Methodenartikel

Een schaalbaar Balz-Schiemann-reactieprotocol in een continue-stroomreactor

DOI:

10.3791/64937

⸱

10 februari 2023

 ,  ,  ,  ,  , 
1Shenzhen Hwagen Pharmaceutical Co., Ltd, 2Guangdong Raffles Pharmaceutical Technology Co., Ltd

In dit artikel

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Een gedetailleerd schaalbaar continustroomprotocol wordt gepresenteerd om een arylfluoride te synthetiseren uit een arylamine via de Balz-Schiemann-reactie.

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De vraag naar aromatische fluoriden neemt gestaag toe in de farmaceutische en fijnchemische industrie. De Balz-Schiemann-reactie is een eenvoudige strategie voor het bereiden van arylfluoride uit arylaminen, via de bereiding en omzetting van diazoniumtetrafluorboraattussenproducten. Er bestaan echter aanzienlijke veiligheidsrisico's bij het hanteren van de aryl diazoniumzouten bij het opschalen. Om het gevaar te minimaliseren, presenteren we een continu stroomprotocol dat met succes is uitgevoerd op een kilogramschaal dat de isolatie van aryl diazoniumzouten elimineert en tegelijkertijd efficiënte fluorinatie vergemakkelijkt. Het diazotisatieproces werd uitgevoerd bij 10 °C met een verblijftijd van 10 min, gevolgd door een fluoreringsproces bij 60 °C met een verblijftijd van 5,4 s met ongeveer 70% opbrengst. De reactietijd is drastisch verminderd door de introductie van dit meerstaps continue stroomsysteem.

Inleiding

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De Balz-Schiemann-reactie is een klassieke methode om de diazoniumgroep te vervangen door fluor door ArN2+BF4− te verhitten zonder oplosmiddel 1,2. De reactie kan worden toegepast op een breed scala aan arylaminesubstraten, waardoor het een algemeen toepasbare benadering is om arylaminen te synthetiseren, die vaak worden gebruikt voor geavanceerde tussenproducten in de farmaceutische of fijnchemische industrie 2,3. Helaas worden harde reactieomstandigheden vaak gebruikt in de Balz-Schiemann-reactie en genereert de reactie potentieel explosieve aryldiazoniumzouten 4,5,6,7,8. Andere uitdagingen in verband met de Balz-Schiemann-reactie zijn de vorming van bijproducten tijdens het thermische ontledingsproces en de bescheiden opbrengst ervan. Om de vorming van het bijproduct te minimaliseren, kan thermische dediazotisatie worden uitgevoerd in niet-polaire oplosmiddelen of met behulp van nette diazoniumzouten 9,10, wat betekent dat de aryldizaniumzouten moeten worden geïsoleerd. De diazotisatie van aromatische amines is echter over het algemeen exotherm en snel, wat een risico is dat gepaard gaat met de isolatie van het explosieve diazoniumzout, vooral bij grootschalige productie.

In de afgelopen jaren hebben continue stroomsynthesetechnologieën bijgedragen aan het overwinnen van de veiligheidsproblemen in verband met de Balz-Schiemann-reacties11,12. Hoewel er enkele voorbeelden zijn van diazotisatie van aromatische amines met behulp van continue microreactoren voor deaminering op posities para tot arylchloriden, 5-azodyes en chloorsulfonylering, werden deze bijdragen alleen gerapporteerd op laboratoriumschaal 13,14,15,16,17. Yu en collega's ontwikkelden een continu proces op kiloschaal voor de synthese van arylfluoride18. Ze hebben aangetoond dat de verbeterde warmte- en massaoverdracht van een stromingssysteem zowel het diazotisatieproces als het fluorisatieproces ten goede zou komen. Ze gebruikten echter twee afzonderlijke continue stroomreactoren; daarom werden de diazotisatie- en thermische ontledingsprocessen afzonderlijk onderzocht. Een andere bijdrage werd gepubliceerd door Buchwald en collega's19, waar zij een hypothese presenteerden dat als de productvorming door het SN2Ar- of SN1-mechanisme ging, de opbrengst kan worden verbeterd door de concentratie van de fluoridebron te verhogen. Ze ontwikkelden een flow-to-continuous stirred tank reactor (CSTR) hybride proces waarbij de diazoniumzouten op een continue en gecontroleerde manier werden gegenereerd en geconsumeerd. De warmte- en massaoverdrachtsefficiëntie van een CSTR is echter niet goed genoeg als buisstroomreactor en van een grote CSTR kan niet worden verwacht dat deze wordt gebruikt met explosieve diazoniumzouten in grootschalige productie. Vervolgens ontwikkelden Naber en collega's een volcontinu stroomproces om 2-fluoroadenine te synthetiseren uit 2,6-diaminopurine20. Ze ontdekten dat de exotherme Balz-Schiemann-reactie gemakkelijker te regelen was op een continue stroommanier en dat de buisafmetingen van de stroomreactor de warmteoverdracht en temperatuurregelingsaspecten zouden beïnvloeden - een buisreactor met grote afmetingen vertoont een positieve verbetering. Het opgeschaalde effect van de buisreactor zal echter opmerkelijk zijn en de slechte oplosbaarheid van het polaire aryl diazoniumzout in organische oplosmiddelen is lastig voor statische buisreactoren, die een verstoppingsrisico lopen. Hoewel er opmerkelijke vooruitgang is geboekt, zijn er nog steeds enkele problemen in verband met grootschalige Balz-Schiemann-reacties. De ontwikkeling van een verbeterd protocol dat snelle en schaalbare toegang tot arylfluoride zou bieden, is dus nog steeds belangrijk.

De uitdagingen in verband met grootschalige Balz-Schiemann-reactieverwerking omvatten het volgende:(i)de thermische instabiliteit van een geaccumuleerd diazoniumtussenproduct gedurende een korte periode21; ii) de lange verwerkingstijden; en iii) de niet-uniforme verwarming of de aanwezigheid van water in het diazoniumfluooboraat, wat leidt tot oncontroleerbare thermische ontleding en verhoogde vorming van bijproducten22,23. Bovendien (iv) is in sommige stroomverwerkingsmodi nog steeds een isolatie van het diazoniumtussenproduct vereist vanwege de lage oplosbaarheid14, die vervolgens wordt ingevoerd in een ongecontroleerde snelheidsafbraakreactie. Het risico van het hanteren van een grote hoeveelheid in-line diazoniumzout kan niet worden vermeden. Er is dus een aanzienlijk voordeel bij het ontwikkelen van een continue stroomstrategie om de bovengenoemde problemen op te lossen en zowel de accumulatie als de isolatie van de onstabiele diazoniumsoort te voorkomen.

Om een inherent veiligere productie van chemicaliën in farmaceutische producten tot stand te brengen, heeft onze groep zich gericht op multi-step continuous flow-technologie. In dit werk passen we deze technologie toe op de Balz-Schiemann-synthese op kilogramschaal op een manier die de isolatie van aryl diazoniumzouten elimineert en tegelijkertijd efficiënte fluorinatie mogelijk maakt.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

LET OP: Controleer zorgvuldig de eigenschappen en toxiciteiten van de hier beschreven chemicaliën voor de juiste chemische behandeling van het relevante materiaal volgens de veiligheidsinformatiebladen (MSDS). Sommige van de gebruikte chemicaliën zijn schadelijk voor de gezondheid en er moet speciale zorg worden besteed. Vermijd inademing en contact met de huid van deze materialen. Draag de juiste PBM's tijdens het hele proces.

1. Voorbereiding van feeds voor continuous flow protocol

  1. Aankoop BF3· Et2O met een concentratie van 8,1 mmol/ml. Etiketteer de glazen fles met 2,5 kg BF3· Et2O als Feed A.
  2. Bereid een oplossing van substraat 1 als feed B. Voeg 12,7 l tetrahydrofuraan (THF) toe aan een schoon vat van 50 L met een mechanische roerder. Start de roerder bij 150 tpm en voeg vervolgens voorzichtig 2-Methylpyridin-3-amine (0,5 kg) toe aan het bovenstaande vat. Controleer visueel op volledige oplossing. Stop vervolgens de roerder en breng de oplossing over in een container en label als Feed A.
    OPMERKING: Zorg ervoor dat het watergehalte op de Karl Fischer (KF) reactie van THF lager is dan 0,5% w/w. Het watergehalte beïnvloedt de opwekking van bijproducten, zoals gehydrolyseerde OH Imp-1; daarom werd watervrij THF gebruikt. Als het watergehalte van het reactiemengsel meer dan 1% is, zal het bijproductpercentage tot 5% stijgen. THF met een watergehalte van <0,5% is een normale norm, niet strikt voor de watervrije THF-norm.
  3. Bereid een oplossing van tert-butylnitriet als Feed C. Voeg 10,7 L THF toe aan een schoon vat van 50 L met een mechanische roerder. Start de roerder met een gematigd toerental en voeg tert-butylnitriet (0,53 kg) toe aan het bovenstaande vat. Roer gedurende 10 min. Breng vervolgens de oplossing over in een container en label als Feed C.
  4. Label een container met 25 L heptaan als Feed D.
    OPMERKING: Zorg ervoor dat het watergehalte op de KF-reactie van heptaan lager is dan 0,5%. Er zijn twee rollen die heptaan speelt in dit protocol: i) om de diazoniumzout slurries te verdunnen, die de gasstroom kunnen vertragen tijdens het diazoniumafbraakproces; en ii) om niet-polaire onzuiverheden in het destillatieproces te verwijderen tijdens de eerste fasescheiding.
  5. Label een container met 2 L THF als Feed E, die als wasoplossing zal worden gebruikt.

2. Installatie van apparatuur met continue stroom

  1. Bereid twee modules voor van een microflowreactor met 9 ml intern reactievolume, één dynamische mengbuisreactor met 500 ml intern reactievolume, één constantestroompomp met een PTFE-pompkop en drie pompen met een constante stroom met een pompkop van 316 L.
  2. Monteer de apparatuur volgens het processtroomblad in figuur 1. Controleer de mechanische integriteit van alle verbindingen tussen pompen, pijpleidingen en stroomreactoren voor gebruik.
  3. Stel voor de pompen de volgende debieten in: pomp A op 23,8 ml/min; pomp B bij 3,4 ml/min; pomp C bij 22,8 ml/min; en pomp D bij 50 ml/min.
  4. De temperatuurregeling handhaven door de uitlaattemperatuur van de jacketing- en diazoniumzoutvormingszone in te stellen op -5 °C en de manteluitlaattemperatuur van de thermische ontledingszone op 60 °C.
  5. Voer voor een veiligheidscontrole van de apparatuur en een lektest de volgende stappen uit.
    1. Plaats de doseerleidingen van pompen A, B, C en D in de Feed E-fles. Plaats de afvoerpijp in de afvalfles.
    2. Start de pompen A, B, C en D . Regel de tegendruk tot 3 bar, langzaam.
    3. Observeer de stabiliteit van elke pomp en controleer alle verbindingen, pijpleidingen en reactoren op eventuele oplosmiddellekkage.
    4. Observeer de inlaat- en uitlaattemperatuur van elke zone en de real-time inlaatdruk van elke pomp en controleer of deze binnen het doelbereik liggen.
    5. Stop de pompen A, B, C en D na 10 minuten steady state evenwicht.

3. Continue stroomreactieverwerking

  1. Plaats de doseerleidingen A, B, C en D in respectievelijk pompen A, B, C en D. Plaats de afvoerpijp in de afvalfles.
  2. Start pompen A en B tegelijkertijd en noteer de tijd. Start pomp C na 30 s en pomp D na 8 min.
  3. Plaats de ontlaadleiding in het productverzamelvat na 10 minuten steady state evenwicht.
  4. Observeer en registreer de temperatuur van elke zone en de druk van elke pomp.
  5. Plaats de doseerleiding B in feed E aan het einde van het pompen van feed B.
  6. Plaats de afvoerpijp in de afvalfles. Plaats de doseerleidingen A, C en D in de Feed E-fles.
  7. Stop de pompen A, B, C en D na 10 minuten van het wasproces.

4. Destillatie van organische oplosmiddelen

  1. Stel de pH-waarde in op 1-2 door 4 M HCl toe te voegen aan het productverzamelvat bij 20-30 °C.
  2. Scheid de waterige laag tot een tussenvat.
    OPMERKING: Na het toevoegen van 4 M HCl om de pH-waarde aan te passen, zijn er twee lagen in het vat. Het product werd aangezuurd in hydrochloridezoutvorm, die kan worden opgelost in de onderste waterige laag, terwijl sommige niet-polaire onzuiverheden werden opgelost in de bovenste heptaanlaag.
  3. Stel de pH-waarde van de bovenstaande gescheiden waterige laag in op 9-10 door 20% NaOH waterig toe te voegen bij 20-30 °C.
  4. Voeg tert-butylether (5,4 l) toe aan bovenstaand vat.
  5. Roer het mengsel gedurende 10 minuten voordat u het mengsel nog eens 10 minuten laat staan.
  6. Verdeel het mengsel tussen de organische laag en de waterige laag. Verzamel de organische laag in een container en loos de waterige laag in het afscheidsvat.
  7. Voeg ter-butylether (4,6 l) toe aan het scheidingsvat.
  8. Roer het mengsel gedurende 10 minuten voordat u het mengsel nog eens 10 minuten laat staan.
  9. Verdeel het mengsel tussen de organische laag en de waterige laag. Bewaar de organische laag in het afscheidsvat en vang de waterige laag op in de afvalcontainer.
  10. Voeg het eerste deel van de gescheiden organische laag toe aan het scheidingsvat.
  11. Was de gecombineerde organische fase met 4% citroenzuur tot pH 4-5.
  12. Verdeel het bovenstaande mengsel en breng de organische laag over naar de destillatieapparatuur.
  13. Destilleer de organische oplosmiddelen bij 1 atm en 60 °C en vacuümdestilleer (25 mmHg) bij 60 °C om het product te verkrijgen.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De modelreactie is weergegeven in figuur 2. 2-Methylpyridin-3-amine (verbinding 1 in figuur 2) werd gekozen als uitgangsmateriaal voor de bereiding van 2-methylpyridine-3-fluoride (verbinding 3 in figuur 2) via de Balz-Schiemann-reactie. De experimentele parameters werden systematisch onderzocht door variërende reactietemperatuur en verblijftijd. Feed A is 0,35 M 2-methylpyridine-3-amine in THF. Voer B is zuiver BF3

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Een continustroomprotocol van de Balz-Schiemann-reactie is met succes uitgevoerd door een combinatie van een microkanaalstroomreactor en een dynamisch gemengde stroomreactor. Deze strategie heeft verschillende voordelen ten opzichte van het batchproces: (i) het is veiliger met gecontroleerde diazoniumzoutvorming; ii) het is beter vatbaar voor een hogere reactietemperatuur, 10 °C versus -20 °C; en (iii) het is efficiënter zonder isolatie van het diazonium intermediair, twee stappen in één continu proces. In het bijzonder ...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Geen van de auteurs binnen dit protocol heeft concurrerende financiële belangen of belangenconflicten.

Dankbetuigingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

We willen graag de steun van shenzhen wetenschap en technologie programma (grant no. KQTD20190929172447117) bedanken.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
2-Methylpyridin-3-amineRaffles Pharmatech Co. LtdC2021236-SM5-H221538-008HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5%
316L zuiger constant flow pompOushisheng (Beijing) Technology Co.,LtdDP-S200
BF3.Et2OWhmall.comB802217
CitroenzuurTitan Technology Co., LtdG83162G
con.HClFoshang Xilong Huagong1270110101601M  
Dynamisch gemengde flow reactorAutichem LtdDM500316L reactor met 500 mL intern volume
HeptaanShenzhen HuachangHCH606Water by KF ≤0.5%
Micro flow reactorCorning Reactor Technology Co.,LtdG1 Glass AFRGlas module met 9 mL intern volume
PTFE zuiger constant flow pompSanotac ChinaMPF1002C
NatriumhydroxideFoshang Xilong Huagong1010310101700
tert-Butyl methyl etherTitan Technology Co., Ltd01153694
tert-Butyl nitrietWhmall.comXS22030900060
TetrahydrofuranTitan Technology Co., Ltd1152930Water by KF ≤0.5%

Referenties

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
  2. Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds. Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).
  3. Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products. Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).
  4. Ball, N. D., Sanford, M. S. Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex. Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).
  5. Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry. Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646(2011).
  6. Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines. Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).
  7. Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).
  8. Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry. Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).
  9. Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates. Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).
  10. Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors. Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).
  11. Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology. Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).
  12. Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021. Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).
  13. Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles. Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).
  14. Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides. Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).
  15. Li, B., Steven, G. Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate. Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).
  16. Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions. Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).
  17. Jiming, L., et al. Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction. Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).
  18. Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene. Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).
  19. Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction. Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).
  20. David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing. Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).
  21. He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction. Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).
  22. Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes. Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).
  23. Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis. Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken

Toestemming aanvragen

Trefwoorden

Synthese van arylfluoridenvorming van diazoniumzoutenaromatische fluoridenflowchemieproductie van fijnchemicali nfarmaceutische synthesemassaspectrometrieNMR analyse

Gerelateerde artikelen