Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Methodenartikel

Een procedure om stress-geïnduceerde terugval van heroïne te bestuderen op zoek naar door straf opgelegde onthouding

2.4K weergaven

⸱

DOI:

10.3791/63657

⸱

23 maart 2022

 ,  , 
1Department of Psychology, Center for Studies in Behavioral Neurobiology, Concordia University

In dit artikel

Samenvatting

Een procedure die een robuuste acute voedseldeprivatie-geïnduceerde terugval tot heroïne aantoont na straf-opgelegde onthouding wordt beschreven. Een door straf opgelegd onthoudingsmodel werd met succes geïmplementeerd met behulp van het zoek- en neemketenschema voor zelftoediening van heroïne. Heroïnezoekende tests worden vervolgens uitgevoerd na 24 uur voedselgebreksstress.

Samenvatting

De door straf opgelegde onthoudingsprocedure modelleert de zelfopgelegde onthouding die mensen initiëren vanwege de nadelige gevolgen die gepaard gaan met drugsgebruik. Dit model is geïmplementeerd in experimenten met verschillende soorten misbruikmiddelen zoals methamfetamine, cocaïne en alcohol. Straf-geïnduceerde onthouding bij heroïne-getrainde dieren is echter niet aangetoond. Bovendien is acute stress een belangrijke trigger voor terugval bij mensen en dieren. Eerder werd aangetoond dat acute voedselgebrek op robuuste wijze leidde tot het herstel van uitgedoofde cocaïne- en heroïnezoeking. De hier beschreven procedure kan worden gebruikt om de effecten van acute stressblootstelling op heroïne te beoordelen na strafopgelegde onthouding. In totaal werden 8 ratten geïmplanteerd met chronische intraveneuze (i.v.) katheters en getraind om zelf heroïne (0,1 mg/kg/infusie) toe te dienen gedurende 18 dagen volgens een schema met een keten van seek-takes. Het invullen van de zoeklink gaf toegang tot de take-hendel, die gepaard ging met een heroïne-infusie. De zoekhendel werd geprogrammeerd met een variabel interval 60-schema van wapening (VI60) en de take-hendel werd geprogrammeerd met een wapeningsschema met vaste verhouding 1 (FR1). Na zelftoedieningstraining werd een milde voetschok toegediend op 30% van de voltooide zoekkoppelingen in plaats van de verlenging van de take-hendel. De intensiteit van de voetschok werd verhoogd met 0,1 mA per dagelijkse sessie van 0,2 mA naar 1,0 mA. Heroïnezoekende tests werden uitgevoerd na 24 uur voedselgebrek (FD) of gezadigde omstandigheden. Ratten onder acute voedselgebreksconditie verhoogden robuust heroïne op zoek naar straf opgelegde onthouding.

Inleiding

Terugval is het meest uitdagende probleem bij de behandeling van drugsgebruik 1,2. Er zijn echter slechts een handvol farmacologische behandelingen goedgekeurd om terugval bij mensen te helpen voorkomen3. De opioïde-epidemie waarmee Noord-Amerika momenteel wordt geconfronteerd, is er een treffend voorbeeld van en het vereist het overwegen van verschillende benaderingen van diermodellen van terugval naar opioïden.

Van acute stress is aangetoond dat het een belangrijke trigger is voor terugval bij mensen4. Een omgevingsstressor die vaak wordt geassocieerd met drugsverslaving is voedselgebrek. Drugsgebruikers kiezen er vaak voor om middelen toe te wijzen aan het verkrijgen van drugs in plaats van voedsel. Van calorisch tekort is aangetoond dat het gecorreleerd is met een hogere terugval op sigaretten5 en alcohol6 gebruik. Vanwege ethische en praktische kwesties zijn er de afgelopen decennia diermodellen ontwikkeld om onderzoek in het veld te vergemakkelijken. In diermodellen is aangetoond dat acute voedselgebrek robuust herstelde gedoofde heroïne zoekt7. Momenteel zijn de meeste diermodellen van terugval gebaseerd op onthoudingsprocedures die ofwel niet representatief zijn voor menselijke onthouding (bijv. Op uitsterven gebaseerde modellen) of slechts het kleine percentage drugsgebruikers omvatten dat gedwongen wordt zich te onthouden vanwege opsluiting of intramurale behandeling (bijv. Modellen voor gedwongen onthouding). De belangrijkste reden waarom drugsgebruikers ervoor kiezen om zich te onthouden, zijn de negatieve gevolgen die gepaard gaan met het zoeken naar en het nemen vandrugs 8. Strafopgelegde onthouding is een diermodel dat de negatieve gevolgen nabootst die gepaard gaan met het zoeken naar drugs op zelfopgelegde onthouding bij mensen. Dit model introduceert een aversieve stimulus, bijvoorbeeld een milde voetschok, bij het zoeken of nemen van drugs, waardoor het dier vrijwillig stopt met het innemen van het medicijn. Een andere procedure die negatieve gevolgen heeft voor het zoeken naar drugs is het elektrische barrièreconflictmodel voor onthouding en terugvalvan geneesmiddelen 9. De rat moet een elektrische barrière oversteken om het operante gedrag uit te voeren dat verband houdt met zelftoediening van het medicijn. Het model werd met succes gebruikt om vrijwillige onthouding en terugval aan psychostimulantia en opioïde geneesmiddelen aan te tonen10,11. Onder de elektrische barrièreprocedure worden inspanningen om drugs te zoeken echter altijd geassocieerd met een aversieve gebeurtenis, in tegenstelling tot de menselijke conditie. Bovendien kan het nemen van drugs zelf overlappen met de elektrische voetschok als het dier na de infusie terugkeert naar het veilige gebied door de barrière opnieuw te passeren.

Straf opgelegde onthouding is gebruikt met andere drugs van misbruik zoals cocaïne12, alcohol13, methamfetamine14, remifentanil15, maar het werd nooit toegepast op heroïne-getrainde dieren. Het model is gebruikt om terugval geïnduceerd door priming14 en geneesmiddel-geassocieerde signalen16 te bestuderen, maar het werd niet geïntegreerd in een stress-geïnduceerde terugvalprocedure. De hier beschreven procedure wordt gebruikt om acute door voedselgebrek veroorzaakte terugval aan heroïne aan te tonen na straf opgelegde onthouding bij mannelijke ratten.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

Alle ratten worden behandeld volgens de richtlijnen van de Canadian Council on Animal Care. Goedkeuring voor alle experimentele procedures werd verleend door de Concordia University Animal Research Ethics Committee.

1. Dieren

  1. Verkrijg Long Evans-ratten met een gewicht van 275-300 g (mannetjes) of 225-250 g (vrouwtjes). Dubbele huisratten in standaard plastic kooien met maïskolf beddengoed en versnipperd papier tot de operatie.
  2. Houd de ratten op een omgekeerde licht-donkercyclus (lichten uit om 9:30 uur, licht aan om 21:30 uur).
  3. Sta onbeperkte toegang tot voedsel en water toe, behalve tijdens de voedseldeprivatietest. Gebruik gewone rat chow (20,9% eiwit, 67,2% koolhydraten en 11,8% vet).

2. Intraveneuze operaties

  1. Katheters bouwen en intraveneuze chirurgie uitvoeren zoals beschreven in Sedki et al. 201317 met de volgende verschillen: 1) Gebruik Isofluoraan 2-2,5% voor anesthesie, 2) Verander de dosis penicilline toegediend tijdens de operatie in 60 000 IE/rat, via subcutane injectie, en 3) Verhoog de dosis gentamicine in het mengsel van heparine en gentamicine dat wordt gebruikt om de katheters te spoelen tot 7,5 IE + 800 μg; 0,2- 0,3 ml.
  2. Injecteer ketoprofen of carprofen, een ontstekingsremmend analgeticum, intraperitoneaal of subcutaan (5 mg / kg) onmiddellijk na de operatie (vóór herstel van de anesthesie) en op de volgende 3 dagen. Geef tijdens de herstelperiode van 2 dagen gepureerd voedsel en warmte (indien nodig) om te helpen bij het herstel. Weeg en houd toezicht op de dieren dagelijks om te controleren op abrupt gewichtsverlies of andere tekenen van gezondheidsproblemen.

3. Gedragsprocedure

  1. Operante conditioneringskamers:
    1. Stel de operante conditioneringskamers in zoals beschreven in Sedki et al. 201317.
  2. Gewenningsdag:
    1. Huis de ratten in de operante trainingskamers na herstel van de operatie en laat dieren 24 uur aan de kamer wennen voordat ze een protocol starten. Houd dieren gehuisvest in de operante kamers gedurende het hele experiment.
    2. Bevestig de ratten niet aan de metalen veer en start geen experimenteel protocol (het cue-licht, de toon en de hendels zijn niet beschikbaar tijdens de gewenningsdag).
  3. Heroïne zelftoediening:
    1. Bevestig de 5-up connector aan de Tygon buis en de metalen veer.
    2. Stel dagelijkse trainingssessies van 6 uur zelftoediening van heroïne (0,1 mg/kg/infusie) in volgens de hieronder beschreven procedure.
    3. Begin met dagelijkse trainingssessies bij het begin van de donkere fase van de omgekeerde lichtcyclus (rond 9:30 uur in de representatieve resultaten) met de verlenging van de zoekhendel (of neem de hendel op de eerste 2 dagen; zie hieronder), evenals het uitschakelen van de huisverlichting.
    4. Zelftoediening met alleen de take-lever beschikbaar onder vaste verhouding 1 (FR1; 2 dagen)
      1. Programmeer elke proef om te beginnen met het inbrengen van de take-hendel.
      2. Zodra de rat één keer op de take-hendel drukt (FR1), trekt u de take-hendel in, zet u het cue-licht boven de hendel en toon in gedurende een time-outperiode van 20 s, schakelt u het huislicht uit en staat u de afgifte van een heroïne-infusie toe (0,1 mg / kg in 0,13 ml)
      3. Programmeer een inter-trial interval van 30 s waarin geen signalen worden gepresenteerd, het huislicht wordt uitgeschakeld en de hendel wordt ingetrokken. Voor het begin van de volgende proef plaatst u de take-hendel en schakelt u de huislamp in.
    5. Zelftoediening met seek-take keten onder FR1 (5 dagen)
      1. Programmeer het operante trainingssysteem om alleen de zoekhendel in te brengen en de huislamp in te schakelen om het begin van de sessie aan te geven. De take-hendel bevindt zich in een ingetrokken toestand.
      2. Zodra de rat één keer (FR1) op de zoekhendel drukt, trekt het programma de zoekhendel in en plaatst de take-hendel.
      3. Eén druk op de take-hendel (FR1) trekt de take-hendel in en start dezelfde procedure als in stap 3.3.4.2 en een interval van 30 s inter-trial.
      4. Programmeer het operante trainingssysteem om de zoekhendel aan het einde van het inter-trial interval in te brengen en het huislicht in te schakelen om het begin van de volgende proef aan te geven.
      5. Programmeer het operante trainingssysteem om het interval tussen de proeven te initiëren als een rat er niet in slaagt om de seek-take-keten gedurende 10 minuten te volbrengen (niet op de zoek- of de take-hendel drukken) om het einde van een onderzoek en het verlies van de mogelijkheid om het medicijn toe te dienen te vertegenwoordigen.
    6. Zelftoediening met seek-take keten onder variabele intervallen (VI5, VI30 en VI60)
      1. Programmeer alle stappen in paragraaf 3.3.5, maar introduceer een variabel interval van 5 (VI5) als het nieuwe schema van versterking op de zoekhendel, in plaats van FR1. Sta zelftoedieningstraining toe onder het VI5-schema gedurende 3 dagen.
      2. Stel de software zo in dat u de eerste keer op de zoekhendel kunt drukken om het VI5-schema te activeren. Laat de software voor het VI5-schema willekeurig een intervaltijd selecteren uit een lijst van 0,1 s, 5 s en 10 s, wat resulteert in een gemiddeld interval van 5 s. De eerste zoekhendel drukt nadat het geselecteerde interval is verstreken, trekt de zoekhendel in en verlengt de take-hendel.
      3. Volg de stappen 3.3.4.2, 3.3.5.4. 3.3.5.5. voor het nemen van hendel en instructies aan het einde van de proef.
      4. Train vervolgens ratten gedurende 5 dagen onder VI30-schema voor de zoekverbinding, gevolgd door 3 dagen onder VI60-schema.
      5. Laat de software voor het VI30-schema willekeurig een tijd selecteren uit een lijst van 15 s, 30 s en 45 s, voor een gemiddelde van 30 s, terwijl de software voor het VI60-schema willekeurig een tijd selecteert uit een lijst van 45 s, 60 s en 75 s.
      6. Varieer de inter-trial intervallen langs de verschillende schema's van versterking. Start het interval tussen de proeven bij 30 s tijdens FR1 en VI5, maar verhoog geleidelijk tot 7 minuten tijdens VI30 en VI60.
  4. Straf opgelegde onthouding
    1. Begin strafsessies met het inbrengen van de zoekhendel en het inschakelen van het huislicht. Sta strafsessies toe gedurende 8 dagen, met regelmatig toezicht om te garanderen dat dieren geen tekenen van abnormale pijn of gezondheidsproblemen vertonen.
    2. Programmeer het operante trainingssysteem zo dat na het voltooien van de zoeklink onder VI60, de zoekhendel zich terugtrekt, het huislicht wordt uitgeschakeld en een milde voetschok wordt toegediend op 30% van de voltooide zoekkoppelingen in plaats van het inbrengen van de take-hendel. De take-lever strekt zich uit over de andere 70% van de voltooide zoeklinks, zoals in een normale zelftoedieningsproef.
    3. Programmeer een inter-trial interval van 7 minuten met alle cues en houselight uit voordat u de zoekhendel plaatst en de huislamp inschakelt om het begin van de volgende proef aan te geven.
    4. Stel de voetschokintensiteit in op 0,2 mA en verhoog met 0,1 mA per strafdag tot 1,0 mA.
    5. Nadat ratten op de take-hendel hebben gedrukt (bij proeven wanneer deze beschikbaar is), herhaalt u stap 3.3.4.2 voor het intrekken van de hendel, het toedienen van de heroïne-infusie en het presenteren van signalen, gevolgd door een interval van 7 minuten tussen de proeven.
    6. Begin de volgende proef met het inbrengen van de zoekhendel en het inschakelen van de huislamp.
    7. Als de rat gedurende 10 minuten niet op een hendel drukt, volgt u stap 3.3.5.5.
  5. Acute voedselgebrek (24 uur)
    1. Op de dag na de laatste dag van de door de straf opgelegde onthouding, verdeel ratten in twee gematchte groepen (op basis van lichaamsgewicht en het gemiddelde aantal zoekhendels en infusies gedurende de laatste 3 dagen van zelftoedieningstraining): Food Deprived (FD) en Sated.
    2. Verwijder voedseltrechters uit de kamers (rond 9:30 uur) voor ratten die een door voedselgebrek veroorzaakte terugvaltest ondergaan en houd voedselhoppers voor de verzadigd groep die onbeperkte toegang heeft tot voedsel. Zorg voor onbeperkte toegang tot water in beide groepen en houd toezicht op dieren om te garanderen dat ze geen gezondheidsproblemen vertonen tijdens de periode van voedselgebrek.
  6. Door voedselgebrek geïnduceerde heroïne zoekt tests
    1. Voer de ochtend na de 24 uur voedselgebrek een heroïnezoekende test van 3 uur uit, volgens een VI60-schema met een interproefinterval van 7 minuten zonder dat er shock- of heroïne-infusies worden toegediend. Breng voedseltrechters terug naar de voedselarme ratten na de 3 uur durende sessie.
    2. Verwijder op de ochtend na de eerste heroïnezoektest voedselhoppers uit de kamers van de ratten die bij de eerste terugvaltest werden gesust. Geef de ratten die eerder voedselarm waren onbeperkte toegang tot voedsel (verzadigd toestand) voor en tijdens de test.
    3. Voer de volgende dag (na 24 uur voedselgebrek) nog een heroïnezoektest van 3 uur uit, zoals in stap 3.6.1.
    4. De dag na de test euthanaseer de ratten met behulp van een kooldioxidekamer (100% CO2 bij vulsnelheid van 30-70% van het kamervolume per minuut).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

Mannelijke ratten vertoonden een toename van zoekhendelpersen naarmate het schema van versterking tijdens de trainingsdagen toenam, en een betrouwbaar, consistent aantal heroïne-infusies gedurende trainingsdagen (figuur 1). Tijdens de straf verminderden ratten het aantal zoekhendeldrukken en infusies met de toename van de voetshockintensiteit gedurende 8 strafdagen (figuur 2). Voedseldeprivatieconditie verhoogde aanzienlijk heroïne zoeken na straf-opgelegde onth...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

Er staan twee belangrijke demonstraties in deze krant. Ten eerste, de validatie van de opgelegde onthouding met behulp van de zoek- en neemketen met heroïne. Ten tweede werd aangetoond dat stress-geïnduceerde terugval kon worden waargenomen in een straf-opgelegde onthoudingsprocedure. Dit zijn belangrijke demonstraties omdat (i) de door straf geïnduceerde onthoudingsprocedure de menselijke conditie beter nabootst omdat deze resulteert in vrijwillige onthouding, d.w.z. niet te wijten is aan het uitsterven van het zoeken n...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende financiële belangen hebben.

Dankbetuigingen

Dit werk werd ondersteund door het Natural Sciences &Engineering Council Discovery Program (VS: RGPIN-2016-06694).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mLMERIAL Canada, Inc.1938126ontstekingsremmend medicijn
Balance armCoulbourn InstrumentsH29-01
Cannulae (22 G, 5-up)Plastics OneC313G-5up
Environment connection board & Linc cableCoulbourn InstrumentsH03-04
Fixed speed infusion pump (3.3 RPM)Coulbourn InstrumentsA73-01-3.3
GE Marine SiliconGESE-1134
Graphic State Notation 3Coulbourn InstrumentsGS3Software
Habitest universal LincCoulbourn InstrumentsH02-08
Heroin HClNational Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA
House light-RatCoulbourn InstrumentsH11-01R
Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mLFresenius Kabi Canada Ltd2237518
Liquid Swivels, Plastic, 22 GLomir Biomedical, Inc.RSP1
Rat test cageCoulbourn InstrumentsH10-11R-TCOperant conditioning chambers
Retractable lever-RatCoulbourn InstrumentsH23-17RA
Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037)Fisher Scientific (Canada)1118915A
Single high-bright cue-RatCoulbourn InstrumentsH11-03R
Sound attenuation boxesConcordia UniversityHome made
Stainless steal grid floorCoulbourn InstrumentsH10-11R-TC-SF
System controller 2Coulbourn InstrumentsSYS CTRL 2
System power baseCoulbourn InstrumentsH01-01
Tone module 2.9 KHzCoulbourn InstrumentsH12-02R-2.9
Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060)VWR63018-044

Referenties

  1. Jaffe, J. H. Drug addiction and drug abuse. Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics. Gilman, A. G., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. , Pergamon Press. New York. 522-573 (1990).
  2. O'Brien, C. P., McLellan, A. T. Myths about the treatment of addiction. Lancet. 347, 237-240 (1996).
  3. Miczek, K. A., de Wit, H. Challenges for translational psychopharmacology research--some basic principles. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 291-301 (2008).
  4. Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
  5. Cheskin, L. J., Hess, J. M., Henningfield, J., Gorelick, D. A. Calorie restriction increases cigarette use in adult smokers. Psychopharmacology. 179, 430-436 (2005).
  6. Krahn, D., Kurth, C., Demitrack, M., Drewnowski, A. The relationship of dieting severity and bulimic behaviors to alcohol and other drug use in young women. Journal of Substance Abuse. 4, 341-353 (1992).
  7. Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150, 337-346 (2000).
  8. Peck, J. A., Ranaldi, R. Drug abstinence: exploring animal models and behavioral treatment strategies. Psychopharmacology (Berl). 231 (10), 2045-2058 (2014).
  9. Cooper, A., Barnea-Ygael, N., Levy, D., Shaham, Y., Zangen, A. A conflict rat model of cue-induced relapse to cocaine seeking). Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 117-125 (2007).
  10. Barnea-Ygael, N., Yadid, G., Yaka, R., Ben-Shahar, O., Zangen, A. Cue-induced reinstatement of cocaine seeking in the rat "conflict model": effect of prolonged home-cage confinement. Psychopharmacology (Berl). 219 (3), 875-883 (2012).
  11. Fredriksson, I., Applebey, S. V., Minier-Toribio, A., Shekara, A., Bossert, J. M., Shaham, Y. Effect of the dopamine stabilizer (-)-OSU6162 on potentiated incubation of opioid craving after electric barrier-induced voluntary abstinence. Neuropsychopharmacology. 45 (5), 770-779 (2020).
  12. Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
  13. Marchant, N. J., Campbell, E. J., Kaganovsky, K. Punishment of alcohol-reinforced responding in alcohol preferring P rats reveals a bimodal population: Implications for models of compulsive drug seeking. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 87, Pt A 68-77 (2018).
  14. Krasnova, I. N., et al. Incubation of methamphetamine and palatable food craving after punishment-induced abstinence. Neuropsychopharmacology. 39 (8), 2008-2016 (2014).
  15. Panlilio, L. V., Thorndike, E. B., Schindler, C. W. Reinstatement of punishment-suppressed opioid self-administration in rats: an alternative model of relapse to drug abuse. Psychopharmacology (Berl). 168 (1-2), 229-235 (2003).
  16. Economidou, D., Pelloux, Y., Robbins, T. W., Dalley, J. W., Everitt, B. J. High impulsivity predicts relapse to cocaine-seeking after punishment-induced abstinence. Biological Psychiatry. 65 (10), 851-856 (2009).
  17. Sedki, F., D'Cunha, T., Shalev, U. A procedure to study the effect of prolonged food restriction on heroin seeking in abstinent rats. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (81), e50751(2013).
  18. Venniro, M., Caprioli, D., Shaham, Y. Animal models of drug relapse and craving: From drug priming-induced reinstatement to incubation of craving after voluntary abstinence. Progress in Brain Research. 224, 25-52 (2016).
  19. Deroche-Gamonet, V., Piazza, P. V. Psychobiology of cocaine addiction: Contribution of a multi-symptomatic animal model of loss of control. Neuropharmacology. 76, 437-449 (2014).
  20. Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
  21. Epstein, D. H., Kowalczyk, W. J. Compulsive seekers: Our take. Two clinicians' perspective on a new animal model of addiction. Neuropsychopharmacology. 43 (4), 677-679 (2018).
  22. Hser, Y. I., Hoffman, V., Grella, C. E., Anglin, M. D. A 33-year follow-up of narcotics addicts. Archives of General Psychiatry. 58 (5), 503-508 (2001).
  23. Chen, B. T., et al. Rescuing cocaine-induced prefrontal cortex hypoactivity prevents compulsive cocaine seeking. Nature. 496 (7445), 359-362 (2013).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Tags

Voedseldeprivatieoperante conditioneringzelfadministratietrainingvoetshockstrafvariabel intervalschemaseek take ketenratmodel
Een procedure om stress-geïnduceerde terugval van heroïne te bestuderen op zoek naar door straf opgelegde onthouding
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.