 6: - wat betekent dat alle proeven begonnen met de presentatie van p. Daarnaast worden de ERP-verschilgolven getoond.
3. Klik op OK. De ERP's voor het geanalyseerde bestand worden berekend en in grafische vorm gepresenteerd in het ERP-venster(figuur 4).
   OPMERKING: Het ERP-venster bestaat uit 19 grafieken van ERP's voor elke taakvoorwaarde: a-a GO, a-p NOGO, p-p, p-h. Alleen a-a GO en a-p NOGO zijn te zien in figuur 4. In elke grafiek: X-as is tijd in ms., Y-as is voltage in μV. Figuur 4 presenteert de resultaten van aanpassing van het presentatieformulier. Alleen categorieën van proeven a-a GO, a-p NOGO worden geselecteerd (GO is afgebeeld in groene kleur, NOGO is afgebeeld in rode kleur). De schaal is geselecteerd op 12 μV. Het tijdsinterval wordt geselecteerd uit 1400 ms; het tijdstip van presentatie van Stimulus 2 wordt geselecteerd met een duur van 700 ms.
4. Als u de golf voor Gebeurtenisgerelateerde potentiële stoffen (ERP's) in kaart wilt brengen, klikt u op de rechterknop van de muis op het geselecteerde tijdstip (langs x-as)op een grafiek, laat u deze los en selecteert u Kaartoptie toevoegen voor het geopende menu. De bijbehorende kaarten worden onder aan de pagina weergegeven.

Figuur 4: Parameters van ERP-berekeningen. Figuur 4 toont ERP-componenten a-a GO (groen) en a-p NOGO (rood) in 19 sites. Het tijdsinterval is 1400 ms tot 2100 ms. A-a GO is het duidelijkst te zien op site Pz en a-p NOGO bij Cz. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

14. Registratie en vergelijking van gedragsgegevens in VCPT

1. Klik op de rechter muisknop in het venster met ERP's en kies groepsinformatie om het aantal weglatingen (gemiste knopklikken), commissies (impulsief extra klikken, gemiddelde reactietijd (RT) voor a-a-GO en RT-variabiliteit te zien.
2. Analyses kiezen | Vergelijking van de resultaten. Markeer het bestand van het onderwerp in het linkervenster en het vergelijkingsbestand in het rechtervenster. Klik op OK.
   OPMERKING: We gebruiken op leeftijd gebaseerde papieren tabellen met de percentiels voor deze variabelen in de normgroep.

15. Event related potentials (ERP's) vergelijken met de referentiedatabank

OPMERKING: Het tijdsinterval van de rente voor vergelijking wordt bepaald door de overeenkomstige getallen in het menu te typen: Tijdsinterval van (ms), Duur (ms). ERP's kunnen selectief worden gepresenteerd voor bepaalde categorieën proeven (zoals a-a GO, a-p NOGO, p-p, p-h) door de bijbehorende grafiek te selecteren in het menu Actieve groepen boven aan het ERP-venster.

1. Kies Vergelijking van de resultaten in het menu Analyse. Klik op de patiënt/onderwerp in het linkervenster en klik op de HBIdb in het rechtervenster.
   OPMERKING: Als u het onderwerp wilt vergelijken met bijvoorbeeld een eerdere registratie, opent u het oude bestand en kiest u dit in plaats van HBIdb). Het ERP-vergelijkingsvenster wordt weergegeven. Dit venster toont het verschil ERP-golf in μV. Subject-Mean Reference wordt berekend voor elk kanaal.
2. Druk op de rechterknop van de muis op een tijdstip van belang en op een kanaal van belang om het significantieniveau van afwijking van de verwijzing te verkrijgen. De overeenkomstige waarden worden onder aan het venster weergegeven met het verschil in μV, het geselecteerde tijdspunt en de p-waarde.
   OPMERKING: Het presenteren van verschilgolven met betrouwbaarheidsniveaus is een beschikbare optie. De blauwe lijn onder de grafieken geeft betrouwbaarheidsniveaus weer van afwijking van de verwijzing die voor elk kanaal en elk tijdspunt voor groep 3 wordt berekend.
3. Selecteer groepen voor ERP-verschil door op de pijl op 1 te klikken (de ERP's van het individu). Selecteer a-a GO [1]. Voor referentiële ERP's klik op 2. Selecteer a-a GO [2]. Klik op 3 en a-a GO [D] om het verschil te zien (1-2). Actieve groep 4: Selecteer Geen in dit menu.
4. Definieer het tijdsinterval van de rente door de overeenkomstige getallen in het menu te typen (of te selecteren): tijdsinterval van (ms), duur (ms) (bijvoorbeeld 1400, 700 om ERP's te analyseren in reactie op de tweede stimulus).
5. Plaats de cursor op een tijdstip en een interessant kanaal en klik op de rechterknop van de muis en selecteer Kaart toevoegen in het pop-outmenu. Er wordt een kaart getoond die de afwijking van de verwijzing weergeeft.
   OPMERKING: Onafhankelijke componenten van Event Related Potentials (ERP's) vergelijken met de referentiedatabase, de software biedt een optie om individuele ERP's te ontbinden in onafhankelijke componenten. De componenten worden geassocieerd met onderscheidende psychologische operaties.

Resultaten

Voorspelling van medicatie reactie in pediatrische ADHD
ADHD is een veel voorkomende neuropsychiatrische kinderziekte^36. Het wordt gekenmerkt door symptomen van onoplettendheid vergezeld van symptomen van hyperactiviteit en impulsiviteit. Bijzondere waardevermindering in school, thuis en vrije tijd instellingen zijn gebruikelijk. Bij schoolgaande kinderen is de geschatte prevalentie 5% tot 7%. Comorbiditeiten komen vaak voor. Medische behandeling, met behulp van stimulerende middelen op basis van methylfenidate (MPH) of dextroamphetamine (DEX), worden op grote schaal gebruikt. Positieve effecten van stimulerende medicatie (vermindering van rusteloosheid, hyperactiviteit en impulsiviteit en verbeterde aandacht) worden gemeld bij 70% van de patiënten. Verschuiving van medicatie op basis van MPH naar DEX kan positieve effecten verhogen tot 80%^37,38. Frontale-striatale circuits lijken te worden geactiveerd door stimulerende middelen³⁹.

Er is geen algemeen aanvaarde definitie van een medicatiereactie die klinisch zinvol is. Het toepassen van beoordelingsschalen, het vergelijken van basisscores met scores op medicatie, is de meest gebruikte methode. In sommige studies wordt een vermindering van de scores van 25% of 50% gebruikt als definitie van respons. In andere studies worden scores van niet meer dan 1 SD boven het bevolkingsgemiddelde gebruikt^40,41. Klinisch wordt een algemene beslissing op basis van alle relevante beschikbare gegevens gebruikt. Het evalueren van bijwerkingen, zoals verlies van eetlust, slapeloosheid, verhoogde prikkelbaarheid, of angst, is belangrijk^37,42.

Het gebruik van ratingschalen kan om verschillende redenen worden bekritiseerd. Kleine correlaties (0,30-0,50) tussen leraren- en ouderscores worden gerapporteerd in verschillende studies⁴⁸. Het zoeken naar klinisch nuttige voorspellers van respons wordt ingegeven door een groot aantal niet-responders, informanten die het niet eens zijn, en het feit dat iedereen een aantal bescheiden effecten van verbeterde aandacht kan hebben wanneer kleine doses stimulerende middelen worden gebruikt. Gepubliceerd onderzoek naar voorspellers van respons zijn ADHD subtype, demografie, comorbide aandoeningen, genvariabelen, scores op ratingschalen, neuropsychologische testresultaten en EEG/ERP variabelen^43,44,45,46. Onze publicatie van 2016⁴⁷ vat studies samen die ERP's hebben toegepast om medicatierespons te voorspellen.

In eerdere studies analyseren we d-gegevens van de cued visuele GO/NOGO-taak (d.w.z. aandachtstestgegevens, EEG-spectra en ERP's). In een studie, vonden we 3 variabelen die aanzienlijk bijdragen aan de voorspelling van bijwerkingen. Deze variabelen werden gecombineerd met een index die als klinisch zinvol werd beschouwd⁴². In een studie naar klinische effecten, waarbij dezelfde methoden werden toegepast, werd de voorspellingsindex ook als klinisch nuttig beschouwd⁴⁸. De effecten van een enkele dosis stimulerende medicatie op medicatie responders (REs) en niet-responders (niet-REs) werd onderzocht in een derde studie⁴⁷. De testprocedure werd twee keer voltooid, de eerste test zonder medicatie, en de tweede test een uur na een proefdosis. Op basis van ratingschalen en interviews na een 4-weeks e-test medicatie werden de patiënten geclassificeerd als REs of niet-REs. Onze focus lag op veranderingen in cognitieve ERP's en aandachtstestscores. We vonden dat de effecten op de P3 NOGO component aanzienlijk verschilden in de twee groepen, met een grote effectgrootte(d = 1,76). Een aanzienlijke toename van de componentamplitude werd waargenomen in REs, maar niet in niet-REs. De voorspellingen van de respons op basis van twee tests werden verbeterd in vergelijking met voorspellingen die alleen gebaseerd waren op test 1.

In onze laatste studie ontwikkelden we twee wereldwijde indexen, een voor de voorspelling van klinische winsten en een voor de voorspelling van bijwerkingen. Zoals hierboven beschreven hebben we variabelen gecombineerd die aanzienlijk onderscheidden tussen vergeleken groepen met een bescheiden of grote effectgrootte. Elke variabele werd gewogen in overeenstemming met de effectgrootte. We onderzochten variabelen uit alle drie WinEEG domeinen: EEG spectra, ERPs en gedrag. De volgende variabelen werden gecombineerd: Test 1: P3NOGO amplitude en theta/alpha ratio; verschillen tussen Test 2 en Test 1: Weglatingsfouten, reactietijdvariabiliteit, voorwaardelijke negatieve variatie (CNV) en P3NOGO amplitude. De effectgrootte van de globale schaal was d = 1.86. De nauwkeurigheid was 0,92. De voorspelling van bijwerkingen was gebaseerd op 4 variabelen: Test 1: RT, Test 2: nieuwheidscomponent, alfapiekfrequentie en reactietijdveranderingen (Test 2 - Test 1). De wereldwijde schaal d was 1,08 en de nauwkeurigheid was 0,78⁴⁹.

Enkele voorlopige resultaten
In een lopend onderzoek vergelijken we een groep van 61 ADHD-patiënten van 9-12 jaar en een groep van 67 op leeftijd afgestemde gezonde controles (HC). De definitieve statistische analyses zijn tot nu toe niet afgerond. Hieronder presenteren we de voorlopige resultaten verkregen uit WinEEG beoordeling.

Gedragsmatig vertoonde de ADHD-groep een onoplettendheidspatroon met statistisch (bij p<0,001) meer weglatingsfouten in vergelijking met de healthy controls (HC) groep (13,7% vs. 4,8%) vergezeld van een attention lapses patroon uitgedrukt in statistisch hogere (p<0,001) variabiliteit van de reactietijd (151 ms vs. 125 ms).

De belangrijkste resultaten van het vergelijken van ERP-golfvormen tussen de twee groepen zijn weergegeven in figuur 5 en figuur 6. Figuur 5 toont de ERP correleert van disfunctie van proactieve cognitieve controle in ADHD-groep. Twee indexen van proactieve cognitieve controle (P3 cue wave en CNV golf) worden verminderd in de ADHD-groep in vergelijking met de HC-groep. Figuur 6 toont de ERP correleert van disfunctie van reactieve cognitieve controle in de ADHD-groep. Twee indexen van reactieve cognitieve controle (N2 NOGO en P3 NOGO) worden verminderd in de ADHD-groep in vergelijking met de HC-groep.

Figuur 5: Grand average ERP wave patterns (a) and the corresponding maps (b) in proactive cognitive control in ADHD and healthy control (HC) groups. (a) ERP's gemeten op P3 in ADHD groep (groene lijn) en HC groep (rode lijn) en hun verschil (ADHD-HC) golf (blauwe lijn). Blauwe verticale balken onder de curven geven een statistisch significant ie van het verschil aan (kleine balken - p<0,05, middenbalken - p<0,01, grote balken - p<0,001). Pijlen geven de klassieke golven aan - P3 cue en CNV (voorwaardelijke negatieve variatie). bb) Kaarten op de maxima van amplitudes van P3 en CNV golven voor de twee groepen. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Figuur 6: Grote gemiddelde ERP-golfpatronen (a) en de bijbehorende kaarten (b) in reactieve cognitieve controle in ADHD- en gezonde controlegroepen (HC). (a) ERP's gemeten op Fz en Cz ADHD groep (groene lijn) en HC groep (rode lijn) en hun verschil (ADHD-HC) golf (blauwe lijn). Blauwe verticale balken onder de curven geven het niveau van statistische significantie van het verschil aan (kleine balken - p<0,05, middelste balken - p<0,01, grote balken - p<0,001). Pijlen geven de klassieke golven aan - N2 NOGO en P3 NOGO. bb) Kaarten op de maxima van amplitudes van N2 NOGO en P3 NOGO golven voor de twee groepen. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Zoals men kan zien de ADHD-groep toont hypo-functioneren van meerdere operaties van cognitieve controle. Deze bewerkingen vinden plaats in verschillende tijdvensters en op verschillende ruimtelijke locaties. Een bepaalde patiënt kan slechts één hypo-functioneren hebben die de bron van de individuele wanorde en de manieren van zijn correctie aangeeft.

Klinische betekenis
Om een klinisch nuttige biomarker voor een heterogene diagnose zoals ADHD te berekenen, moeten verschillende variabelen die aanzienlijk verschillen tussen ADHD en controles worden gecombineerd. De effectgrootte(d) van een index moet boven d = ,8 liggen. Een belangrijke volgende stap zal zijn de toepassing van deze index wanneer ADHD wordt vergeleken met klinische controles.

Discussie

Diagnoses in de psychiatrie zijn gebaseerd op waargenomen gedrag. In de meeste gevallen moet een bepaald aantal symptomen gedurende 6 maanden of langer in verschillende instellingen worden waargenomen. Een belangrijk onderdeel van het diagnostisch proces is het uitsluiten van somatische etiologie. Daarnaast moeten andere psychiatrische diagnoses worden overwogen. Heel vaak kunnen de symptomen van belang deel uitmaken van een andere diagnostische categorie. Als verschillende symptomen overlappen met andere aandoeningen, moet de arts beslissen of deze tweede aandoening een comorbide of differentiële diagnose is.

De beschikbare klinische instrumenten zijn diagnostische interviews, beoordelingsschalen, medische en ontwikkelingsgeschiedenis, psychologische tests en directe observaties. De meeste van deze methoden zijn vrij subjectief; sterk beïnvloed door de informant en de professional. Waarderingsschalen van ouders en leerkrachten vertonen meestal vrij bescheiden correlaties (r = 0,3 - 0,5).

In de representatieve resultaten stellen we dat de onderliggende mechanismen bij ADHD waarschijnlijk verschillen van patiënt tot patiënt. Gebrek aan (taal)begrip, problemen met zelfmotivatie, gevoeligheid voor externe afleiders, etc. kunnen allemaal leiden tot symptomen van onoplettendheid. De EEG-gebaseerde methoden beschreven in dit document kan helpen bij het oplossen van een aantal van deze uitdagingen. Het probleem van subjectieve interpretaties ontbreekt. De beschreven ERP-methoden lijken onderliggende psychologische operaties zoals werkgeheugen, actieremming, monitoring, responsvoorbereiding, enz. De tekorten in deze mechanismen zijn niet beperkt tot specifieke diagnostische categorieën. Wij geloven dat in de toekomst, behandeling (medicatie, neurofeedback, cognitieve training, tDCS, ...) zal zich richten op dergelijke cognitieve en / of emotionele operaties en hun onderliggende hersenmechanismen en niet op de huidige diagnostische categorieën.

Een doel van een diagnose is het bepalen van de beste behandelingen. Om de effecten van de behandeling te evalueren, zijn zelfgerapporteerde en waargenomen verbeteringen natuurlijk doorslaggevend. Dergelijke rapporten kunnen echter tot op zekere hoogte placebo-effecten vertegenwoordigen en moeten worden ondersteund door (gedeeltelijke) normalisatie van onderliggende hersendisfuncties die tot uiting komen in bijvoorbeeld veranderingen in ERP-componenten. Deze combinatie van subjectieve en objectieve maatregelen van behandelingseffecten zijn belangrijk in zowel kliniek als onderzoek.

Om redenen zoals hierboven vermeld, is het geen verrassing dat mensen met dezelfde diagnoses vaak niet reageren op dezelfde medische behandelingen. In gepersonaliseerde geneeskunde worden diagnoses aangevuld met empirisch onderbouwde maatregelen van reactievoorspelling om de beste behandeling voor de individuele patiënt te lokaliseren. In deze paper hebben we beschreven ons onderzoek naar de voorspelling van stimulerende medicatie reactie in pediatrische ADHD. Het vinden van betrouwbare voorspellers van positieve reactie op antidepressiva medicatie is misschien nog belangrijker als de tijd die nodig is om reacties te evalueren is lang, net als de titratie periode. De in dit artikel beschreven procedures kunnen bijdragen aan het lopende EEG- en ERP-onderzoek naar de voorspelling van medicijneffecten bij depressie⁵³.

De beschreven EEG-gebaseerde methoden zijn niet-invasief en betaalbaar, en zeer geschikt voor zowel onderzoek als klinisch werk.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
versterker +	www.mitsar-medical.com
Body harness, verschillende maten	Electro-Cap International, Inc	E3 SM; E3 M; E3 L
Oorelektroden 9 mm hulzen	Electro-Cap International, Inc	E5-9S
Elektrocaps 19 kanalen verschillende maten	Electro-Cap International, Inc	E1 SM; E1 M; E1 M/SM
Elektrocaps 19 kanalen verschillende maten	Electro-Cap International, Inc	E1 L/M; E1 L
Elektrogel voor elektrocaps	Electro-Cap International, Inc	E9; E10
HBi-database	www.hbimed.com
Hoofdgrootte meetband	Electro-Cap International, Inc	E 12
Naldenset	Electro-Cap International, Inc	E7
Nuprep EEG en ECG huidvoorbereidingsgel	Electro-Cap International, Inc	R7
Ten20 EEG geleidende pasta	Electro-Cap International, Inc	R5-4T
WinEEG-programma	www.mitsar-medical.com