Methodenartikel

Y-90 radio-embolisatie en PD-1-remmer als neoadjuvante behandeling bij hepatocellulair carcinoom

2.2K weergaven

⸱

DOI:

10.3791/66407

⸱

24 mei 2024

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Hepatobiliary Surgery, The First Affiliated Hospital, Jinan University, 2Dongpu Branch, The First Affiliated Hospital, Jinan University, 3Department of Vascular Intervention, The First Affiliated Hospital, Jinan University, 4Department of Nuclear Medicine, The First Affiliated Hospital, Jinan University, 5Department of Gastroenterology, The Second Affiliated Hospital of Nanchang University

* These authors contributed equally

In dit artikel

Samenvatting

Deze studie illustreert het methodologische potentieel van het combineren van Yttrium-90 trans-arteriële radio-embolisatie (Y-90 TARE) met een anti-PD-1 monoklonaal antilichaam als een effectieve neoadjuvante strategie die leidt tot hepatectomie bij patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC) met een hoog initieel recidiefrisico. Het benadrukt de veiligheid, haalbaarheid en stapsgewijze procedurele begeleiding van deze aanpak.

Samenvatting

Deze studie toont een uitgebreid behandelingsprotocol voor patiënten met een hoog risico op hepatocellulair carcinoom (HCC), met de nadruk op het gecombineerde gebruik van Y-90 transarteriële radio-embolisatie (TARE) en geprogrammeerde celdood-1 (PD-1) remmers als neoadjuvante therapie. Het wordt gemarkeerd door middel van een casusrapport en biedt een stapsgewijze referentie voor vergelijkbare therapeutische interventies. Er werd een retrospectieve analyse uitgevoerd bij een patiënt die een hepatectomie onderging na behandeling met Y-90 Tarra en PD-1-remmers. Belangrijke demografische en klinische details werden bij opname geregistreerd om de therapieselectie te begeleiden. De geschiktheid en doseringsberekening van Y-90 TARE waren gebaseerd op Technetium-99m (Tc-99m) macrogeaggregeerde albumine (MAA) perfusiemappingtests. De dekking van de laesie door Y-90-microsferen werd bevestigd door middel van computertomografie/computertomografie (SPECT/CT) fusiebeeldvorming met enkelvoudige fotonemissie, en bijwerkingen en follow-upresultaten werden minutieus gedocumenteerd. De patiënt, met een HCC van 7,2 cm in de rechter leverkwab (T1bN0M0, BCLC A, CNLC Ib) en een initieel alfa-fetoproteïne (AFP)-niveau van 66.840 ng/ml, koos voor Y-90 TARE vanwege het hoge risico op recidief en de aanvankelijke weigering van de operatie. De parameters van de therapie, waaronder de longrangeerfractie (LSF) en de niet-tumorratio (TNR), lagen binnen de therapeutische grenzen. In totaal werd 1,36 GBq Y-90 toegediend. 1 maand na de behandeling kromp de tumor tot 6 cm met gedeeltelijke necrose en daalden de AFP-spiegels tot 21.155 ng/ml, en bleven gedurende 3 maanden stabiel. Na 3 maanden leidde behandeling met PD-1-remmers tot verdere vermindering van de tumor tot 4 cm en afname van de AFP tot 1,84 ng/ml. De patiënt onderging vervolgens een hepatectomie; histopathologie bevestigde volledige tumornecrose. 12 maanden na de operatie werd geen tumorrecidief of metastase waargenomen in vervolgsessies. Dit protocol demonstreert de effectieve combinatie van Y-90 TARE en PD-1-remmer als een overbruggingsstrategie naar chirurgie voor HCC-patiënten met een hoog recidiefrisico, en biedt een praktische gids voor het implementeren van deze aanpak.

Inleiding

Hepatocellulair carcinoom (HCC) is verantwoordelijk voor 85%-90% van de gevallen van primaire leverkanker wereldwijd en is een veel voorkomende kwaadaardige tumor van het spijsverteringsstelsel1. Het probleem is nog erger in China, waar HCC de 4e meest voorkomende maligniteit is en de tweede belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfte 2,3. Deze uitdaging wordt nog verergerd door het hoge recidiefpercentage na hepatectomie, dat binnen 2 jaar bij een significante subgroep van patiënten wordt waargenomen. Deze recidieven evolueren vaak naar therapeutisch resistente en agressief kwaadaardige vormen, wat snel tot fatale gevolgen leidt. Bijgevolg is het verminderen van recidief na hepatectomie cruciaal voor het verlengen van de overlevingskansen bij HCC-patiënten 4,5.

Neoadjuvante therapie verwijst naar een uitgebreide reeks behandelingen die vóór de operatie worden uitgevoerd, gericht op het verhogen van de snelheid van volledige verwijdering van de tumor (R0-resectie), het elimineren van micrometastatische ziekte die niet zichtbaar is op beeldvorming, het verminderen van het risico op postoperatief recidief en het verlengen van de overleving van de patiënt op lange termijn6. Het is met name geschikt voor HCC-patiënten met risicofactoren, waaronder niet-anatomische resectie, microscopische vasculaire invasie, verhoogde serum-AFP-spiegels van meer dan 32 ng/ml, tumorafmetingen groter dan 5 cm, meerdere tumoren en onderliggende cirrose7. Het repertoire van neoadjuvante therapie omvat verschillende technieken, zoals transkatheter arteriële chemo-embolisatie (TACE), chemotherapie met arteriële infusie in de lever (HAIC) en selectieve interne bestralingstherapie (SIRT). Deze worden vaak geïntegreerd met gerichte immunotherapieën, die afzonderlijk of in combinatie worden toegepast8.

Yttrium-90 trans-arteriële radio-embolisatie (Y-90 TARE), een gespecialiseerde vorm van selectieve interne bestralingstherapie (SIRT), is een belangrijke behandelingsoptie voor inoperabele primaire leverkankers en levermetastasen. Y-90 TARE staat bekend om zijn uitzonderlijke lokale controlesnelheden en blinkt uit door gerichte hoge doses β-straling rechtstreeks op de tumorplaats af te geven, terwijl de beperkte gemiddelde penetratieafstand van slechts 2,5 mm helpt aangrenzende gezonde weefsels te beschermen9. Yttrium-90 microsfeerselectieve interne bestralingstherapie (90Y-SIRT) wordt al meer dan 50 jaar sinds 1970 klinisch gebruikt bij de behandeling van levermaligniteiten, met grootschalige klinische toepassing die al meer dan twee decennia is bevestigd10. De veiligheid en werkzaamheid zijn onderbouwd sinds de goedkeuring in Europa en de Verenigde Staten in de vorige eeuw. Yttrium-90 radiotherapie wordt al tientallen jaren internationaal uitgevoerd en levert overvloedige klinische gegevens op 11,12,13. Bovendien zendt Yttrium-90, een synthetisch radioactief element dat op de 39e plaats in het periodiek systeem staat, zeer zuivere bètastralen met hoge energie uit. Het heeft een korte halfwaardetijd (64,2 uur) en een beperkte weefselpenetratieafstand, waardoor isolatie na de operatie niet nodig is 14,15,16. Ook zijn de vasculaire technologie en de vervalproducten onschadelijk voor het menselijk lichaam15,17. Tegelijkertijd verjongen anti-PD-1 monoklonale antilichamen het cytotoxische potentieel van immuuncellen tegen kankercellen. Met robuustere immuunprofielen die worden opgemerkt bij HCC-patiënten in een vroeg stadium, worden PD-1-remmers steeds vaker gebruikt in neoadjuvante omgevingen. Functioneel gezien versterken deze PD-1 monoklonale antilichamen de immunogene celdood geïnduceerd door Y-90 TARE, waardoor het vermogen van het immuunsysteem om tumorcellen te herkennen en te elimineren wordt versterkt. Het mechanisme van Y-90 TARE omvat directe vernietiging van tumorcellen door middel van β-straling, die tumorheterogeniteit en immuunontwijking aanpakt, waardoor de impact van PD-1 monoklonale antilichamen wordt vergroot. Het is echter belangrijk op te merken dat, op dit moment, uitgebreide studies naar het gecombineerde gebruik van Y-90 Tarra- en PD-1-remmers bij neoadjuvante therapie relatief schaars zijn 18,19,20.

Deze casestudy dient als een praktische gids en demonstreert het proces, de veiligheid en het potentieel van Y-90 TARE in combinatie met PD-1-remmer als neoadjuvante therapie die leidt tot hepatectomie. Door een retrospectieve evaluatie uit te voeren van een HCC-patiënt die is behandeld met deze neoadjuvante therapie, gevolgd door hepatectomie, beschrijven we de therapeutische stappen, beheersen we bijwerkingen en evalueren we de resultaten. Onze bevindingen zijn bedoeld om een uitgebreide blauwdruk te bieden voor clinici bij het toepassen van Y-90 TARA- en PD-1-remmertherapie bij de behandeling van HCC-patiënten met een hoog risico.

PRESENTATIE VAN DE CASUS:
De patiënt, een 49-jarige man, was 168 cm lang, woog 62 kg en had een totaal levervolume (VOI) van 1236 ml, met een tumorvolume van 157 ml en een doeltumorperfusievolume van 246 ml. Het totale longvolume was 2124 ml, met een LSF van 17,17% en een TNR van 8,2. Hij had een HCC van 7,2 cm in de rechter leverkwab (T1bN0M0, BCLC A, CNLC Ib) en een initieel alfa-fetoproteïne (AFP) niveau van 66.840 ng/ml. De preoperatieve ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) van de patiënt werd gescoord op 0. Hij had geen farmacologische behandeling gekregen voordat hij koos voor Y-90 TARE, waarvoor werd gekozen vanwege een hoog risico op recidief en aanvankelijke weigering van de operatie.

Protocol

De behandelingsprocedure werd goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad van The First Affiliated Hospital van Jinan University. Geïnformeerde toestemming werd verkregen van de deelnemer die in het onderzoek was opgenomen.

1. Patiëntenselectie voor neoadjuvante therapie

  1. Inclusie criteria
    1. Selecteer patiënten met laesies die vatbaar zijn voor volledige chirurgische verwijdering (R0-resectie).
    2. Selecteer patiënten met een hoog risico op recidief, waaronder niet-anatomische resectie, vasculaire invasie, verhoogde serum-AFP-spiegels van meer dan 32 ng/ml, tumorafmetingen groter dan 5 cm, aanwezigheid van meerdere tumoren en onderliggende cirrose.
  2. Uitsluitingscriteria
    1. Sluit patiënten met risicovolle recidieffactoren uit die een chirurgische behandeling nodig hebben op het moment van de eerste diagnose. Sluit patiënten uit die zich geen Y90-behandeling kunnen veroorloven.

2. Y-90 indicaties en dosisevaluatie

  1. DSA-angiografie voor het bepalen van de bloedtoevoer naar de tumor
    1. Vraag de patiënt om op zijn rug te liggen voor de procedure. Voer routinematige desinfectie en drapering uit. Breng een 4% lidocaïne-oplossing lokaal aan op de prikplaats van de dijbeenslagader voor anesthesie.
    2. Houd u aan de routinematige procedures voor het wassen van de handen, draag chirurgische kleding en draag steriele handschoenen.
    3. Steek een micropunctuurnaald in de rechter gemeenschappelijke dijbeenslagader met behulp van de Seldinger-techniek. Volg dit met het plaatsen van een omhulsel dat is aangesloten op een zoutspoelsysteem.
    4. Zodra de punctie van de dijbeenslagader en de plaatsing van de katheter zijn gelukt (er wordt helderrood arterieel bloed waargenomen), brengt u de angiografische katheter naar de coeliakiestam. Als beeldvorming de aanwezigheid van andere tumorvoedende vaten dan de leverslagader suggereert, voer dan angiografie uit op de superieure mesenteriale slagader, de infradiafragmatische slagader, enz., om eventuele tumorvoedende vaten te identificeren.
    5. Voer angiografie uit aan de oorsprong van de coeliakiestam om te bepalen of de levertumor uitsluitend wordt gevoed door een enkele tak van de rechter leverslagader.
    6. Gebruik de coaxiale microkathetertechniek voor superselectieve katheterisatie op de rechter inferieure tak van de rechter leverslagader. Voer angiografie uit om de locatie van het leverende vat te bevestigen.
  2. Technetium-99m (Tc-99m) MAA-injectie en beeldvorming
    1. Injecteer 2 mCi Tc-99m MAA via de microkatheter in de toevoerende slagaders.
      OPMERKING: Deze procedure wordt uitgevoerd in overeenstemming met de aanbevelingen van de American Association of Physicists in Medicine over dosimetrie-, beeldvormings- en kwaliteitsborgingsprocedures voor 90Y microsfeerbrachytherapie bij de behandeling van levermaligniteiten. De aanbevolen dosering van Tc-99m MAA is vastgesteld op 2-4 mCi (74-148 MBq)16. Het is belangrijk op te merken dat de dosering van Tc-99m MAA vast is en niet varieert op basis van het gewicht van de patiënt, het lichaamsoppervlak of de grootte van de laesie.
    2. Voer cone-beam computertomografie (CBCT) uit om het beoogde tumorgebied van intrahepatische Tc-99m MAA-distributie af te bakenen. Schets het gebied handmatig op sagittale, coronale en axiale weergaven tijdens de arteriële fase.
    3. Bereken het volume van het beoogde tumorgebied met behulp van de optie SEG4-eigenschappen in CBCT.
  3. Berekeningen van LSF-, TNR- en Y90-microsfeerdosimetrie
    1. Configureer de scanmodi (SPECT en CT) parameters op de scanner en voer SPECT/CT-beeldvorming uit op de patiënt binnen 1-2 uur na Tc-99m MAA-infusie. Selecteer de Fusion-functie om de SPECT- en CT-beelden samen te voegen om de verdeling van Tc-99m MAA in de lever, longen en andere organen te bepalen.
    2. Bereken de longshuntfractie (LSF) met behulp van vlakke beeldvorming.
      1. Teken handmatig de interessegebieden (ROI's) en markeer de verschillende gebieden in de lever en longen waar de verdeling van Tc-99m MAA waarneembaar is in de voorste en achterste aanzichten van de lever, rechterlong en linkerlong op de vlakke beelden. Deze stap wordt uitgevoerd door een nucleair geneeskundig technoloog.
        OPMERKING: De longshuntfractie (LSF) vertegenwoordigt de fractie van 99mTc-MAA die van de lever naar beide longen rangeert. Met behulp van planaire beeldvorming tekent de nucleair geneeskundig technoloog handmatig ROI's rond de lever en longen (afzonderlijk voor de linker- en rechterlong) in zowel de anterieure als de posterieure weergaven. Het telresultaat voor elk onderdeel wordt vervolgens van dit werkstation verkregen.
      2. Bereken de tellingen voor elke ROI met behulp van een standaard nucleair geneeskundig werkstation. Gebruik de formule:
        Aantal longen = figure-protocol-1
        figure-protocol-2
      3. Bereken de LSF met behulp van de vergelijking:
        figure-protocol-3
    3. Bereken de tumor-normale leverratio (TNR) met behulp van driedimensionale (3D) segmentatietoepassing van SPECT/CT-beeldvorming.
      1. Teken handmatig discrete ROI's van dezelfde grootte om zowel tumor- als normale levergebieden te omvatten op basis van de computertomografieplakjes.
      2. Bereken het gemiddelde aantal per eenheid cel van de tumor over het gemiddelde aantal per eenheid cel van de normale lever in elke ROI met behulp van een werkstation.
      3. Bereken de TNR-verhouding met behulp van de volgende vergelijking:
        figure-protocol-4
    4. Gebruik de vergelijking van het partitiemodel in de dosis- en activiteitsvisualizer voor de Y-90 RE (DAVYR)-toepassing op basis van de resultaten van de berekeningen om de voorgeschreven activiteit (Gbq) en dosering (Gy) te verkrijgen.

3. Y-90 Tarra-behandeling

  1. Volg de aanpak beschreven in stap 2 en voer vervolgens een angiogram uit rechtstreeks op de bloedtoevoerende slagaders die in stap 2.1 zijn geïdentificeerd.
  2. Vergelijk het huidige angiografische beeld met dat van stap 2 om de locatie van de toevoerende slagaders nauwkeuriger te bevestigen.
  3. Breng de katheter na superselectieve katheterisatie naar de toevoerende slagaders en injecteer vervolgens de Y90-microsferen, met de reeds berekende dosis en activiteit, in de toeleverende slagaders.
  4. Verkrijg voor Y-90 TARE speciale PET/CT-scans van het hele lichaam vanaf de borstkas tot net boven het bekken. Voer PET-CT uit met behulp van de volgende parameters: 80 s tot 110 s, 120 kVp, 40 mA, 1 s buisrotatie, 4 mm slice collimatie en een bedsnelheid van 8 mm/s (d.w.z. pitch, 2).
  5. Beoordeel de TNR op basis van een volume-ROI die is getekend op de PET/CT-beelden en vergelijk deze vervolgens met een TNR die is verkregen uit de SPECT/CT-beelden van de Tc-99m MAA-distributie om de verdeling van Y-90 te bevestigen.
  6. Draag bij het doseren en injecteren van Tc-99m MAA- en Y-90-microsferen geschikte beschermingsmiddelen, zoals loden schorten, oogkappen en loden handschoenen.
  7. Voer geen speciale behandeling uit na de Y-90 TARE-behandeling en vraag patiënten die een Y-90-behandeling hebben ondergaan om gedurende 7 dagen nauw contact met anderen te vermijden om het risico op straling te minimaliseren.

4. Sequentiële behandeling met PD-1-remmers na Y90-therapie

  1. Let op de stabiliteit van de laesie gedurende ten minste 2 maanden na de behandeling met Y90. Gebruik de juiste beeldvormingsmodaliteiten voor consistente monitoring. Evalueer de patiënt opnieuw om de aanwezigheid van risicofactoren voor recidief vast te stellen.
  2. Als er risicovolle factoren worden geïdentificeerd, evalueer dan de geschiktheid van de patiënt voor immunotherapie en zorg ervoor dat er geen contra-indicaties aanwezig zijn. Selecteer een geschikte PD-1-remmer, zoals Nivolumab of Pembrolizumab, op basis van de financiële overwegingen van de patiënt.
  3. Dien de gekozen remmer toe in 1-2 cycli, elk met een tussenpoos van 21 dagen. Dien de PD-1-remmer toe, bereid met 100 ml fysiologische zoutoplossing van 2 mg/ml, via perifere intraveneuze injectie in de loop van 1 uur, waardoor één cyclus van PD-1-remmertherapie wordt voltooid.
  4. Evaluatie en follow-up na de behandeling
    1. Na voltooiing van de PD-1-remmertherapie, vervolgbeeldvormingsonderzoeken en tumormarkeronderzoeken die identiek zijn aan die welke vóór de behandeling zijn gebruikt.
    2. Beoordeel de maandelijkse respons van de patiënt op de PD-1-remmertherapie met behulp van standaard evaluatiecriteria21.

5. Hepatectomie na Y90 Tarra- en PD-1-remmer

  1. Beslissing voor hepatectomie: Beoordeel de behandelingsplaats met behulp van dezelfde radiologische technieken die eerder zijn toegepast om de stabiliteit van de laesie gedurende minimaal 2 maanden na de PD-1-remmertherapie te evalueren, waarbij ervoor wordt gezorgd dat er geen risicofactoren voor recidief aanwezig zijn.
  2. Preoperatieve voorbereidingen voor hepatectomie: Om de tumorresectiemarges nauwkeurig te definiëren en te inspecteren op mogelijke metastatische laesies, dient u 3 dagen voor de operatie Indocyaninegroen toe aan de patiënt.
  3. Chirurgische ingreep
    1. Voer tracheale intubatie uit voor algemene anesthesie bij de patiënt die in rugligging ligt. Voer chirurgische desinfectie uit voor de bovenbuik die zich uitstrekt tot boven de tepellijn, inferieur tot de symfyse van de schaamstreek en lateraal tot de midden-oksellijn.
    2. Gebruik bij het betreden van de peritoneale holte een laparoscoop om de lever en de omliggende structuren grondig te inspecteren op eventuele afwijkingen of metastatische foci.
    3. Verhoog de onderrand van de rechterlever met grijpers om de tumor in segment 6 (S6) van de lever bloot te leggen.
    4. Na intraveneus indocyaninegroen te hebben geïnjecteerd, schakelt u over naar de fluorescentiebeeldvormingsmodus om de omvang van de tumor zorgvuldig te beoordelen, zodat er geen invasie in aangrenzende weefsels of significante verklevingen optreedt.
    5. Ontleed het bindweefsel tussen de onderrand van de rechterlever, het achterste peritoneum en de rechternier met behulp van een harmonisch scalpel. Vooruitgang bij het superieur ontleden van de rechter driehoekige en coronaire ligamenten, waardoor de tweede porta hepatis bloot komt te liggen.
    6. Gebruik een eendenbektang om de lever naar links terug te trekken om de rechterkwab volledig bloot te leggen.
    7. Gebruik de fluorescentiebeeldvormingsmodus om de marge tussen de tumor en aangrenzend gezond weefsel duidelijk af te bakenen.
    8. Markeer de resectierichtlijnen op ongeveer 1-2 cm van de tumorrand met behulp van een monopolaire cauterisatiehaak.
    9. Onderbreek tijdelijk de vasculaire instroom uit de poortader en de leverslagader om intraoperatieve bloedingen te verminderen. Span de tourniquets aan in cycli van 15 minuten occlusie gevolgd door 5 minuten reperfusie.
    10. Transecteer het leverparenchym voorzichtig langs de hulplijnen met het harmonische scalpel. Stollen kleine galwegen en bloedvaten met het scalpel, klemmen eerst vast en doorsnijden vervolgens grotere structuren.
    11. Nadat u het tumormonster hebt weggesneden, stuurt u het op voor histopathologische evaluatie.
    12. Spoel het leversnijvlak af met warme normale zoutoplossing, gevolgd door het bereiken van hemostase met bipolaire coagulatie. Gebruik resorbeerbare hechtdraad om alle incisies te sluiten. De patiënt had een postoperatief ziekenhuisverblijf van 10 dagen. Voor postoperatieve pijnbestrijding Tramadol toedienen via intramusculaire injectie.
  4. Vervolg na hepatectomie
    1. Om mogelijk postoperatief recidief of gemetastaseerde laesies onmiddellijk op te sporen, dient u de eerste 3 maanden na de operatie maandelijks vervolgonderzoeken uit te voeren. Plan na deze periode elke 3 maanden onderzoeken voor de komende 2 jaar en vervolgens elke 6 maanden voor de volgende 3 jaar, tot een totaal van 5 jaar na de operatie.

Resultaten

MRI onthulde een vermindering van het levervolume, een golvend leveroppervlak en verbrede leverkloven van patiënten in deze studie. Een bijna bolvormige massa van ongeveer 7,2 cm x 5,6 cm x 6,6 cm werd geïdentificeerd in de rechter achterkwab van de lever. De massa vertoonde gemengde lage signalen op T1-gewogen beeldvorming (T1WI), gemengde hoge signalen op T2-gewogen beeldvorming (T2WI) en hoge signalen op diffusiegewogen beeldvorming (DWI). Het vertoonde duidelijke grenzen en heterogene versterking van de arteriële fase, wat de mogelijkheid van levercirrose en HCC suggereert (Figuur 1).

Tijdens het manoeuvreren met de katheter werd angiografische beoordeling uitgevoerd om de afwezigheid van tumorvoedende vaten afkomstig van de abdominale aorta, de middenrifslagaders en de superieure mesenteriale slagader te bevestigen. Bij angiografie aan de oorsprong van de coeliakie vertoonde de segmentale tak van de rechter leverslagader (S6 of de rechter inferieure tak) een uitgesproken kronkeligheid en dilatatie. Deze observatie stelde vast dat de levertumor uitsluitend vasculaire toevoer ontving van deze enkelvoudige arteriële tak (Figuur 2A). Een fundamentele pre-assessment voor Y-90 TARE omvat het in kaart brengen van tests met behulp van Tc-99m MAA-perfusie, waarbij gebruik wordt gemaakt van de vergelijkbare dosisverdeling tussen Tc-99m MAA- en Y-90-microsferen. Na injectie van Tc-99m MAA werd de perfusiezone voor Tc-99m MAA afgebakend, waarbij het berekende perfusievolume voor de doeltumor 246,27 ml was (Figuur 2A). Patiënten met een LSF van meer dan 20% lopen een verhoogd risico op door straling veroorzaakte longschade, waardoor ze doorgaans ongeschikte kandidaten zijn voor behandeling met Y-9022. Een verhoogde TNR betekent een krachtiger tumordodend effect terwijl de maximaal toegestane leverstralingsdosis wordt aangehouden. De berekende LSF bedroeg 17,17% en de TNR werd geregistreerd op 8,2 (Figuur 2B).

Het partitiemodel biedt, in vergelijking met de methoden Medical Internal Radiation Dose (MIRD) en Body Surface Area (BSA), een superieure gepersonaliseerde schatting van de stralingsdosis door rekening te houden met de TNR, waardoor de geïndividualiseerde behandelplanning wordt verbeterd. Resultaten van het partitiemodel geven stralingsdoses aan van 36,6 Gy voor de normale lever (onder de drempel van 40 Gy), 17,6 Gy voor het longweefsel (binnen de limiet van 20 Gy) en een piekdosis van 300 Gy voor de tumor, waardoor een Y-90 microsfeeractiviteit van 1,36 GBq nodig is (Figuur 3A). Na de Y-90 TARA-therapie (Figuur 3B) werd een PET/CT-scan uitgevoerd, wat aangeeft dat er geen off-target spreiding of dekkingsverschillen zijn (Figuur 3C).

1 maand na de Y-90 TARA-behandeling was de tumor teruggebracht tot 6 cm en daalde het AFP-niveau tot 21.155 ng/ml. 3 maanden na de behandeling vertoonde de tumor geen significante veranderingen. Gezien het aanhoudend hoge risico op recidief werd een behandeling met een PD-1-remmer gestart. 5 maanden na de Y-90 TARA-therapie (2 maanden na het starten van de behandeling met PD-1-remmers) was de laesie verder afgenomen tot 4 cm en was het AFP-niveau dramatisch gedaald tot 1,84 ng/ml (Figuur 4 en Tabel 1).

Beelden van de tumor tijdens hepatectomie onder zowel wit licht als fluorescentie worden gepresenteerd (Figuur 5A). De tumormonsters die werden verkregen door hepatectomie werden getransformeerd in bevroren secties voor grove pathologie. Bij microscopisch onderzoek onthulden ze geen tumorcellen, afzetting van Y-90-microsferen, significante lymfatische infiltratie en cirrotische veranderingen in het aangrenzende normale leverweefsel23 (Figuur 5B). 12 maanden na de operatie werden follow-up en beoordeling op recidief uitgevoerd, waarbij MRI-beeldvorming geen bewijs van recidief of metastase aangaf (Figuur 5C).

figure-results-1
Figuur 1: Magnetische resonantie beeldvorming (MRI) beeldvorming bij de eerste diagnose. (A) Coronale doorsnede van MRI T1 Weighted Imaging (T1WI)-signaal, (B) transversale doorsneden van MRI T1WI-, T2 Weighted Imaging (T2WI) en Diffusion Weighted Imaging (DWI)-signalen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-2
Figuur 2: Injectie en distributie van Technetium-99m Macrogeaggregeerd Albumine (Tc-99m MAA). (A) Illustratie van het injectieproces van Technetium-99m macrogeaggregeerd albumine (Tc-99m MAA). (B) Presentatie van de dosisverdeling van 99mTc MAA in de lever. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-3
Figuur 3: Yttrium-90 trans-arteriële radio-embolisatie (Y-90 TARE) behandelingsproces. (A) Weergave van de gegevens berekend met behulp van het partitiemodel. (B) Het verpakken en injecteren van de Y-90 microsferen. (C) Computertomografie/computertomografie met enkelvoudige fotonemissie (SPECT/CT) om de doseringsverdeling van de Y-90-microsferen te valideren. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-4
Figuur 4: Tumor vergelijking. (A) Presentatie van het MRI-beeld bij de eerste diagnose, terwijl (B) de MRI-beelden 1, 3 en 5 maanden na de behandeling met Y-90 TARE weergeeft. Behandeling met geprogrammeerde celdood-1 (PD-1)-remmer werd 3 maanden na Y-90 TARE uitgevoerd. De patiënt onderging 3 maanden na de Y-90 TARA-procedure een behandeling met een PD-1-remmer. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-5
Figuur 5: Hepatectomie en daaropvolgende follow-up. (A) Presentatie van de tumor intraoperatief waargenomen. (B) Illustratie van het postoperatieve tumormonster en hematoxyline en eosine (H&E) kleuring. (C) MRI-beelden 2 en 12 maanden na de operatie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Nabehandeling met Y-90 Tarra
Eerste diagnose1 maanden3 maanden5 maanden
AFP (ng/ml)6684021155195351.84

Tabel 1: Meting van het AFP-niveau na de behandeling.

Discussie

Voor HCC-patiënten die zich presenteren met recidieffactoren met een hoog risico, blijft een ongunstige prognose bestaan, zelfs na curatieve hepatectomie, wat het belang onderstreept van effectieve neoadjuvante therapie om de overlevingskansen te verbeteren24,25. In vergelijking met interventionele behandelingen heeft Y-90 TARE een superieur lokaal controlepercentagevan 26. Hoewel Y-90 TARE de antitumorrespons van het lichaam kan activeren22, is het gecombineerde gebruik van Y-90 met PD-1-remmers bij neoadjuvante therapie voor leverkanker nog niet gemeld. Deze studie beoordeelt retrospectief een geval van neoadjuvante Y-90 Tarra gevolgd door behandeling met anti-PD-1 monoklonale antilichamen bij een HCC-patiënt met risicovolle recidieffactoren die volledige remissie bereikte. Het presenteert een gedetailleerd behandelingsprotocol ter referentie.

Verschillende belangrijke punten in het protocol van deze studie verdienen aandacht. Ten eerste, gezien het potentieel voor degradatie en herverdeling van MAA99, moet SPECT/CT-beeldvorming worden uitgevoerd binnen 1-2 uur na MA99-injectie. Ten tweede is het absoluut noodzakelijk om de dosis van Y-90-microsferen nauwkeurig te berekenen om ectopische plaatsing en overmatige dosering te voorkomen, wat kan leiden tot lever- en longschade. Ten slotte, rekening houdend met post-neoadjuvante chirurgie, kan een niet-anatomische resectie die duidelijke marges garandeert, de voorkeur hebben om de chirurgische duur te verkorten en operatiegerelateerde immunosuppressie te minimaliseren.

In de huidige studie vertoonde de patiënt symptomen van slaapstoornissen en obstipatie na neoadjuvante therapie. Deze werden aangepakt met eszopiclon voor slaapstoornissen en bisacodyl maagsapresistente tabletten voor constipatie. Dit suggereert dat bijwerkingen gerelateerd aan Y-90 TARE en PD-1-remmer minimaal zijn en farmacologisch kunnen worden behandeld. Bovendien veroorzaakten Y-90 TARE en PD-1-remmers geen leverweefsel- of laesie-oedeem, ernstige verkleving of verhoogde kwetsbaarheid, waarvan de laatste aanzienlijke bloedingen of onvolledige resectie kon veroorzaken tijdens daaropvolgende chirurgische verwijdering. Bijgevolg interfereerde of beïnvloedde Y-90 TARE de daaropvolgende chirurgische ingrepen niet.

Op basis van de niveaus van AFP en de veranderingen in de laesie, hebben we achtereenvolgens anti-PD-1 monoklonale antilichaamtherapie toegediend na Y-90 TARE. Na 5 maanden bereikte de laesie een pathologische complete respons (pCR), wat aangeeft dat de timing en keuze van de behandeling geschikt waren. Het aanpassen van de behandelingsstrategie vóór de mediane responsperiode in Y-90 TARE kan het risico op ziekteprogressie effectief verminderen27. Hoewel de mate van resolutie van de laesie opvallend gecorreleerd is met overleving na hepatisch carcinoom resectie28, blijft de vraag of daaropvolgende chirurgische ingreep gerechtvaardigd is voor gevallen van pCR geïnduceerd door Y-90 TARE een onderwerp voor verder onderzoek. Bovendien moeten de optimale timing en dosering van de behandeling met Y-90 TARE en anti-PD-1 monoklonale antilichamen, evenals de beste timing en aanpak voor daaropvolgende operaties, nog verder worden gevalideerd. Bovendien kunnen de hoge kosten van het hele behandelingsproces een aanzienlijke financiële last voor patiënten met zich meebrengen.

Het optreden van een pCR na behandeling met Y-90 Tarra en PD-1-remmers in ons geval wordt gepostuleerd om te correleren met verschillende factoren in de huidige studie. In eerste instantie wordt gekeken naar de intratumorale stralingsdosis; we gebruikten een conventionele methodologie op basis van Tc-99m MAA (partitiemodel) voor het evalueren van de Y-90-behandelingsdosis24. Met name vanwege de hoge TNR van de patiënt was de stralingsdosis die de laesie in deze studie doordrong verhoogd, waarbij Y-90-microsferen de tumor volledig bedekten, waardoor een genezend effect werd bereikt. Ten tweede kan significante infiltratie van immuuncellen in de tumor, wat wijst op een cruciale rol van de antitumorimmuniteit van de patiënt tegen pCR, niet over het hoofd worden gezien. Aangezien dit de eerste diagnose van de patiënt was en de tumor zich niet in een vergevorderd stadium bevond, bleef de intrinsieke antitumorimmuniteit bestaan. Na tumorceldood geïnduceerd door Y-90 TARE en PD-1-remmer, kan een ontstekingsreactie worden geactiveerd, waardoor de blootstelling aan tumorantigeen wordt versterkt, de antitumorimmuniteit van de gastheer wordt geactiveerd en culmineert in infiltratie van immuuncellen en de daaruit voortvloeiende tumordodende werking29. Bovendien onderscheidde ons eerdere onderzoek een verband tussen peritumorale leverontsteking en tumorresistentie, wat mogelijk de immuuntolerantie van de lever zou kunnen verergeren30,31. Hoewel er in deze studie levercirrotische veranderingen aanwezig waren in het peritumorale weefsel van de patiënt, werd er geen significante ontstekingsreactie waargenomen en waren alle hepatitis B-gerelateerde onderzoeken onopvallend. Dit suggereert dat de immuunmicro-omgeving van de lever van de patiënt behoort tot een potentieel aanpasbare subgroep, waarvoor Y-90 TARE en PD-1-remmer een cruciale strategie vormen bij het verbeteren van de immuunmicro-omgeving van de lever.

De implementatie van Y-90 TARA-behandeling vereist strenge voorwaarden en gezamenlijke inspanningen op meerdere afdelingen, waaronder nucleaire geneeskunde, interventionele radiologie, hepatobiliaire chirurgie, beeldvorming en oncologie. Het potentieel voor door straling veroorzaakte complicaties zoals longontsteking, maagzweren en acute pancreatitis onderstreept de noodzaak van nauwgezette dosisberekeningen. Preoperatieve simulatie-evaluaties en dosisschattingen uitgevoerd door de afdeling nucleaire geneeskunde kunnen de behandelingscyclus van Y90 TARE verlengen, wat mogelijk kan leiden tot tumorprogressie. Y90 TARE is mogelijk niet geschikt voor alle vormen van leverkanker, met name die met meerdere intrahepatische metastasen en diffuse leverkankers met een kleine diameter (<0,5 cm), vanwege uitdagingen bij het onderscheiden van tumorgebieden van normaal leverweefsel, wat kan leiden tot een verkeerde schatting van de dosis. Rapporten over het gebruik van Y90 in combinatie met PD-1-remmers voor neoadjuvante therapie bij hepatocellulair carcinoom zijn beperkt. Grootschalige klinische studies zijn nog steeds nodig om de werkzaamheid en therapeutische details ervan te onderbouwen.

Samenvattend biedt de combinatie van Y-90 TARE en een PD-1-remmer een veilige en effectieve benadering voor de neoadjuvante behandeling van HCC-patiënten. Deze strategie verlicht niet alleen de lokale tumorlast en minimaliseert micrometastasen zoveel mogelijk, maar doet dit ook zonder het risico op ziekteprogressie te vergroten. Bijgevolg heeft het het potentieel om de postoperatieve recidiefvrije periode voor patiënten te verlengen. Wij bieden een repliceerbaar en haalbaar protocol voor de neoadjuvante behandeling van patiënten met hoog-risico HCC.

Openbaarmakingen

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relaties die kunnen worden opgevat als een potentieel belangenconflict.

Dankbetuigingen

Deze studie werd gefinancierd door de National Natural Science Foundation of China (82303287), Guangdong Basic and Applied Basic Research Foundation (2021A1515110083), Science and Technology Projects in Guangzhou (202201010267), Fundamental Research Funds for the Central Universities (21621058).

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
ARTIS pheno Geavanceerd robotisch beeldvormingssysteemSIEMENS HEALTHINEERS10849000
DISPOSABLE LAPAROSCOPIC INSTRUMENTHangzhou Kangji Medical Instruments108Y serie
Endoscopic fluorescence camerasysteemStrykerPC9000
ENSEAL G2 Gebogen weefselsealerEthicon van JohnsonNSLG2C14
Fluorescente laparoscopische lensStrykerSC9534
laparoscopische staplerEthicon van JohnsonPCEE45A
Optima NM/CT 640 SPECT/CTGE healthcare200439
SURGICEL FIBRILLAR HemostaatEthicon van Johnson1962
Tc-99m macrogeaggregeerd albumine [MAA](DAXIMAGE-MAA)JUBILANT RADIOPHARMA877003-93-5
Tislelizumab Injectie(PD-1 remmer)BeiGene, Ltd10-848
ultrasoon mesEthicon van JohnsonHARHD36
Xeleris Functionele BeeldvormingswerkstationGE healthcare5436592-22
 Y-90 harsmicrosferen(SIR-Spheres)Sirtex Medical LimitedSIR-Y001

Referenties

  1. Su, H., et al. Molecular mechanism of CK19 involved in the regulation of postoperative recurrence of HBV-associated primary hepatocellular carcinoma in Guangxi. Ann Transl Med. 9 (24), 1780(2021).
  2. Zheng, R., et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. J Natl Cancer Center. 2 (1), 1-9 (2022).
  3. Sung, H., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA. 71 (3), 209-249 (2021).
  4. Heimbach, J. K., et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology (Baltimore, Md.). 67 (1), 358-380 (2018).
  5. Sato, T., et al. A prospective study of fully covered metal stents for different types of refractory benign biliary strictures. Endoscopy. 52 (5), 368-376 (2020).
  6. Zhou, H., Song, T. Conversion therapy and maintenance therapy for primary hepatocellular carcinoma. Biosci Trends. 15 (3), 155-160 (2021).
  7. Xu, X. F., et al. Risk factors, patterns, and outcomes of late recurrence after liver resection for hepatocellular carcinoma. JAMA Surg. 154 (3), 209-217 (2019).
  8. Song, T., Lang, M., Ren, S., Gan, L., Lu, W. The past, present, and future of conversion therapy for liver cancer. Am J Cancer Res. 11 (10), 4711-4724 (2021).
  9. Sangro, B., Salem, R., Kennedy, A., Coldwell, D., Wasan, H. Radioembolization for hepatocellular carcinoma: A review of the evidence and treatment recommendations. Am J Clin Oncol. 34 (4), 422(2011).
  10. Chinese Medical Doctor Association, Clinical Guidelines Committee of Chinese College of Interventionalists, Chinese Research Hospital Association, Society for Hepatopancreatobiliary Surgery. Expert consensus on the standardized procedure of selective internal radiation therapy with Yttrium-90 microspheres for liver malignancies (2024 edition). Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 104 (7), 486-498 (2024).
  11. Vilgrain, V., et al. Efficacy and safety of selective internal radiotherapy with yttrium-90 resin microspheres compared with sorafenib in locally advanced and inoperable hepatocellular carcinoma (SARAH): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 18 (12), 1624-1636 (2017).
  12. Villalobos, A., et al. Safety and efficacy of concurrent Atezolizumab/Bevacizumab or Nivolumab combination therapy with Yttrium-90 radioembolization of advanced unresectable hepatocellular carcinoma. Curr Oncol (Toronto, Ont.). 30 (12), 10100-10110 (2023).
  13. Kulik, L. M., et al. Safety and efficacy of 90Y radiotherapy for hepatocellular carcinoma with and without portal vein thrombosis. Hepatology (Baltimore, Md.). 47 (1), 71-81 (2008).
  14. Singh, P., Anil, G. Yttrium-90 radioembolization of liver tumors: what do the images tell us. Cancer Imaging. 13 (4), 645(2013).
  15. Kim, Y. C., et al. Radiation safety issues in Y-90 microsphere selective hepatic radioembolization therapy: Possible radiation exposure from the patients. Nuc Med Mol Imag. 44 (4), 252-260 (2010).
  16. Kennedy, A., et al. Recommendations for radioembolization of hepatic malignancies using yttrium-90 microsphere brachytherapy: a consensus panel report from the radioembolization brachytherapy oncology consortium. Int J Radiation Oncol, Biol, Phys. 68 (1), 13-23 (2007).
  17. Molvar, C., Lewandowski, R. Yttrium-90 radioembolization of hepatocellular carcinoma-performance, technical advances, and future concepts. Semin Intervent Radiol. 32 (4), 388-397 (2015).
  18. Aliseda, D., et al. Liver resection and transplantation following Yttrium-90 radioembolization for primary malignant liver tumors: A 15-year single-center experience. Cancers. 15 (3), 733(2023).
  19. Wehrenberg-Klee, E., Goyal, L., Dugan, M., Zhu, A. X., Ganguli, S. Y-90 radioembolization combined with a PD-1 inhibitor for advanced hepatocellular carcinoma. Cardiovas Intervent Radiol. 41 (11), 1799-1802 (2018).
  20. Maleux, G., et al. Predictive factors for adverse event outcomes after transarterial radioembolization with Yttrium-90 resin microspheres in Europe: Results from the prospective observational CIRT study. Cardiovas Intervent Radiol. 46 (7), 852-867 (2023).
  21. Lencioni, R., Llovet, J. M. Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis. 30 (1), 52-60 (2010).
  22. Yu, Q., Khanjyan, M., Fidelman, N., Pillai, A. Contemporary applications of Y90 for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatol Comm. 7 (10), e0288(2023).
  23. Zhou, J., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of primary liver cancer (2022 Edition). Liver Cancer. 12 (5), 405(2023).
  24. Pasciak, A. S., Erwin, W. D. Effect of voxel size and computation method on Tc-99m MAA SPECT/CT-based dose estimation for Y-90 microsphere therapy. IEEE Trans Med Imag. 28 (11), 1754-1758 (2009).
  25. Sun, H. C., Zhu, X. D. Downstaging conversion therapy in patients with initially unresectable advanced hepatocellular carcinoma: An overview. Front Oncol. 11, 772195(2021).
  26. Dhondt, E., et al. 90Y radioembolization versus drug-eluting bead chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: Results from the TRACE phase II randomized controlled trial. Radiology. 303 (3), 699-710 (2022).
  27. Taswell, C. S., et al. For hepatocellular carcinoma treated with Yttrium-90 microspheres, dose volumetrics on post-treatment Bremsstrahlung SPECT/CT predict clinical outcomes. Cancers. 15 (3), 645(2023).
  28. Xu, L., Chen, L., Zhang, W. Neoadjuvant treatment strategies for hepatocellular carcinoma. World J Gastrointes Surg. 13 (12), 1550-1566 (2021).
  29. Chew, V., et al. Immune activation underlies a sustained clinical response to Yttrium-90 radioembolisation in hepatocellular carcinoma. Gut. 68 (2), 335-346 (2019).
  30. Jiang, Y., et al. Inflammatory microenvironment of fibrotic liver promotes hepatocellular carcinoma growth, metastasis and sorafenib resistance through STAT3 activation. J Cell Mol Med. 25 (3), 1568-1582 (2021).
  31. Jiang, Y., et al. TANK-binding kinase 1 (TBK1) serves as a potential target for hepatocellular carcinoma by enhancing tumor immune infiltration. Front Immunol. 12, 612139(2021).

Herprints en machtigingen

Tags

Neoadjuvante therapietransarteriële radio-embolisatieSPECT/CT-beeldvorminglongshuntfractietumornecrosealfafetoproteïnespiegelhepatectomie
Y-90 radio-embolisatie en PD-1-remmer als neoadjuvante behandeling bij hepatocellulair carcinoom
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.