In Silico Klinische proeven voor hart- en vaatziekten

Samenvatting

Dit protocol demonstreert de workflow van het SILICOFCM-platform voor het automatisch genereren van een parametrisch model van de linker ventrikel uit patiëntspecifieke echografiebeelden door een multischaal elektromechanisch model van het hart toe te passen. Dit platform maakt in silico klinische studies mogelijk die bedoeld zijn om echte klinische onderzoeken te verminderen en positieve therapeutische resultaten te maximaliseren.

Samenvatting

Het SILICOFCM-project heeft voornamelijk tot doel een computationeel platform te ontwikkelen voor in silico klinische studies van familiale cardiomyopathieën (FCM's). Het unieke kenmerk van het platform is de integratie van patiëntspecifieke biologische, genetische en klinische beeldvormingsgegevens. Het platform maakt het testen en optimaliseren van medische behandeling mogelijk om positieve therapeutische resultaten te maximaliseren. Zo kunnen bijwerkingen en geneesmiddelinteracties worden vermeden, kan plotselinge hartdood worden voorkomen en kan de tijd tussen het begin van de medicamenteuze behandeling en het gewenste resultaat worden verkort. Dit artikel presenteert een parametrisch model van de linker ventrikel dat automatisch wordt gegenereerd op basis van patiëntspecifieke echografiebeelden door een elektromechanisch model van het hart toe te passen. Geneesmiddeleffecten werden voorgeschreven door specifieke randvoorwaarden voor inlaat- en uitlaatstroom, ECG-metingen en calciumfunctie voor hartspiereigenschappen. Genetische gegevens van patiënten werden opgenomen via de materiële eigenschap van de ventrikelwand. Apicale weergaveanalyse omvat het segmenteren van de linker ventrikel met behulp van een eerder getraind U-net-raamwerk en het berekenen van de aangrenzende rechthoek op basis van de lengte van de linker ventrikel in de diastolische en systolische cyclus. M-mode view analyse omvat het grenzen van de karakteristieke gebieden van de linker ventrikel in de M-mode weergave. Na het extraheren van de afmetingen van de linker ventrikel, werd een eindige elementen mesh gegenereerd op basis van mesh-opties en werd een eindige elementenanalysesimulatie uitgevoerd met door de gebruiker verstrekte inlaat- en uitlaatsnelheden. Gebruikers kunnen direct op het platform verschillende simulatieresultaten visualiseren, zoals drukvolume, drukspanning en myocardiale werktijddiagrammen, evenals animaties van verschillende velden zoals verplaatsingen, drukken, snelheid en schuifspanningen.

Inleiding

De snelle ontwikkeling van informatietechnologieën, simulatiesoftwarepakketten en medische hulpmiddelen in de afgelopen jaren biedt de mogelijkheid om een grote hoeveelheid klinische informatie te verzamelen. Het creëren van uitgebreide en gedetailleerde computationele hulpmiddelen is daarom essentieel geworden om specifieke informatie te verwerken uit de overvloed aan beschikbare gegevens.

Vanuit het oogpunt van de artsen is het van het grootste belang om "normale" versus "abnormale" fenotypen bij een specifieke patiënt te onderscheiden om de progressie van de ziekte, therapeutische reacties en toekomstige risico's te schatten. Recente computationele modellen hebben het integratieve begrip van het gedrag van hartspieren bij hypertrofische (HCM) en verwijde (DCM) cardiomyopathieën aanzienlijk verbeterd¹. Het is cruciaal om een gedetailleerd en anatomisch nauwkeurig model met hoge resolutie van elektrische activiteit van het hele hart te gebruiken, wat enorme rekentijden, speciale software en supercomputers vereist ^1,2,3. Een methodologie voor een echt 3D-hartmodel is onlangs ontwikkeld met behulp van een lineair elastisch en orthotroop materiaalmodel op basis van Holzapfel-experimenten, dat het elektrische signaaltransport- en verplaatsingsveld in hart⁴ nauwkeurig kan voorspellen. De ontwikkeling van nieuwe integratieve modelleringsbenaderingen zou een effectief hulpmiddel kunnen zijn om het type en de ernst van de symptomen bij patiënten met multigene aandoeningen te onderscheiden en de mate van stoornissen in normale fysieke activiteit te beoordelen.

Er zijn echter veel nieuwe uitdagingen voor patiëntspecifieke modellering. De fysische en biologische eigenschappen van het menselijk hart zijn niet volledig te bepalen. Niet-invasieve metingen bevatten meestal luidruchtige gegevens op basis waarvan het moeilijk is om specifieke parameters voor de individuele patiënt te schatten. Grootschalige berekeningen vereisen veel tijd om uit te voeren, terwijl het klinische tijdsbestek beperkt is. Persoonsgegevens van patiënten moeten zodanig worden beheerd dat gegenereerde metagegevens kunnen worden hergebruikt zonder de vertrouwelijkheid van de patiënt in gevaar te brengen. Ondanks deze uitdagingen kunnen multischaal hartmodellen een voldoende detailniveau bevatten om voorspellingen te doen die de waargenomen voorbijgaande reacties op de voet volgen, waardoor ze veelbelovend zijn voor prospectieve klinische toepassingen.

Ongeacht de aanzienlijke wetenschappelijke inspanningen van meerdere onderzoekslaboratoria en de aanzienlijke hoeveelheid subsidiesteun, is er momenteel echter slechts één commercieel beschikbaar softwarepakket voor simulaties op meerdere en hele niveaus, genaamd SIMULIA Living Heart Model⁵. Het omvat dynamische elektromechanische simulatie, verfijnde hartgeometrie, een bloedstroommodel en volledige karakterisering van hartweefsel, inclusief passieve en actieve kenmerken, vezelige aard en elektrische paden. Dit model is bedoeld voor gebruik in gepersonaliseerde geneeskunde, maar de karakterisering van het actieve materiaal is gebaseerd op een fenomenologisch model geïntroduceerd door Guccione et ^al.6,7. Daarom kan SIMULIA de veranderingen in contractiele eiwitfunctiekenmerken die bij tal van hartaandoeningen worden waargenomen, niet direct en nauwkeurig vertalen. Deze veranderingen worden veroorzaakt door mutaties en andere afwijkingen op moleculair en subcellulair niveau⁶. Het beperkte gebruik van SIMULIA-software voor een klein aantal toepassingen in de klinische praktijk is een goed voorbeeld van de worsteling van vandaag bij het ontwikkelen van multischaalmodellen voor het menselijk hart op een hoger niveau. Aan de andere kant motiveert het de ontwikkeling van een nieuwe generatie multiscale programmapakketten die de effecten van mutaties van de moleculaire tot orgaanschaal kunnen traceren.

Het belangrijkste doel van de elektrofysiologie van het hart is het bepalen van de signaalvoortplanting in de romp en de eigenschappen van alle compartimenten ^4,5,6. Het SILICOFCM^8-project voorspelt de ontwikkeling van cardiomyopathie met behulp van patiëntspecifieke biologische, genetische en klinische beeldvormingsgegevens. Het wordt bereikt met multischaalmodellering van het realistische sarcoomsysteem, het genetische profiel van de patiënt, de richting van spiervezels, interactie tussen vloeistof en structuur en elektrofysiologische koppeling. De effecten van linker ventrikelvervorming, mitralisklepbeweging en complexe hemodynamiek geven gedetailleerd functioneel gedrag van de hartaandoeningen bij een specifieke patiënt.

Dit artikel demonstreert het gebruik van het SILICOFCM-platform voor een parametrisch model van de linker ventrikel (LV) dat automatisch wordt gegenereerd op basis van patiëntspecifieke echografiebeelden met behulp van een hartmodel met vloeistofstructuur met elektromechanische koppeling. Apicale view en M-mode view analyses van LV werden gegenereerd met een deep learning algoritme. Vervolgens werd met behulp van de mesh-generator het eindige elementenmodel automatisch gebouwd om verschillende randvoorwaarden van de volledige cyclus voor LV-contractie⁹ te simuleren. Op dit platform kunnen gebruikers direct de simulatieresultaten visualiseren, zoals drukvolume, drukspanning en myocardiale werktijddiagrammen, evenals animaties van verschillende velden zoals verplaatsingen, drukken, snelheid en schuifspanningen. Inputparameters van specifieke patiënten zijn geometrie van echografiebeelden, snelheidsprofiel in de input- en outputgrensstroomomstandigheden voor LV en specifieke medicamenteuze therapie (bijv. Entresto, digoxine, mavacamten, enz.).

Protocol

Het protocol in deze studie werd op 6 februari 2019 goedgekeurd door de Britse National Health Service Health Research Authority North East-Tyne &Wear South Research Ethics Committee met het referentienummer 18 / NE / 0318 en werd aangenomen door de Institutional Review Board van elk deelnemend centrum. De studie werd uitgevoerd binnen de principes van Goede Klinische Praktijk en na de Verklaring van Helsinki. Geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle proefpersonen die bij het onderzoek betrokken waren. De patiëntinformatie wordt anoniem gehouden.

1. Workflow voor ultrasone M-modus of Apiical view DICOM-beeldanalyse en LV-parameterextractie

OPMERKING: Om dit protocol te starten, moet de gebruiker zich aanmelden bij het SILICOFCM-platform⁸ en de juiste workflow kiezen (d.w.z. ultrasone beeldanalyse met behulp van M-modus of Apiical-weergave). De workflow voor ultrasone M-mode DICOM-beeldanalyse en LV-parameterextractie omvat bijvoorbeeld verschillende stappen. De eerste stap is template matching. De op elkaar af te stemmen sjablonen bevatten alle relevante noodzakelijke randen. Er moet worden benadrukt dat voor elke nieuwe dataset de sjabloon slechts één keer handmatig moet worden geëxtraheerd voor elke dataset die overeenkomt met een specifiek echoapparaat. Het werkstroomdiagram is weergegeven in figuur 1. Het gebied dat overeenkomt met de sjabloon zal uit de geanalyseerde afbeelding worden geëxtraheerd nadat felsenszwalb's efficiënte op grafieken gebaseerde beeldsegmentatiealgoritme "sterke" grenzen heeft gevonden die overeenkomen met de randen van het septum en de wand van de LV. Op basis van deze randen en de plaatsen waar de hartdiameters het grootst zijn (komt overeen met diameter in diastole) en de kleinste (komt overeen met diameter in systole), verschillende LV-afmetingen worden berekend. De gebruiker moet definiëren of de weergave M-modus of Apicale weergave is.

1. Log in op het platform met een gebruikersnaam en wachtwoord. Kies onder Virtuele populatiemodule de optie ultrasone M-modus of Apicale weergaveworkflow.
2. Selecteer in de lijst met beschikbare werkstromen de workflow die is samengevoegd met echografie .
3. Upload in het gedeelte Bestand uploaden afbeeldingen en DICOM-bestanden die lokaal op de computer van de gebruiker zijn opgeslagen (afbeelding 2).
   OPMERKING: Ingangen voor de module M-mode weergave DICOM-beeldanalyse van een specifieke patiënt en LV-parameterextractie zijn het testbeeld (door de gebruiker verstrekt in DICOM-indeling die M-modus of Apiical-weergave vertegenwoordigt) en statische bestanden (figuur 1). De statische bestanden bestaan uit a) het invoer.txt bestand, een sjabloonbestand dat wordt gebruikt om de berekende uitvoermetingen van de module te overschrijven (nieuwe uitvoerbestanden worden op hun beurt gemaakt op basis van dit bestand) en b) het sjabloonafbeeldingsbestand, dat wordt gebruikt voor sjabloonmatching (d.w.z. template_dicom_GEMS.jpg).
4. Selecteer privémappen of openbare mappen als doelmap voor de bestanden. Typ de gewenste opmerking of notitie in het gedeelte Opmerkingen voordat u de workflow start. Selecteer de apicale weergave en M-mode LV-echografiebeelden en DICOM-bestanden die eerder zijn geüpload (stap 1.3.) (Figuur 3).
   OPMERKING: Ultrasound Heart Segmentation tool bestaat uit twee submodules: de apicale weergave en de M-modus weergave. Beide modules zijn toegankelijk via het platform. De analyse omvat de berekening van de karakteristieke parameters die zichtbaar zijn in overeenkomstige doorsneden. In beide gevallen worden de benodigde waarden geschreven naar een bestand dat wordt genomen als invoer voor het parametrische hartmodel van de gebruikerszijde (zie de discussie voor details).
5. Klik op de knop Uitvoeren . Het interactieve platform waarschuwt de gebruiker wanneer de actieve workflow is voltooid.
6. Visualiseer de gecreëerde geometrie van LV direct op het platform (een 3D-model verschijnt automatisch op het scherm, dat kan worden gedraaid met behulp van de muis). Beschikbare opties zijn onder andere Shaded - en Wireframe-modellen voor visualisatie.
   OPMERKING: Nadat de LV-afmetingen zijn geëxtraheerd, op basis van mesh-opties, wordt het net van eindige elementen gegenereerd en wordt de simulatie van eindige elementenanalyse uitgevoerd met door de gebruiker voorgeschreven inlaat- en uitlaatsnelheden (zie hieronder).

2. PAK eindige elementen solver voor vloeistofstructuur (FS) simulaties

OPMERKING: Deze tool kan worden gebruikt voor de eindige elementenanalyse van de gekoppelde vaste-vloeistofproblemen. Het ondersteunt zowel sterke als losse koppeling tussen vast en vloeibaar. Elementen kunnen hexahedrons of tetraëders zijn, met of zonder een extra knoop in het midden van het element. Deze solver heeft ingebouwde materiaalmodellen zoals het Holzapfel model, hunter muscle model, etc. Het PAK-FS informatiestroomdiagram is weergegeven in figuur 4. Het begint met het invoerbestand en de PAK-preprocessor. De PAK-preprocessortool voert een DAT-bestand uit, dat zal dienen als invoerbestand voor de eindige elementenoplosser. De uiteindelijke uitvoer van de solver zijn VTK-bestanden die de resultaten van de eindige elementensimulatie bevatten: snelheden, drukken, spanningen en spanningen in de linker ventrikel.

1. Download de sjabloonbestanden voor de randvoorwaarden van inlaat- en uitlaatsnelheden met behulp van de knoppen in het onderste gedeelte (figuur 3); als patiëntspecifieke stroomgrenscondities beschikbaar zijn, downloadt en gebruikt u deze bestanden. Download de mesh-opties door op de bijbehorende knop in het onderste gedeelte te klikken. Sla deze bestanden op in de privé- of openbare map.
2. Upload deze bestanden op dezelfde manier als het uploaden van afbeeldingen (figuur 3). De voorgeschreven inlaat- en uitlaatsnelheden simuleren de medicijnconditie, terwijl de mesh-opties de dichtheid van het eindige elementengaas regelen. Voor het simuleren van patiëntspecifieke aandoeningen wijzigt u de standaardwaarden van druk, stroming, materiaaleigenschappen en calciumfunctie.
3. Klik op de knop Uitvoeren . Er verschijnt een nieuwe actieve workflow in de lijst. Als een van de secties van de workflow niet duidelijk is, klikt u op de knop Helpbestand (afbeelding 3) om gedetailleerde instructies weer te geven over het gebruik van deze workflow en om de resultaten te interpreteren.
   OPMERKING: Als alles zonder fouten wordt uitgevoerd, verandert de status van de workflow van "running" in "finished ok".
4. Bekijk de resultaten met verschillende opties. U kunt ook de resultaten downloaden; de resultatenmap bevat VTK-bestanden, CSV-bestanden en animaties.
   1. Klik op de oogknop om ejectiefractie en globale werkefficiëntiewaarden te bekijken, evenals diagrammen van druk versus volume, druk versus spanning en myocardinaal werk versus tijd.
   2. Klik op de cameraknop om animaties van de verplaatsing, druk, schuifspanningen en snelheidsvelden te bekijken en af te spelen.
   3. Klik op de 3D-visualisatieknop om de uitvoer online te visualiseren in ParaView Glance.
      1. Laad meerdere VTK-bestanden die eerder als resultaten zijn gedownload. Bekijk verschillende parameters van belang en verander het veld, bijvoorbeeld in snelheid voor visualisatie.
      2. Roteer het model of wijzig het kleurenschema. Kies Surface met randen of Wireframe voor de weergave van het oppervlak. Pas dezelfde methodologie toe op elk geladen VTK-bestand.

3. Bepaling van de ventriculaire activeringssequentie op basis van ECG-meting

OPMERKING: Een aangepast FitzHugh-Nagumo-model van de hartcel werd geïmplementeerd. De precordial leads werden gemodelleerd met de standaard zes elektroden. Het potentieel van het hart werd geoptimaliseerd met inverse ECG. Vanaf activering in de sinoatriale knoop (wat een functie van de tijd is), met heterogene actiepotentiaal door het hart en de romp, kan de gebruiker elektrische activiteit krijgen op het totale rompmodel. Het PAK-TORSO-informatiestroomdiagram is weergegeven in figuur 5. De gebruiker biedt schaling van het rompmodel in alle richtingen (x, y, z) en ECG-signaalfunctie. Vervolgens wordt het geschaalde model gemaakt en wordt het gedrag ervan gesimuleerd met behulp van de PAK-FS solver. De gebruiker geeft deze invoerwaarden op in een tekstbestand. De output van de simulatie is een VTK-bestand met de elektrische activiteit van het hart in de torso-embedded omgeving.

1. Ga op de startpagina naar Workflow uitvoeren en kies vervolgens torse-cwl in de lijst met beschikbare workflows. Voeg een opmerking of notitie toe in het gedeelte Opmerkingen voordat u de workflow uitvoert.
2. Klik op de knop Invoersjabloonbestand en sla de inhoud op de webpagina op als invoer.txt bestand, dat wordt gebruikt voor het rompmodel. Selecteer in het veld Invoerbestand het gedownloade invoer.txt bestand. Nadat het bestand is geïmporteerd, klikt u op de knop Uitvoeren om de berekening te starten.
   OPMERKING: Linksonder verschijnt een nieuwe workflow, waarvan de status wordt weergegeven als "actief"; de berekening duurt ongeveer 0,5 uur en dan verandert de status in "klaar ok".
3. Klik op de oog- of cameraknoppen in de linkerbenedenhoek om de beschikbare simulatierapporten of animaties direct op het platform te visualiseren.
   OPMERKING: De resultaten omvatten verdelingen van het elektrische veld, snelheid, druk, schuifspanning en vervorming bij elke tijdstap. Animaties voor elk van deze verdelingen zijn mogelijk om te bekijken voor de totale hartcyclus.
4. U kunt ook op de knop 3D-visualisatie klikken om de uitvoer online te visualiseren in ParaView Glance.
   1. Selecteer de knop EEN BESTAND OPENEN , ga naar het tabblad GIRDER , voer gebruikersreferenties in als daarom wordt gevraagd en open de map Privé.
   2. Selecteer op de volgende pagina de map workflow-outputs en open de map torso-cwl . Open de eerste map in de lijst.
   3. Bekijk de lijst met VTK-bestanden die de simulatieresultaten vertegenwoordigen. Kies een of meer bestanden en klik op de knop SELECTEREN om het bestand in ParaView Glance te laden.
   4. Manipuleer de modelgeometrie (d.w.z. verplaatsen, roteren, in- of uitzoomen, enz.) met de muis.
   5. Selecteer als volgt verschillende opties voor modelrepresentatie.
      1. Kies de Wireframe-optie om de binnenkant van de romp te zien met een hart in de romp. Kies de optie Punten om een gestippelde weergave van het rompmodel met volledig hartgaas weer te geven.
      2. Pas de waarde voor puntgrootte aan om de weergaveresultaten te wijzigen. Pas de dekkingswaarde aan om de binnenkant van de romp te zien en de resultaten in het hartnet weer te geven.
      3. Klik op het vervolgkeuzemenu Kleur op en kies de gewenste optie, bijvoorbeeld elektrisch potentiaal. Wijzig de standaardkleurschaal in een van de vermelde opties.

Resultaten

Als voorbeeld wordt de workflow voor ultrasone M-mode DICOM-beeldanalyse en LV-parameterextractie weergegeven in figuur 1. M-modus en apicale weergave kunnen afzonderlijk of achter elkaar worden getest, afhankelijk van de parameters van belang. Als ze achter elkaar worden getest, worden de resultaten toegevoegd aan één gemeenschappelijk bestand (afzonderlijk voor systole- en diastolefasen). Als slechts één weergave wordt getest, worden de waarden voor onbekende parameters overgenomen uit de<...

Discussie

Het SILICOFCM-project is een in silico klinisch onderzoeksplatform om virtuele patiëntenpopulaties te ontwerpen voor risicovoorspelling, de effecten van farmacologische behandeling te testen en dierproeven en menselijke klinische proeven te verminderen. Het testen van de effecten van farmacologische behandeling werd gemodelleerd met voorgeschreven inlaat/ uitlaat grensstroomomstandigheden, calciumfunctie en materiaalwandeigenschappen. Dit platform integreert multischaalmethoden op sarcomerisch niveau met prestat...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
SILICOFCM project		www.silicofcm.eu	open access voor geregistreerde gebruikers