Methodenartikel

Een computationele modelleringsbenadering om de invloed van hyperthermie op de micro-omgeving van de tumor te onderzoeken

DOI:

10.3791/65870

⸱

1 december 2023

 ,  , 
1Department of Electrical and Computer Engineering, Kansas State University, 2Department of Interventional Radiology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center

In dit artikel

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Het artikel beschrijft een protocol om de voorbijgaande temperatuurprofielen en de gekoppelde spatiotemporele variatie van de interstitiële vloeistofdruk te simuleren na de verwarming die wordt geleverd door een dipolair radiofrequente hyperthermiesysteem. Het protocol kan worden gebruikt om de respons te beoordelen van biofysische parameters die de micro-omgeving van de tumor kenmerken op interventionele hyperthermietechnieken.

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De biofysische eigenschappen van de micro-omgeving van de tumor verschillen aanzienlijk van normale weefsels. Een constellatie van kenmerken, waaronder verminderde vasculariteit, gebrek aan lymfedrainage en verhoogde interstitiële druk, vermindert de penetratie van therapieën in tumoren. Lokale hyperthermie in de tumor kan de micro-omgevingseigenschappen, zoals de interstitiële vloeistofdruk, veranderen, wat mogelijk kan leiden tot verbeteringen in de penetratie van geneesmiddelen. In deze context kunnen multifysische computationele modellen inzicht geven in de wisselwerking tussen de biofysische parameters binnen de micro-omgeving van de tumor en kunnen ze richting geven aan het ontwerp en de interpretatie van experimenten die de bio-effecten van lokale hyperthermie testen.

Dit artikel beschrijft een stapsgewijze workflow voor een computationeel model dat partiële differentiaalvergelijkingen koppelt die elektrische stroomverdeling, biowarmteoverdracht en vloeistofdynamica beschrijven. Het belangrijkste doel is het bestuderen van de effecten van hyperthermie geleverd door een bipolair radiofrequentieapparaat op de interstitiële vloeistofdruk in de tumor. Het systeem van wiskundige uitdrukkingen die elektrische stroomverdeling, biowarmteoverdracht en interstitiële vloeistofdruk met elkaar verbinden, wordt gepresenteerd, waarbij de nadruk wordt gelegd op de veranderingen in de verdeling van de interstitiële vloeistofdruk die door de thermische interventie kunnen worden veroorzaakt.

Inleiding

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Verhoogde interstitiële vloeistofdruk (IFP) is een kenmerk van solide tumoren1. Het lekken van vloeistof in het interstitium uit hyperpermeabele bloedvaten wordt uit balans gebracht door het uittreden van vocht als gevolg van samengedrukte intratumorale aders en afwezige lymfevaten 1,2,3. In combinatie met andere biofysische parameters die abnormaal zijn binnen de tumormicro-omgeving (TME), waaronder vaste stress en stijfheid, ondermijnt verhoogde IFP de werkzaamheid van zowel systemische als lokale medicijnafgifte 4,5,6. De interstitiële vloeistofdruk bij solide tumoren varieert van 5 mmHg (glioblastoom en melanoom) tot 30 mmHg (niercelcarcinoom) vergeleken met 1-3 mmHg in normaal weefsel2. Hoge IFP is verantwoordelijk voor het verhogen van de vloeistofstroom naar de rand van de tumor en stelt stromale cellen, geïnfiltreerde cellen en andere extracellulaire componenten bloot aan schuifspanning 1,4. Mechano-biologische veranderingen ondersteunen een immunosuppressieve TME, bijvoorbeeld door het verhogen van endotheliale kieming, die angiogenese, migratie en invasie van kankercellen ondersteunt, de expressie van groeifactor-β (TGF-β) transformeert en stromale verstijving 7,8,9.

Verschillende onderzoeken hebben op energie gebaseerde therapieën onderzocht met de bedoeling IFP te verminderen, waaronder echografie met lage intensiteit, gefocusseerde echografie met hoge intensiteit, gepulseerde elektrische velden en thermische therapieën 5,10,11. Het is aangetoond dat verhitting tot temperaturen in het bereik van 40-43 °C, ook wel milde hyperthermie genoemd, de bloedperfusie van de tumor verhoogt en zo kan bijdragen aan het uitbreiden van samengedrukte aderen en het verminderen van de vasculaire druk door intravasatie en afvoer van interstitiële vloeistof te vergemakkelijken11,12. Sommige recente studies hebben het potentieel van hyperthermie aangetoond om IFP te verminderen en bijgevolg om de distributie van geneesmiddelen of contrastmiddelen binnen een tumor te vergemakkelijken 13,14. Deze studies tonen ook een verhoogde T-celinfiltratie na hyperthermie in vergelijking met controlegroepen zonder behandeling13.

De veelbelovende resultaten van in vivo experimenten met kleine dieren motiveren verdere studies die gebruik maken van computationele benaderingen om beter te begrijpen hoe fysische parameters binnen de TME worden beïnvloed door fysieke interventies 4,15,16,17. Resultaten van computationele modellen kunnen een aanvulling vormen op in vivo experimentele studies om de oorzaak-gevolgrelatie bloot te leggen die ten grondslag ligt aan de lokale verwarming (of andere externe energiebronnen) en het IFP. Dit kan bijzonder leerzaam zijn gezien de uitdagingen bij het meten van ruimtelijke variaties in IFP met katheter- en naaldgebaseerde druktransducers, die doorgaans puntmetingen 9,16,18,19 leveren. In de context van de toediening van geneesmiddelen is een goed begrip van de belangrijkste biofysische mechanismen essentieel om het juiste verwarmingsprotocol te definiëren, evenals het tijdvenster voor injectie van geneesmiddelen om de kans op effectieve distributie van geneesmiddelen te vergroten. Kwantitatieve informatie in termen van veranderingen in biofysische kenmerken van de TME, inclusief maar niet beperkt tot het IFP, zou ook inzicht kunnen geven in de interpretatie van de immunologische respons (bijv. T-celinfiltratie) op externe stimuli.

We presenteren een protocol voor computationele modellering van thermisch gemedieerde veranderingen in tumor IFP-profielen. In het bijzonder beschrijft het protocol hoe een op maat gemaakt apparaat voor kleine dieren kan worden gemodelleerd voor het leveren van gecontroleerde thermische therapie met radiofrequente stroom, het simuleren van voorbijgaande temperatuurprofielen na verwarming en het koppelen van vloeistofdynamische simulaties om de spatio-temporele variatie van tumor IFP te berekenen als reactie op thermische therapie. Dit model weerspiegelt de essentiële kenmerken van de experimentele opstelling die we hebben gebruikt in een onderhuids tumormodel (McArdle RH7777, ATCC) in een eerdere experimentele studie20.

Figuur 1 toont het computermodel dat we hebben geïmplementeerd om thermisch geïnduceerde veranderingen in IFP te berekenen in een tumor omgeven door normaal weefsel. Een paar injectienaalden die in de tumor worden ingebracht, zijn gemodelleerd om verwarming te leveren met radiofrequente stroom van 500 kHz. In het tumordomein wordt uitgegaan van poreus materiaal, dat uit twee fasen bestaat: de vaste fase vertegenwoordigt de vaste extracellulaire matrix en de vloeibare fase vertegenwoordigt de interstitiële vloeistof. In het geval van een drukverandering of een matrixvervorming als gevolg van een externe stimulus, bijvoorbeeld een verhoging van de temperatuur, herschikken de vaste en vloeibare componenten zich. Dit veroorzaakt de beweging van de interstitiële vloeistof door de extracellulaire vaste matrix 16,17,21.

Uit de poro-elasticiteitstheorie is de spanningstensor S (Pa) (vergelijking [1]) de combinatie van de elastische term die de volumeverandering van de vaste component beschrijft ten opzichte van de beginomstandigheden, en een poreuze term die de spanning beschrijft die wordt veroorzaakt door de hydrostatische druk van de vloeistofcomponent.

figure-introduction-1(1)

Waarbij, λ, μ (Pa) de Lamé-parameters zijn, E de rektensor, e de volumetrische rektensor, Pi (Pa) de interstitiële vloeistofdruk is (I is de identiteitsmatrix). Voor de vaste component onder poro-elastische spanning wordt uitgegaan van steady-state omstandigheden, wat betekent dat de spanningstensorcomponenten orthogonaal zijn, figure-introduction-2.

Figuur 2 toont het systeem van wiskundige vergelijkingen geïmplementeerd in het beschreven poro-elastische model en de wisselwerking tussen de componenten van het gepresenteerde multifysische model. De workflow van de computationele simulaties omvat:

Elektrische probleemvergelijkingen. De oplossing van de elektrische probleemvergelijkingen levert de tijdgemiddelde RF-warmtebron Q (Joule-verwarming). Hiertoe wordt een quasi-statische benadering van de vergelijkingen van Maxwell gebruikt om de verdeling van het tijdgemiddelde elektrische veld E (V/m) te berekenen (Figuur 2, blok 1).

Thermische probleemvergelijkingen. De oplossing van de Pennes biowarmtevergelijking (Figuur 2, blok 2) geeft de ruimtelijke en temporele variatie van de temperatuur T (°C) als gevolg van de warmtebron (Q) gekoppeld aan de geabsorbeerde elektromagnetische energie, de passieve verwarming gekoppeld aan de thermische geleiding van de weefsels (figure-introduction-3), en het warmtelichaameffect van de weefselbloedperfusie (cWb(T) (T - Tb)). De term "koellichaam" benadert de warmte-uitwisseling tussen het bloed dat in het microvasculatuur stroomt en het aangrenzende weefsel waar elektromagnetische energie wordt geabsorbeerd. De warmteoverdrachtsvergelijking omvat ook de advectieterm (figure-introduction-4), die de verandering in de temperatuur beschrijft die wordt veroorzaakt door de beweging van interstitiële vloeistof door de extracellulaire matrix van het poro-elastische model. Deze term heeft echter een verwaarloosbare impact op het temperatuurprofiel in vergelijking met de andere mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de temperatuurverandering.

Vloeistof-dynamische probleemvergelijkingen. De vergelijking voor het behoud van massa (Figuur 2, blok 3) in combinatie met de wet van Darcy (Figuur 2, blok 4) geeft als output de ruimtelijke en temporele variatie van de interstitiële vloeistofdruk Pials gevolg van de balans tussen de bron (figure-introduction-5) en de put (figure-introduction-6 ) van de vloeistof. De term voorbijgaande druk aan de linkerkant van de massabehoudsvergelijking, figure-introduction-7 , beschrijft de herschikking van de vloeibare en vaste componenten in het poro-elastische materiaal. Dit wordt veroorzaakt door de variatie van de interstitiële vloeistofdruk, Pi, aangedreven door de variatie van de vasculaire druk Pvals functie van de temperatuur.

Het verschil tussen de vasculaire druk (Pv) en de interstitiële vloeistofdruk (Pi) is de bron van de vloeistof die door de extracellulaire matrix stroomt. De zinkterm is gekoppeld aan het drukverschil tussen de lymfevaten (PL) en de interstitiële ruimte (Pi). In normaal weefsel is de druk in het lymfevastraat (~ -6-0 mmHg) tot twee keer lager dan de interstitiële vloeistofdruk13. Dit drukverschil zorgt voor de werkzaamheid van de lymfevaten om het teveel aan vocht dat uit de wand van bloedvaten extravaseert, naar het interstitium af te voeren. Voor het hier gepresenteerde tumormodel hebben we de bijdrage van het lymfestelsel verwaarloosd 4,16,22.

Wiskundige uitdrukkingen van vergelijkingen (2) tot (5) worden gebruikt om de temperatuurafhankelijkheid van de elektrische en thermische geleidbaarheid van weefsel en weefselbloedperfusie te beschrijven23,24. Twee verschillende wiskundige modellen worden gebruikt om de temperatuurafhankelijkheid van bloedperfusie in respectievelijk de normale en tumorweefseldomeinen te beschrijven24,25. De modellen laten zien dat de bloedperfusie tot negen keer toeneemt met de temperatuur in vergelijking met de basislijn in het normale weefsel en slechts ongeveer twee keer de basiswaarde in het tumordomein. Voor beide modellen is de toename van de bloedperfusie beperkt tot de temperaturen binnen het milde hyperthermiebereik (onder 45 °C). Het is vermeldenswaard dat de wiskundige uitdrukkingen, vergelijkingen (4) en (5), de mechanismen die ten grondslag liggen aan de temperatuurafhankelijke veranderingen in de bloedperfusie in de twee verschillende soorten weefsel niet volledig beschrijven. Ze helpen echter de beperkte perfusie weer te geven die doorgaans de micro-omgeving van de tumor kenmerkt in vergelijking met normale weefsels.

figure-introduction-8(2)

figure-introduction-9(3)

figure-introduction-10 (4)

figure-introduction-11 (5)

figure-introduction-12(6)

figure-introduction-13(7)

In deze studie gebruikten we vergelijkingen (6) en (7) om de vasculaire druk te modelleren als functie van de bloedperfusie, zowel voor normale als tumorweefselmodellen26. Uit vergelijkingen (4) en (5) kan de bloedstroomsnelheid worden uitgedrukt als de verhouding tussen de bloedperfusie en de bloeddichtheid. De relatie tussen doorbloeding en vaatdruk is goed ingeburgerd in de literatuur3: de bloedstroomsnelheid en de geometrische weerstand (of geleidbaarheid, Lp) van het vaatstelsel bepalen het drukverschil in het bloedvat. De vasculaire druk kan worden uitgedrukt als een functie van de temperatuur (vergelijkingen (6) en (7)), gebruikmakend van deze relatie en het temperatuurafhankelijke model van de bloedperfusie (vergelijkingen (4) en (5)).

De implementatie van de computationele workflow (Figuur 2) en de temperatuurafhankelijke eigenschappen van de weefselmodellen worden in detail beschreven in de volgende paragraaf. Alle materiaaleigenschappen en hun beschrijvingen en uitgangswaarden (d.w.z. bij lichaamstemperatuur) staan vermeld in tabel 1. Zie de Materiaaltabel voor meer informatie over COMSOL Multiphysics die is geïnstalleerd op een computer die is gebruikt om dit rekenprotocol te implementeren. Het elektrische probleem is gemodelleerd met behulp van de AC/DC-module; Biowarmteoverdracht werd gemodelleerd met behulp van warmteoverdrachtsfysica; en het probleem van de vloeistofdynamica werd gemodelleerd met behulp van de Mathematics-interface.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. Bouw het model van een bipolair radiofrequentiesysteem

  1. Voorbereidende stappen om de interface in te stellen
    1. Start COMSOL Multiphysics en klik op Model Wizard.
    2. Selecteer 3D als Ruimtedimensie.
    3. Selecteer AC/DC Physics module | Elektrische velden en stromen | Elektrische stroompjes.
    4. Selecteer Warmteoverdrachtsmodule | Warmteoverdracht in vaste stoffen.
    5. Selecteer Wiskunde module | PDE-interfaces | Coëfficiënt Formulier PDE.
    6. Selecteer Studie | Tijdsafhankelijk. Klik op Gereed.
    7. Zodra de Comsol-werkruimte verschijnt:
      1. Selecteer Multifysica | Elektromagnetische verwarming. Met deze stap wordt de dichtheid van het elektromagnetische vermogensverlies automatisch gekoppeld als warmtebron voor de vergelijking van de biowarmteoverdracht.
        OPMERKING: Als Multiphysics niet automatisch verschijnt, specificeert u handmatig de elektromagnetische warmtebron (in COMSOL weergegeven als volumetrische verliesdichtheid). Voor meer informatie over het toevoegen van de warmtebron, zie het gedeelte 'Fysica', stap 2 'Instellen voor het thermische probleem'.
      2. Selecteer Studeren op het bovenste lint | Studiestappen | Frequentie voorbijgaand.
  2. Definieer de geometrieën. Selecteer op het bovenste lint de optie Geometrie en vervolgens:
    1. Definieer twee kegels met de afmetingen vermeld in Tabel 2.
    2. Plaats de kegels op de afstand aangegeven in tabel 2 (op onderlinge afstand van elkaar). Deze twee kegels zullen de twee injectienaalden modelleren die worden gebruikt voor het bouwen van het bipolaire RF-systeem.
    3. Dupliceer de twee vorige kegels om de isolatie van de naalden te modelleren; Wijzig de grootte van de kegel volgens de afmetingen vermeld in tabel 2.
    4. Selecteer een cilinder (hoogte, hm en diameter dm) om het grootste deel van de spier te modelleren die op z = - 9 mm is geplaatst (x = 0, y = 0). De waarden van elke dimensie staan vermeld in tabel 2.
    5. Selecteer een cilinder (hoogte, hs en diameter ds) om de dunne huidlaag te modelleren die op z = 4 mm (x = 0, y = 0) is geplaatst. De waarden van elke dimensie staan vermeld in tabel 2.
    6. Selecteer een bol (diameter, dt) om de onderhuidse tumor te modelleren die op z = -0,5 mm (x = 0, y = 0) is geplaatst. De grootte van de tumor staat vermeld in tabel 2.
    7. Om de selectie van de geometrieën in de volgende stappen van het protocol te vergemakkelijken, raden we het volgende aan:
      1. Selecteer op het lint Geometrie de optie Virtuele bewerkingen | Vorm samengestelde domeinen.
      2. Selecteer alle domeinen die verband houden met het elektrisch geleidende deel van de naalden om een samengestelde geometrie te creëren.
      3. Herhaal dezelfde procedure om composietdomeinen te maken voor de isolatiegeometrieën van de naald.
  3. Definieer de eigenschappen van de biologische weefselmodellen.
    OPMERKING: In de volgende stappen wordt de procedure beschreven voor het implementeren van de wiskundige uitdrukkingen beschreven in vergelijkingen (2)-(7).
    1. Klik in het knooppunt Component met de rechtermuisknop om Definities te selecteren.
    2. Selecteer onder Functies de optie Analytisch.
      1. Geef de naam van de functie op (bijv. k_muscle of sigma_muscle) en typ de wiskundige uitdrukking die overeenkomt met Eq. 2).
      2. Geef temperatuur (T) op als argument.
      3. Specificeer de eenheden van de functie: S/m in het geval van elektrische geleidbaarheid.
      4. Herhaal de vorige stappen van 1 tot 3 om Eq. 3 te implementeren en pas de eenheid dienovereenkomstig aan (d.w.z. W/(m·K) voor thermische geleidbaarheid).
      5. Geef de eenheid op voor het argument: K (kelvin) voor de temperatuur. Geef in Plotparameters het bereik van waarden van het functieargument op (d.w.z. temperatuur). Gebruik een bereik van 33-100 °C (306,15-373,15 K) om dit protocol te volgen.
      6. Herhaal de vorige stappen van 1 tot 5 om de temperatuurafhankelijke functies van elektrische (Eq. 2) en thermische geleidbaarheid (Eq. 3) voor elk weefselmodel (d.w.z. spier, huid en tumor) toe te voegen met behulp van de nominale waarden vermeld in Tabel 1 (normaal weefsel verwijst naar zowel spier als huid).
    3. Selecteer onder Functies de optie Stuksgewijs om vergelijkingen (4)-(7) te implementeren:
      1. Geef de naam van de functie op.
      2. Geef temperatuur (T) op als het argument van de functie.
      3. Typ de wiskundige uitdrukking voor elk temperatuurinterval dat overeenkomt met de vergelijkingen (4)-(7).
      4. Herhaal de vorige stappen van 1 tot 3 om de temperatuurafhankelijke functies van bloedperfusie en vasculaire druk voor elk weefselmodel toe te voegen met behulp van de nominale waarden die worden vermeld in tabel 1 (normaal weefsel verwijst naar zowel spier als huid).
  4. Wijs materiaaleigenschappen toe aan de geometriecomponenten.
    1. Selecteer in het componentknooppunt de optie Materialen.
    2. Selecteer blanco materialen om normaal weefsel, tumorweefsel, bloed, PTFE en roestvrij staal op te nemen.
    3. Schakel handmatige selectie in en selecteer de geometrische entiteit die overeenkomt met het opgegeven materiaal.
      1. Normaal weefsel wordt geassocieerd met geometrieën die spieren en huid modelleren.
      2. Tumor- en bloedweefsels worden geassocieerd met de tumorgeometrie.
      3. PTFE-materiaal wordt geassocieerd met de geometrieën die de naaldisolator modelleren.
      4. Roestvrij staal materiaal wordt geassocieerd met de conusgeometrieën die de grond modelleren en de actieve naalden.
    4. Typ voor de temperatuurafhankelijke elektrische en thermische geleidbaarheid23 de gekozen naam van de functie en het bijbehorende argument (d.w.z. T) dat wordt weergegeven in het knooppunt Definities.
    5. Voor de materiaaleigenschappen die niet afhankelijk zijn van de temperatuur, verwijzen wij u naar de basiswaarden27 vermeld in tabel 1.
      OPMERKING: We vertrouwen op de poro-elastische theorie om de druk 16,17,26 te berekenen. De volgende stappen laten zien hoe de eigenschappen van een poreus materiaal aan een specifiek domein kunnen worden toegekend.
    6. Selecteer bij Materialen de optie Meer materialen | poreus materiaal.
    7. Klik met de rechtermuisknop op poreus materiaal om vloeibare en vaste componenten te selecteren. Selecteer Vloeistofknooppunt en selecteer onder Vloeistofeigenschappen de optie Bloed (gedefinieerd in de vorige stappen). Selecteer Vast knooppunt en selecteer onder Eigenschappen van vaste stof de optie Tumor (gedefinieerd in de vorige stappen). Specificeer in het vaste knooppunt de volumefractie die is gedefinieerd als θS (Tabel 1).
    8. Schakel handmatige selectie in en selecteer de geometrische entiteit die overeenkomt met het opgegeven materiaal. Om dit protocol te volgen, gaat u ervan uit dat alleen het tumorgebied een poro-elastisch domein is.
  5. Vermazing
    1. Selecteer onder Maasknooppunt de optie Grootte en selecteer een vooraf gedefinieerde fijnere maz.
    2. Voeg een gratis tetraëdrische functie toe onder Mesh-knooppunt . Deze stap zorgt voor een verfijnd gaas in de kritieke gebieden.
      OPMERKING: Voor dit model hebben we de randen van de tumor en het distale uiteinde van de injectienaaldmodellen geïdentificeerd als kritieke gebieden.
    3. Selecteer de gewenste geometrieën en pas de maximale (0,25 mm) en minimale elementgrootte zo aan dat het kleinste onderdeel (bijv. de punt van de naald) wordt gediscretiseerd door ten minste vier mesh-elementen (volledige mesh bestaat uit 1.487.828 elementen).

2. Natuurkunde

  1. Installatie voor het elektrische probleem
    OPMERKING: De volgende stappen geven informatie over het instellen van de parameters voor het berekenen van de elektrische veldverdeling (Figuur 2, blok 1) die de radiofrequente warmtebron (Q) zal leveren.
    1. Klik met de rechtermuisknop op het knooppunt Elektrische stromen.
    2. Voor de elektrische randvoorwaarden die worden weergegeven in Figuur 3A, selecteert u Terminal en Massa als grenzen.
      1. Selecteer voor Terminal handmatig het proximale uiteinde (aan de bovenkant) van een van de twee naalden. De geïdentificeerde naald zorgt voor het ingangsvermogen.
      2. Selecteer onder Terminal de optie Vermogen en geef de waarde op volgens het gewenste energieprotocol. Om dit protocol te volgen, selecteert u 0,5 W voor milde hyperthermie op basis van voorlopige ex vivo-experimenten 20.
      3. Selecteer Grond en selecteer handmatig het proximale oppervlak van de tweede naald. Deze naald zal fungeren als een retourelektrode voor het retourpad van de elektrische stroom.
      4. Breng elektrische isolatie aan op het resterende buitenoppervlak van het model.
  2. Opstelling voor het thermische probleem
    OPMERKING: De volgende stappen laten zien hoe u de temperatuurafhankelijke bloedperfusiefuncties (vergelijkingen 4 en 5) kunt opnemen in de vergelijking voor biowarmteoverdracht om het koellichaam te modelleren dat wordt veroorzaakt door de bloedstroom.
    1. Selecteer Warmteoverdracht in het knooppunt Vaste stoffen en geef 33 °C op als de beginwaarde van de temperatuur.
    2. Om het koellichaameffect als gevolg van de bloedstroom te modelleren, klikt u met de rechtermuisknop op Warmteoverdracht in vaste stoffen, voegt u het warmtebrondomein toe en selecteert u de geometrie waarmee het koellichaameffect moet worden overwogen (d.w.z. tumor en normaal weefsel). Selecteer Algemene bron | Door de gebruiker gedefinieerd waar de expressie voor het koellichaam kan worden getypt.
    3. Voor de thermische randvoorwaarden die worden weergegeven in figuur 3B, klikt u met de rechtermuisknop op Warmteoverdracht, voegt u Warmteflux toe als randvoorwaarde en specificeert u de externe oppervlakken waarop de warmteflux wordt toegepast. Selecteer Convectieve warmteflux als het fluxtype. Gebruik voor de warmteoverdrachtscoëfficiënt h = 15 W/(m2 · K) om het mechanisme van natuurlijke warmte-uitwisseling tussen de huid en de lucht te modelleren28. Geef de buitentemperatuur op. Gebruik T = 20 °C om de omgevingstemperatuur in de laboratoriumomgeving te modelleren.
  3. Opstelling voor het probleem van de vloeistofdynamica
    OPMERKING: In de volgende stappen wordt beschreven hoe u de conserveringsvergelijking van de massa kunt implementeren, zoals geïllustreerd in Figuur 2 (Blok 3) en hoe het kan worden gekoppeld aan de variatie van de temperatuur.
    1. Selecteer Coëfficiënt Formulier PDE-knooppunt en geef Druk op als de afhankelijke variabele. In dit stadium wordt de eenheid Pascal (Pa) automatisch toegewezen.
      OPMERKING: Zodra de simulatie is berekend, kunnen de resultaten worden weergegeven en/of geëxporteerd met behulp van de eenheid van keuze. We presenteren de resultaten met behulp van de mmHg-eenheid voor consistentie met de literatuur (zie de sectie representatieve resultaten).
    2. Geef de vloeistofgeleidingseenheid 1/s op als de hoeveelheid brontermen.
    3. Definieer de naam om de variabele te identificeren (Pi, interstitiële vloeistofdruk in dit onderzoek).
    4. Klik met de rechtermuisknop op het PDE-knooppunt Coëfficiëntformulier en selecteer het domein Coëfficiëntformulier . Specificeer de geometrische entiteit waarnaar de vergelijking verwijst (tumor). Herhaal dezelfde stappen en selecteer het resterende weefsel (normaal weefsel) waarop een andere PDE wordt aangebracht.
    5. Specificeer voor het tumormodel de volgende coëfficiënten en termen om de vergelijking voor het behoud van massa te verkrijgen (Figuur 2 blok 3): diffusiecoëfficiënt Kivan de tumor (tabel 1); Dempingscoëfficiënt figure-protocol-1 ); Bron term figure-protocol-2 . Verwaarloos voor het tumormodel de bijdrage van het lymfestelsel. Stel alle andere coëfficiënten gelijk aan nul.
    6. Specificeer voor het normale weefselmodel de volgende coëfficiënten en termen om de vergelijking voor het behoud van massa te verkrijgen (figuur 2, blok 3): diffusiecoëfficiënt Ki van het normale weefsel (tabel 1); Dempingscoëfficiënt figure-protocol-3 ; Bron term figure-protocol-4 . Om normaal weefsel als een normaal functionerend weefsel te beschouwen, moet u rekening houden met de bijdrage van het lymfestelsel. Stel alle andere coëfficiënten gelijk aan nul.
    7. Om de link met de elektromagnetisch-thermische simulatie te maken, drukt u de vasculaire druk Pv uit als functie van de temperatuur (door middel van de bloedperfusievariabele, zie vergelijkingen 6 en 7).
    8. Klik met de rechtermuisknop op Coëfficiëntformulier PDE en selecteer Beginwaarden. Selecteer het geometrische domein (tumor) en herhaal dezelfde stap voor het normale weefselmodel (normaal weefsel). Specificeer Pi0voor tumor en normaal weefsel volgens de waarden vermeld in tabel 1.
    9. Voor de randvoorwaarden met betrekking tot de vloeistofdynamische studie, weergegeven in figuur 3C, klikt u met de rechtermuisknop op Coëfficiëntformulier PDE en selecteert u Dirichlet-randvoorwaarden. Selecteer het buitenoppervlak van het normale weefseldomein en wijs de Pi0-waardetoe die overeenkomt met het normale weefsel (tabel 1).

3. Voer de simulaties uit en geef de resultaten weer

OPMERKING: Als laatste stap vóór het berekenen specificeert u de tijd (waarbij de duur van de procedure wordt gesimuleerd) en de werkfrequentie:

  1. Selecteer Frequentie-Transient in het knooppunt Studie.
    1. Geef de tijdseenheid(en) op.
    2. Selecteer uit Uitvoertijden het bereik (aan de rechterkant) en geef 0 s op als start, 5 s als stap en 900 s als stop.
    3. Stel de frequentie in op 500e3 Hz.
  2. Selecteer Berekenen om de simulaties uit te voeren.
  3. Voor de visualisatie van de resultaten selecteert u Gegevenssets onder knooppunt Resultaten.
    1. Klik met de rechtermuisknop om een snijvlak te selecteren om het vlak te definiëren dat moet worden gebruikt om 2D-verdelingen te visualiseren (bijv. zx-vlak op y = 0).
    2. Klik met de rechtermuisknop om een afkappunt in het 3D-volume te selecteren om de variatie van een parameter in de loop van de tijd weer te geven.
  4. Vanuit Resultaten op het bovenste lint,
    1. Selecteer een 2D-plotgroep om de tweedimensionale verdeling van een variabele (bijv. temperatuur) te visualiseren op een van de vlakken die in de bovenstaande stappen zijn geïdentificeerd.
    2. Selecteer de 1D-plotgroep om 1D-resultaten (bijv. druk in de tijd) te visualiseren op het punt of meerdere punten die in de bovenstaande stappen zijn geïdentificeerd.
      OPMERKING: De tijd om de simulaties uit te voeren met de instellingen die in dit protocol worden beschreven, is ongeveer 2,5 uur.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De homogene verdeling van een hoge interstitiële vloeistofdruk in de tumor en een daling naar de normale waarden (0-3 mmHg) aan de periferie zijn kenmerken van de TME. Figuur 4 en Figuur 5 tonen de begincondities (t = 0 min) van temperatuur (A), interstitiële vloeistofdruk (B) en vloeistofsnelheid (C). Voordat met de verwarming wordt begonnen, wanneer de begintemperatuur 33 °C is, is de waarde van de interstitiële vloeistofdruk in de tumor ongeveer 9 mmHg en nee...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

We presenteren een computationeel modelleringsprotocol om voorbijgaande elektrisch-thermische simulaties te koppelen aan vloeistofdynamische simulaties om de impact van RF-hyperthermie op thermische en interstitiële vloeistofdrukprofielen in tumoren te bestuderen. Het belangrijkste aspect is het bouwen van een numerieke workflow die in staat is om de bestaande relatie tussen temperatuur en vasculaire druk vast te leggen, die op zijn beurt de veranderingen in de interstitiële vloeistofdruk aandrijft.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs hebben geen belangenconflicten om bekend te maken.

Dankbetuigingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De studie werd ondersteund door subsidies van de National Science Foundation (nr. 2039014) en het National Cancer Institute (R37CA269622).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
COMSOL Multiphysics (v. 6.0)COMSOL AB, Stockholm, ZwedenSoftware gebruikt om de computationele workflow te implementeren die in het protocol wordt beschreven
Dell 1.8.0, 11th Gen Intel(R) Core(TM) i7-11850H @ 2.50GHz, 2496 Mhz, 8 Core(s), 16 Logical Processor(s), 32 GB RAMDell Inc. Laptop gebruikt om computationele simulaties uit te voeren

Referenties

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Nia, H. T., Munn, L. L., Jain, R. K. Physical traits of cancer. Science. 370 (6516), 546-556 (2020).
  2. Heldin, C. -H., Rubin, K., Pietras, K., Östman, A. High interstitial fluid pressure - an obstacle in cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 4 (10), 806-813 (2004).
  3. Jain, R. K. Determinants of tumor blood flow: a review. Cancer Research. 48, 2641-2658 (1988).
  4. Stylianopoulos, T., Munn, L. L., Jain, R. K. Reengineering the physical microenvironment of tumors to improve drug delivery and efficacy: from mathematical modeling to bench to bedside. Trends in Cancer. 4 (4), 292-319 (2018).
  5. Sheth, R. A., Hesketh, R., Kong, D. S., Wicky, S., Oklu, R. Barriers to drug delivery in interventional oncology. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 24 (8), 1201-1207 (2013).
  6. Chauhan, V. P., Stylianopoulos, T., Boucher, Y., Jain, R. K. Delivery of molecular and nanoscale medicine to tumors: transport barriers and strategies. Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering. 2 (1), 281-298 (2011).
  7. Li, R., et al. Interstitial flow promotes macrophage polarization toward an M2 phenotype. Molecular Biology of the Cell. 29 (16), 1927-1940 (2018).
  8. Stine, C. A., Munson, J. M. Autologous gradient formation under differential interstitial fluid flow environments. Biophysica. 2 (1), 16-33 (2022).
  9. Provenzano, P. P., et al. Enzymatic targeting of the stroma ablates physical barriers to treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell. 21 (3), 418-429 (2012).
  10. Pal, K., Sheth, R. A. Engineering the tumor immune microenvironment through minimally invasive interventions. Cancers. 15 (1), 196(2022).
  11. Dunne, M., Regenold, M., Allen, C. Hyperthermia can alter tumor physiology and improve chemo- and radio-therapy efficacy. Advanced Drug Delivery Reviews. 163-164, 98-124 (2020).
  12. Vaupel, P., et al. From localized mild hyperthermia to improved tumor oxygenation: physiological mechanisms critically involved in oncologic thermo-radio-immunotherapy. Cancers. 15 (5), 1394(2023).
  13. Stapleton, S., et al. Radiation and heat improve the delivery and efficacy of nanotherapeutics by modulating intratumoral fluid dynamics. ACS Nano. 12 (8), 7583-7600 (2018).
  14. Li, Q., Zhou, Y., Zhang, F., McGregor, H., Yang, X. Radiofrequency hyperthermia enhances locally delivered oncolytic immuno-virotherapy for pancreatic adenocarcinoma. CardioVascular and Interventional Radiology. 45 (12), 1812-1821 (2022).
  15. Mpekris, F., et al. Combining microenvironment normalization strategies to improve cancer immunotherapy. Proceedings of the National Academy of Sciences. 117 (7), 3728-3737 (2020).
  16. Netti, P. A., Baxter, L. T., Boucher, Y., Skalak, R., Jam, R. K. Time-dependent behavior of interstitial fluid pressure in solid tumors: implications for drug delivery. Cancer Research. 15 (55), 5451-5458 (1995).
  17. Andreozzi, A., Iasiello, M., Netti, P. A. Effects of pulsating heat source on interstitial fluid transport in tumour tissues. Journal of The Royal Society Interface. 17 (170), 612-626 (2020).
  18. Leunig, M., Goetz, A. E., Messmer, K. Interstitial fluid pressure in solid tumors following hyperthermia: possible correlation with therapeutic response. Cancer Research. 52, 487-490 (1992).
  19. Muñoz, N. M., et al. Immune modulation by molecularly targeted photothermal ablation in a mouse model of advanced hepatocellular carcinoma and cirrhosis. Scientific Reports. 12 (1), 14449(2022).
  20. Bottiglieri, A., et al. RF-hyperthermia to modulate tumor interstitial fluid pressure: an in vivo pilot study. 38th Annual Society for Thermal Medicine Meeting. , (2023).
  21. Baxter, L. T., Jain, R. K. Transport of fluid and macromolecules in tumors. I. Role of interstitial pressure and convection. Microvascular Research. 37 (1), 77-104 (1989).
  22. Stapleton, S., et al. A mathematical model of the enhanced permeability and retention effect for liposome transport in solid tumors. PLoS ONE. 8 (12), 1-10 (2013).
  23. Rossmann, C., Haemmerich, D. Review of temperature dependence of thermal properties, dielectric properties, and perfusion of biological tissues at hyperthermic and ablation temperatures. Critical Reviews in Biomedical Engineering. 42 (6), 467-492 (2014).
  24. Song, C. W., Lokshina, A., Rhee, J. G., Patten, M., Levitt, S. H. Implication of blood flow in hyperthermic treatment of tumors. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 31 (1), 9-16 (1984).
  25. Tompkins, D. T., et al. Temperature-dependent versus constant-rate blood perfusion modelling in ferromagnetic thermoseed hyperthermia: results with a model of the human prostate. International Journal of Hyperthermia. 10 (4), 517-536 (1994).
  26. Andreozzi, A., Iasiello, M., Netti, P. A. A thermoporoelastic model for fluid transport in tumour tissues. Journal of The Royal Society Interface. 16 (154), 0030-0046 (2019).
  27. Hasgall, P. A., et al. IT'IS Database for thermal and electromagnetic parameters of biological tissues. , (2022).
  28. Cavagnaro, M., et al. Influence of the target tissue size on the shape of ex vivo microwave ablation zones. International Journal of Hyperthermia. 31 (1), 48-57 (2015).
  29. Munson, J., Shieh, A. Interstitial fluid flow in cancer: implications for disease progression and treatment. Cancer Management and Research. 19 (6), 317-328 (2014).
  30. Muñoz, N. M., et al. Influence of injection technique, drug formulation and tumor microenvironment on intratumoral immunotherapy delivery and efficacy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 9 (2), 0018-0027 (2021).
  31. Swartz, M. A., Lund, A. W. Lymphatic and interstitial flow in the tumour microenvironment: linking mechanobiology with immunity. Nature Reviews Cancer. 12 (3), 210-219 (2012).
  32. Mehta, A., Oklu, R., Sheth, R. A. Thermal ablative therapies and immune checkpoint modulation: can locoregional approaches effect a systemic response. Gastroenterology Research and Practice. 2016, 1-11 (2016).
  33. Song, C. W., Park, H., Griffin, R. J. Improvement of tumor oxygenation by mild hyperthermia. Radiation Research. 155 (4), 515-528 (2001).
  34. Dewhirst, M. W., Oleson, J. R., Kirkpatrick, J., Secomb, T. W. Accurate three-dimensional thermal dosimetry and assessment of physiologic response are essential for optimizing thermoradiotherapy. Cancers. 14 (7), 1701(2022).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken

Toestemming aanvragen

Trefwoorden

Hyperthermiebehandelinginterstiti le vloeistofdrukbiohitteoverdrachtradiofrequentiehyperthermievloeistofdynamicabloedperfusieparti le differentiaalvergelijkingenbipolair radiofrequentieapparaat

Gerelateerde artikelen