Methodenartikel

Netwerkfarmacologie en validatie van de antidepressieve mechanismen van Qiangzhifang in een door chronische terughoudendheid veroorzaakt depressie rattenmodel

946 weergaven

⸱

DOI:

10.3791/68198

⸱

6 juni 2025

 ,  ,  , 
1College of Traditional Chinese Medicine, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, 2Innovation Research Institute of Traditional Chinese Medicine, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, 3Office of Shandong College of Traditional Chinese Medicine

* These authors contributed equally

In dit artikel

Samenvatting

Deze studie evalueerde de antidepressieve werkzaamheid van Qiangzhifang in een rattenmodel van door chronische terughoudendheid veroorzaakte depressie en verduidelijkte het regulerende effect ervan op HIF-1- en JAK-STAT-routes door middel van netwerkfarmacologie en moleculaire docking-analyse.

Samenvatting

Depressie is een complexe psychiatrische stoornis die aanzienlijke behandelingsuitdagingen met zich meebrengt. Qiangzhifang (QZF), een verbinding die wordt gebruikt in de traditionele Chinese geneeskunde, vertoont potentiële klinische werkzaamheid bij de behandeling van depressie. De werkingsmechanismen en actieve ingrediënten van QZF zijn echter niet volledig opgehelderd. Het primaire doel van deze studie was het ophelderen van de effectieve actieve ingrediënten en potentiële moleculaire mechanismen van QZF voor de verlichting van depressie door netwerkfarmacologische voorspellingen te integreren met experimentele validaties.

We hebben een rattenmodel voor chronische fixatiestress (CRS) aangenomen en gedragstests uitgevoerd, zoals de open-veldtest (OFT), de sucrosevoorkeurstest (SPT) en de geforceerde zwemtest (FST) om de therapeutische effecten van QZF op depressie te evalueren. Wat gedragsparameters betreft, vertoonde de QZF-groep een significant hogere lichaamsgewicht, sucrosevoorkeursverhouding en verblijftijd in de centrale zone in vergelijking met de modelgroep (P < 0,01, P < 0,01, P < 0,01) en een significant kortere immobilisatietijd in de gedwongen zwemtest (P < 0,001). Netwerkfarmacologie en moleculaire dockingstudies suggereren dat QZF antidepressieve effecten kan hebben door de HIF-1- en JAK-STAT-routes te moduleren, waarbij belangrijke doelwitgenen, waaronder AKT1, IL-6, MTOR en TP53, betrokken zijn bij ontsteking, neuroprotectie en apoptose. Concluderend biedt deze studie nieuwe inzichten in de modernisering en ontwikkeling van Chinese geneeskundige verbindingen voor de uitgebreide behandeling van depressie.

Inleiding

Depressie, een alomtegenwoordige wereldwijde gezondheidsuitdaging, wordt gekenmerkt door een aanhoudend slecht humeur, verminderde interesse en plezier, en cognitieve en neurologische stoornissen1. Zoals gerapporteerd door de Wereldgezondheidsorganisatie, treft depressie wereldwijd ongeveer 380 miljoen mensen, en dit cijfer zal naar verwachting toenemen2. Als complexe, multifactoriële psychische stoornis beïnvloedt depressie de kwaliteit van leven van patiënten en vormt het een aanzienlijke economische en medische last voor de samenleving, gekenmerkt door een hoge incidentie, recidiefpercentages en invaliditeitspercentages3.

De etiologie van depressie is complex, waarbij de precieze mechanismen nog niet volledig worden begrepen. Naarmate het onderzoek op dit gebied vordert, hebben factoren zoals neuro-inflammatie, oxidatieve stress en apoptose veel aandacht gekregen. Studies tonen aan dat patiënten met een depressie verhoogde niveaus van pro-inflammatoire cytokines zoals TNF en interleukine-1β vertonen in vergelijking met gezonde personen, en een hogere prevalentie van depressie wordt waargenomen bij mensen met ontstekingsaandoeningen4. Bij oxidatieve stress worden reactieve zuurstofsoorten (ROS) overgeproduceerd als reactie op schadelijke stimuli, waardoor de antioxidantafweer van het lichaam wordt overweldigd en leidt tot een onbalans tussen oxidatieve en antioxidantsystemen, waardoor weefselbeschadiging wordt veroorzaakt. Verhoogde oxidatieve stress bij depressie kan de lipideperoxidatie versterken en schade aan cellulaire genen en eiwitten verergeren, waardoor de neuronale functie wordt beïnvloed en wordt bijgedragen aan neuronale degeneratie, apoptose en verminderde plasticiteit5. Bovendien zijn de veranderingen die worden waargenomen in klinische presentaties, biochemische markers en hersenstructuren bij patiënten met depressie gekoppeld aan apoptose. Beeldvormende studies tonen een verminderd hippocampusvolume en atrofie aan bij patiënten met depressie, waarbij neuronale apoptose mogelijk een cruciale rol speelt bij deze veranderingen6.

Momenteel is medicamenteuze behandeling de primaire benadering voor de behandeling van depressie, waarbij selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) en noradrenalineheropnameremmers (NRI's) vaak worden gebruikt in de klinische praktijk7. Deze medicijnen gaan echter gepaard met aanzienlijke bijwerkingen. Naast symptomen van het centrale zenuwstelsel zoals hoofdpijn en slapeloosheid, vertonen de meeste antidepressiva ook vaak gastro-intestinale bijwerkingen, waaronder misselijkheid en diarree 8,9. Sommige antidepressiva kunnen ook seksuele disfunctie veroorzaken10, wat ernstige gevolgen heeft voor de behandelingsresultaten en de therapietrouw bij patiënten met een depressie vermindert11. Bovendien is de werkzaamheid van deze geneesmiddelen voor sommige patiënten beperkt. Recente metabolomics-studies hebben aangetoond dat individuele verschillen in de darmmicrobiota de werkzaamheid van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden12. Daarom blijft de ontwikkeling van veiligere en effectievere behandelingen een cruciaal aandachtspunt in het onderzoek naar depressie.

Formuleringen uit de traditionele Chinese geneeskunde (TCM) hebben een aanzienlijk potentieel aangetoond bij de behandeling van depressie, toegeschreven aan hun synergetische effecten waarbij meerdere componenten, doelen en routes betrokken zijn13. TCM stelt dat krachtige Yang qi essentieel is voor het behoud van de vitaliteit van het lichaam. Daarom stelde professor Yuanqing Ding, gebruikmakend van de unieke principes van TCM-diagnose en -behandeling en uitgebreide klinische ervaring, voor dat "yang yu shen tui" de fundamentele pathogenese van depressie is. Op basis van dit concept ontwikkelde hij Qiangzhifang (QZF) om specifiek deze pathogenese aan te pakken14. De klinische toepassing van QZF bij de behandeling van depressie heeft een significante werkzaamheid aangetoond, met een totaal effectief percentage van 71,43%15. QZF is samengesteld uit verschillende traditionele Chinese geneeskrachtige materialen, waaronder Ramulus cinnamomi (gui zhi, GZ), Polygala tenuifolia (yuan zhi, YZ), Alpinia oxyphylla miq (yi zhi ren, YZR), Paeonia lactiflora (bai shao, BS), Fritillariae cirrhosae bulbus (chuan bei mu, CBM), Panax ginseng (ren shen, RS), Rhodiola rosea L (hong jing tian, HJT) en zoethout (gan cao, GC) (aanvullend bestand 1). Studies hebben aangetoond dat Polygala tenuifolia rijk is aan saponinen en neuroprotectieve effecten vertoont16. Evenzo vertoont het Ramulus Cinnamomi-Paeonia lactiflora-kruidenpaar potentiële werkzaamheid bij het verlichten van pijn en depressie17. Bovendien kunnen de totale saponinen van ginseng de pro-inflammatoire cytokinespiegels in de hippocampus verlagen, depressief gedrag verbeteren en schade aan de zenuwbeschadiging in de hippocampus bij ratten verminderen18. Zoethout bevat voornamelijk triterpenoïden en flavonoïden. De totale flavonoïden (LF) van zoethout kunnen een antidepressieve rol spelen door depressief gedrag te verbeteren, de BDNF/TrkB-signaleringsroute te moduleren en de synaptische plasticiteit te verbeteren19. De specifieke mechanismen die ten grondslag liggen aan de antidepressieve effecten van QZF blijven echter onduidelijk, waardoor de wijdverbreide toepassing ervan wordt beperkt.

Daarom heeft onze studie tot doel een CRS-depressiemodel bij ratten op te stellen, het therapeutisch effect van QZF op depressie bij ratten aan te tonen door middel van gedragsexperimenten, en het antidepressieve mechanisme van QZF systematisch te evalueren met behulp van netwerkfarmacologie en moleculaire dockingtechnologie20. Door de actieve componenten en potentiële doelen van QZF te verduidelijken, kunnen de kerndoelen van depressie nauwkeurig worden gelokaliseerd. Wij zijn van mening dat door het werkingsmechanisme van QZF grondig te onderzoeken, we niet alleen veiligere en effectievere behandelingsopties kunnen bieden voor patiënten met een depressie, maar ook een wetenschappelijke basis kunnen bieden voor de toepassing van TCM bij de behandeling van depressie.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

Alle experimentele protocollen zijn goedgekeurd door de Animal Experiment Ethics Committee van de Shandong University of Traditional Chinese Medicine (goedkeuringsnummer: YYLW2023000327) en voldoen aan de Gids voor de verzorging en het gebruik van proefdieren, uitgegeven door de National Institutes of Health. In dit experiment gebruikten we 40 gezonde mannelijke Wistar-ratten, SPF-graad, met een gemiddeld lichaamsgewicht van (140 ± 10) g (Figuur 1). Zie de Tabel met materialen voor een lijst van alle materialen, apparatuur en software die in dit protocol worden gebruikt.

1. Model voor rattendepressie

  1. Huisvesting en groepering van dieren
    1. Ga de fokkamer binnen met de dieren en nummer ze met behulp van een staartmarkeringsinstrument.
    2. Huisvesting van de ratten afzonderlijk in kooien, met behoud van een temperatuur van 21 ± 2 °C en een licht/donkercyclus van 12 uur/12 uur.
    3. Acclimatiseer de ratten 7 dagen in het laboratorium, geef ad libitum toegang tot voedsel en water terwijl ze dagelijks worden gehanteerd voor aanpassing.
    4. Meet na de acclimatisatieperiode het lichaamsgewicht en voer de sucrosevoorkeurstests (SPT) en open veldtests (OFT) uit.
    5. Verdeel op basis van de experimentele gegevens de ratten in vier groepen, waarbij u ervoor zorgt dat elke groep uit 10 ratten bestaat: de controlegroep (CON), de modelgroep (CRS), de QZF-groep en de fluoxetine (F)-groep.
  2. Opstelling van een Chronic Restraint Stress (CRS) rattenmodel
    1. Bouw het rattenfixatiemiddel. Kies een transparante plastic buis met een diameter en lengte die geschikt zijn voor maat21 van de rat, zodat de rat naar binnen kan staan en draaien terwijl ontsnapping wordt voorkomen. Gebruik een elektrische soldeerboutperforator om gaten te maken aan de zijkanten van de plastic buis en op het deksel om een goede luchtcirculatie te garanderen.
    2. Plaats de ratten voorzichtig in de fixatiemiddelen (behalve die in groep C) 1 uur na dagelijkse intragastrische toediening van het geneesmiddel, en zorg ervoor dat ze zich in een comfortabele positie bevinden.
    3. Ontneem alle groepen ratten voedsel en water tijdens de fixatieperiode. Nadat de fixatieperiode is afgelopen, moet u ze gelijkmatig van voldoende voedsel en water voorzien. Stel de dagelijkse fixatieduur vast op 6 uur (van 9:30 uur tot 15:30 uur) en houd deze 28 opeenvolgende dagen aan.

2. Interventie bij geneesmiddelen

  1. Toedienen via een maagsonde: 1 ml oplossing/100 g lichaamsgewicht, fluoxetine (2,7 mg/kg-1/1/dag-1) en QZF (2 g/kg-1/1/dag-1)22. Voorzie de groepen C en CRS van een equivalente normale zoutoplossing voor enkelvoudige variabele regeling.
    OPMERKING: De dagelijkse toediening van het geneesmiddel werd uitgevoerd om 08:00 uur, waarbij synchroon werd gestart met het opstellen van het model en werd voortgezet gedurende de modelleringsperiode van 28 dagen.

3. Voorkeurstest voor sucrose (SPT)

  1. Ontneem de ratten 24 uur lang voedsel en water voordat het experiment begint.
  2. Bereid een 1% waterige sacharoseoplossing en vul de oplossing en het zuivere water in de drinkflessen van de proefdieren om te wegen. Meet het verbruik van zuiver water en sacharosewater door de flessen voor en na het experiment te wegen.
  3. Plaats een fles sucrose-oplossing en een fles zuiver water bij de waterinlaat van elk deksel van de rattenkooi, één aan de linkerkant en één aan de rechterkant, voor vrije toegang tot drinken. Om te voorkomen dat ratten de voorkeur geven aan één kant voor waterinname, wisselt u na 30 minuten in het experiment de posities van de waterflessen links en rechts om.
  4. Verwijder na 1 uur van het experiment alle waterflessen, weeg ze onmiddellijk en noteer het verbruik van sucroseoplossing en zuiver water. Bereken de wekelijkse sucrose-voorkeursratio met behulp van de formule:
    Sucrose voorkeurswaarde = figure-protocol-1 × 100%

4. Meting van lichaamsgewicht

  1. Weeg de ratten wekelijks bij binnenkomst in het laboratorium en stel de vaste weegtijd in op 7.00 uur. Stel dit schema op om de observatie van veranderingen in het lichaamsgewicht te vergemakkelijken.

5. Test in het open veld (OFT)

  1. Voordat het experiment begint, acclimatiseert u de ratten gedurende 1 uur in de gedragsruimte en past u de verlichting in de open velddoos aan om een gelijkmatige verdeling te garanderen. Controleer of de ratten duidelijk zichtbaar zijn in de volgsoftware.
  2. Gebruik het videovolg- en analysesysteem om het onderoppervlak van de open velddoos (50 cm x 50 cm x 50 cm) te verdelen in negen vierkante rasters met gelijke oppervlakte. Wijs de acht rasters naast de muren aan als het randgebied en het centrale raster als het centrale gebied.
  3. Plaats de rat in het centrale gebied van de open velddoos. Neem de beweging van de rat gedurende 5 minuten op met behulp van het videovolgsysteem.
  4. Reinig na het testen van elke rat de kamer met 75% ethanol om resterende geur te verwijderen en interferentie met het gedrag van de volgende rat te voorkomen. Voer de totale afstand (mm) van activiteiten in het open veld en het aantal vermeldingen in het centrale raster in de OFT-records in.

6. Test gedwongen zwemmen (FST)

OPMERKING: Het experiment met gedwongen zwemmen met ratten bestaat uit een pre-experiment en een formeel experiment. Voer het pre-experiment 24 uur voor het formele experiment uit, volgens dezelfde procedure, waarbij de rat 15 minuten zwemt.

  1. Vervoer de proefdieren ten minste 30 minuten voor het experiment naar de gedragsruimte om ze te laten acclimatiseren aan de omgeving.
  2. Bereid een transparante cilindrische waterfles van plexiglas voor (50 cm hoog, 20 cm diameter) en vul deze met water van 23-25 °C. Pas de waterdiepte aan op basis van het gewicht van het dier en zorg ervoor dat de staart van het dier op een bepaalde afstand van de bodem van de cilinder blijft.
  3. Plaats de ratten langzaam in de waterfles en houd ze stil tijdens het experiment. Activeer de camera en het signaalacquisitiesysteem. Observeer en registreer de duur van drijvende immobiliteit binnen 300 s. Haal de ratten onmiddellijk uit het water en droog ze aan het einde van het experiment.
  4. Vervang na elke sessie het water om elke invloed op de volgende rat te voorkomen.

7. Farmacologische voorspelling van het netwerk

  1. Verzameling van QZF-verbindingen en vermeende doelen
    1. Toegang tot de Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology (TCMSP) database (https://old.tcmsp-e.com/)23, de HERB-database24 en de TCMID-database (https://www.bidd.group/TCMID/). Gebruik de acht TCM-namen in QZF, waaronder GZ, YZ, YZR, BS, CBM, RS, HJT en ZGC, als trefwoorden om te zoeken naar actieve verbindingen en doelen van de kruiden. Verzamel doelen uit de TCMSP en Zwitserse doelvoorspelling (http://www.swisstargetprediction.ch/). Stel de filterwaarde in op Waarschijnlijkheid* > 0.
      OPMERKING: Doorgaans werden ingrediënten opgenomen als actieve ingrediënten op basis van hun farmacokinetische kenmerken: orale biologische beschikbaarheid (OB) ≥ 30% en geneesmiddelachtige kenmerken (DL) ≥ 0,1825.
  2. Voorspelling van ziektedoelen
    1. Zoek naar het trefwoord "depressie" in de GeneCards-database (https://www.genecards.org/), verkrijg gendoelen die verband houden met depressie, download de elektronische spreadsheet met ziektedoelen, filter de genscores die hoger zijn dan de gemiddelde waarde en stel een lijst samen van depressiedoelen26.
  3. Geneesmiddel-component-ziekte-doelwitnetwerk
    1. Maak een nieuwe spreadsheet en vul deze in dezelfde kolom met doelen voor depressie en medicijndoelen. Klik op Start in de menubalk | Voorwaardelijke opmaak | Regels voor cellen markeren | Dubbele waarden. Selecteer een opmaak (bijvoorbeeld 'Lichtrode vulling') in het dialoogvenster dat27 verschijnt, klik op OK om de resultaten weer te geven.
    2. Start de netwerkanalysesoftware en importeer het spreadsheetbestand door te klikken op Bestand in de menubalk | Invoer | Netwerk. Optimaliseer het uiterlijk van het netwerk door de grootte en kleur van knooppunten aan te passen in het deelvenster Stijl in het linkerconfiguratiescherm. Voer een analyse van de netwerktopologie uit door te klikken op Extra in de menubalk | Analyseer netwerk27.
  4. Eiwit-eiwit interactie (PPI) netwerk
    1. Open de Jvenn (https://jvenn.toulouse.inrae.fr/app/example.html)-tool, upload de samengestelde doelen en ziektedoelen afzonderlijk, plot de overlappende genen (OGE) tussen de veronderstelde doelen van de verbinding en ziektedoelen. Klik op de getallen in de afbeelding en kopieer ze naar een spreadsheet en download de afbeelding van het Venn-diagram.
    2. Open de STRING-database (https://stringdb.org/)28 en voer de OGE's van de spreadsheet in de database in. Plak met name de lijst met overlappende doelen van QZF tegen depressie in het dialoogvenster Lijst met namen . Selecteer Homo sapiens in de sectie Organismen en klik op ZOEKEN | DOORGAAN. Selecteer de optie Exports in de titelbalk en download de overzichtstabel van het PPI-netwerk in zowel PNG- als TSV-indeling29.
  5. Screening van kerneiwitten
    1. Start de netwerkanalysesoftware (https://cytoscape.org/). Klik vervolgens in de menubalk op Bestand | Invoer | Netwerk | Bestand om het bestand in TSV-formaat te importeren dat in de vorige stap30 is gegenereerd.
    2. Selecteer Netwerk analyseren in de menubalk en klik op de knop Analyseren . Bekijk vervolgens de analyseresultaten en begrijp de algemene structurele kenmerken van het netwerk, zoals het aantal knooppunten, het aantal randen en de gemiddelde graad.
    3. Selecteer Apps | App Manager in de menubalk. Zoek naar MCODE, installeer de plug-in en voer de plug-in uit om het hubdoel te vinden. Zoek vervolgens naar CytoNCA, installeer de plug-in en concentreer u op de drie parameterwaarden Graad, Nabijheidscentraliteit (CC) en Tussenheidscentraliteit (BC). Volgens de waarden van deze parameters, screenen Knooppunten met een hogere graad, CC en BC, die over het algemeen worden beschouwd als kerneiwitten31.
  6. Genontologie (GO) en Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) verrijkingsanalyse
    1. Open het bioinformaticaplatform (https://www.omicshare.com/). Klik op het menu Extra , zoek de tool voor het converteren van ID-genen en klik erop. Klik vervolgens op de knop Bestand uploaden , selecteer de gegenereerde stap in de kern van de doelgenen en download de geconverteerde bestands-ID-lijst.
    2. Klik in het menu Extra op de Dynamic KEGG-verrijkingsanalysetool . Upload de gen-ID-lijst. Selecteer in de optie Soorten de optie Homo sapiens en klik op de knop Verzenden .
    3. Klik in het menu Extra op de tool Dynamic GO enrichment Analysis | Gen optie | Optie voor het uploaden van bestanden. Selecteer de lijst met gen-ID's en selecteer in de optie Soorten de optie Homo sapiens. Selecteer het GO-type voor analyse, inclusief biologisch proces, moleculaire functie en cellulaire component.
    4. Stel voor de resultaten van de KEGG- en GO-verrijkingsanalyse de filterdrempel in op p < 0,05. Rangschik de tellingen in aflopende volgorde.

8. Verificatie van moleculaire docking

  1. Bezoek de website van PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/). Voer de doelverbindingen in de zoekbalk in. Klik op de 2D-structuur en download deze.
  2. Open de VOB (https://www.Rcsb.org/) database. Selecteer de kristalstructuur met hoge resolutie en die de originele ligand bevat. Download het PDB-bestand.
  3. Voor het optimaliseren van de eiwitstructuur opent u de moleculaire visualisatiesoftware. Laad het gedownloade PDB-bestand. Verwijder watermoleculen en sla het geoptimaliseerde PDB-bestand op.
  4. Open de moleculaire dockingsoftware en importeer het geoptimaliseerde PDB-bestand. Klik in AutoDockTools op Bewerken | Verwijder water om watermoleculen te verwijderen. Klik op Bewerken | Waterstof toevoegen | Voeg toe om waterstofatomen toe te voegen aan het eiwit en ligand29.
  5. Stel in AutoDockTools de receptorbalk in op receptor.pdbqt en de ligandbalk op ligand.pdbqt. Open de pdbqt. bestand om de bindingsplaatsen van het eiwit en de ligand te bekijken en de grootte en positie van de dockingbox in te stellen om ervoor te zorgen dat deze het receptoreiwit en de ligandverbinding volledig kan omsluiten. Klik in AutoDockTools op Raster | Definieer Grid Box om de middelste coördinaten en afmetingen van de box in te stellen en gebruik standaardwaarden voor moleculaire docking. De docking-frames worden automatisch gesorteerd in afnemende volgorde van bindingsenergieën.
  6. Open het resultatenbestand en noteer de optimale bindingsenergiewaarde. Lagere bindingsenergieën duiden op een stabielere binding. Gebruik de moleculaire visualisatiesoftware om het resultaatbestand te laden. Pas de weergave en kleur aan om de interactie tussen ligand en receptor duidelijk weer te geven.

9. Statistische analyse

  1. Voer statistische analyses uit in de software voor wetenschappelijke gegevensanalyse en visualisatie en geef alle gegevens weer als het gemiddelde ± SEM. Gebruik herhaalde metingen tweerichtings-ANOVA voor vergelijkingen tussen groepen voor en na toediening van het geneesmiddel. Gebruik eenrichtings-ANOVA voor vergelijkingen tussen meer dan twee groepen.
  2. Neem de waarde van P < 0,05 als statistisch significant.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

Gedragstestresultaten in het CRS-geïnduceerde rattendepressiemodel

Resultaten van de sucrose-voorkeurstest
Bij aanvang was er geen verschil in de sucrosepreferentiecoëfficiënt tussen de groepen (P > 0,05). Na 28 dagen interventie was de sucrose-voorkeurscoëfficiënt van de CRS-groep significant lager dan die van de CON-groep (P < 0,05), terwijl de F- en QZF-groepen significant hogere coëfficiënten vertoond...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

CRS is een veelgebruikte methode voor het opstellen van diermodellen van depressie. Dit model bootst de chronische psychologische stress na die in het menselijk leven wordt aangetroffen en induceert depressie-achtig gedrag bij ratten35. In deze studie is de rattenbeschermbuis gemaakt van transparant plastic, wat de veiligheid van de dieren garandeert en tegelijkertijd een duidelijke observatie tijdens het experiment mogelijk maakt. De transparante buis was ongevee...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

De auteurs hebben geen belangenconflicten te melden.

Dankbetuigingen

Het onderzoek werd ondersteund door de National Natural Science Foundation of China (82374311), de State Administration of Traditional Chinese Medicine High-Level Traditional Chinese Medicine (TCM) Basic Theory Key Discipline Construction Project (zyyzdxk-2023118), het National Traditional Chinese Medicine Experts Studio Construction Project (National Chinese Medicine Education Letter No.75) en de Natural Science Foundation van de provincie Shandong (ZR2022LZY016). QZF-korrels werden bereid door het Department of Pharmaceutical Products, Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
DiergedragsanalysesysteemShanghai Xinsoft Information Technology Co., LTDXR-SuperMaze
AutoDockToolsThe Scripps Research Institute
Cytoscape  softwareCytoscape Consortiumversie 3.7.2
Elektrisch soldeerbout ponsNanjing Naiwei Technology Co., Ltd.
FluoxetineLilly Suzhou Pharmaceutical Co., LTD
Open veld experimenteel systeemShanghai Xinsoft Information Technology Co., LTDXR-XZ301
PyMolSchrödinger
Qiangzhifang Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan, China
Transparante kunststof buis Nantong Baiyang Plastic Products Co., Ltd. 

Referenties

  1. Wu, C., Mu, Q., Gao, W., Lu, S. The characteristics of anhedonia in depression: A review from a clinically oriented perspective. Transl Psychiatry. 15 (1), 90(2025).
  2. Moitra, M., et al. Global mental health: Where we are and where we are going. Curr Psychiatry Rep. 25 (7), 301-311 (2023).
  3. Rong, J., Cheng, P., Li, D., Wang, X., Zhao, D. Global, regional, and national temporal trends in prevalence for depressive disorders in older adults, 1990-2019: An age-period-cohort analysis based on the global burden of disease study 2019. Ageing Res Rev. 100, 102443(2024).
  4. Liu, F., et al. Impacts of inflammatory cytokines on depression: A cohort study. BMC Psychiatry. 24 (1), 195(2024).
  5. Correia, A. S., Cardoso, A., Vale, N. Oxidative stress in depression: The link with the stress response, neuroinflammation, serotonin, neurogenesis and synaptic plasticity. Antioxidants (Basel). 12 (2), 470(2023).
  6. Xu, D. H., et al. Upregulation of KLK8 contributes to CUMS-induced hippocampal neuronal apoptosis by cleaving NCAM1. Cell Death Dis. 14 (4), 278(2023).
  7. Kovich, H., Kim, W., Quaste, A. M. Pharmacologic treatment of depression. Am Fam Physician. 107 (2), 173-181 (2023).
  8. Braund, T. A., et al. Antidepressant side effects and their impact on treatment outcome in people with major depressive disorder: An iSPOT-D report. Transl Psychiatry. 11 (1), 417(2021).
  9. Oliva, V., et al. Gastrointestinal side effects associated with antidepressant treatments in patients with major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 109, 110266(2021).
  10. Rothmore, J. Antidepressant-induced sexual dysfunction. Med J Aust. 212 (7), 329-334 (2020).
  11. Niarchou, E., Roberts, L. H., Naughton, B. D. What is the impact of antidepressant side effects on medication adherence among adult patients diagnosed with depressive disorder: A systematic review. J Psychopharmacol. 38 (2), 127-136 (2024).
  12. Wang, Y., et al. Multi-omics reveal microbial determinants impacting the treatment outcome of antidepressants in major depressive disorder. Microbiome. 11 (1), 195(2023).
  13. Yang, J., et al. Analysis of medication rule of traditional Chinese medicine in treating depression based on data mining. Heliyon. 10 (20), e39245(2024).
  14. Liu, X. Study on the mechanism of qiangzhifang's remodeling of hippocampal neural structure in depression model rats based on the pathogenesis of "yang yu shen tui". , https://link.cnki.net/doi/10.27282/d.cnki.gsdzu.2020.000110 (2020).
  15. Zhou, M. The effect of qiangzhifang on camp-pka-creb signaling pathway in hippocampus of depression emotion model rats based on "yang yu shen tui" pathogenesis. , https://link.cnki.net/doi/10.27282/d.cnki.gsdzu.2019.000030 (2019).
  16. Chen, Z., Yang, Y., Han, Y., Wang, X. Neuroprotective effects and mechanisms of senegenin, an effective compound originated from the roots of polygala tenuifolia. Front Pharmacol. 13, 937333(2022).
  17. Pan, H. T., Xi, Z. Q., Wei, X. Q., Wang, K. A network pharmacology approach to predict potential targets and mechanisms of "Ramulus cinnamomi (Cassiae) - Paeonia lactiflora" herb pair in the treatment of chronic pain with comorbid anxiety and depression. Ann Med. 54 (1), 413-425 (2022).
  18. Qin, M., et al. Total saponins of panax ginseng via the CX3CL1/CX3CR1 axis attenuates neuroinflammation and exerted antidepressant-like effects in chronic unpredictable mild stress in rats. Phytother Res. 37 (5), 1823-1838 (2023).
  19. Wang, R., et al. Antidepressant effect of licorice total flavonoids and liquiritin: A review. Heliyon. 9 (11), e22251(2023).
  20. Xiao, Y. G., Wu, H. B., Chen, J. S., Li, X., Qiu, Z. K. Exploring the potential antidepressant mechanisms of pinellia by using the network pharmacology and molecular docking. Metab Brain Dis. 37 (4), 1071-1094 (2022).
  21. Seewoo, B. J., et al. Validation of chronic restraint stress model in young adult rats for the study of depression using longitudinal multimodal mr imaging. eNeuro. 7 (4), (2020).
  22. Wei, Y. Discussion on "yang yu shen tui"mechanism of depression. , https://link.cnki.net/doi/10.27282/d.cnki.gsdzu.2022.000933 (2022).
  23. Ru, J., et al. TCMSP: A database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines. J Cheminform. 6, 13(2014).
  24. Fang, S., et al. A high-throughput experiment- and reference-guided database of traditional Chinese medicine. Nucleic Acids Res. 49 (D1), D1197-D1206 (2021).
  25. Zou, J., et al. Network pharmacology-based approach to research the effect and mechanism of Si-Miao-Yong-An decoction against thromboangiitis obliterans. Ann Med. 55 (1), 2218105(2023).
  26. Safran, M., et al. Genecards version 3: The human gene integrator. Database (Oxford). 2010, baq020(2010).
  27. Zhao, X. Y., Yang, Y. Y., Feng, J. L., Feng, C. L. Network pharmacology prediction and experimental validation of Trichosanthes-fritillaria thunbergii action mechanism against lung adenocarcinoma. J Vis Exp. (193), e64847(2023).
  28. Szklarczyk, D., et al. The string database in 2023: Protein-protein association networks and functional enrichment analyses for any sequenced genome of interest. Nucleic Acids Res. 51 (D1), D638-D646 (2023).
  29. Zeng, B., et al. Network pharmacology prediction and metabolomics validation of the mechanism of fructus phyllanthi against hyperlipidemia. J Vis Exp. (194), e65071(2023).
  30. Shannon, P., et al. Cytoscape: A software environment for integrated models of biomolecular interaction networks. Genome Res. 13 (11), 2498-2504 (2003).
  31. Huang, S. P., et al. Evaluation of the mechanism of jiedu huazhuo quyu formula in treating Wilson's disease-associated liver fibrosis by network pharmacology analysis and molecular dynamics simulation. Evid Based Complement Alternat Med. 2022, 9363131(2022).
  32. Zhou, W., et al. Huangqin qingre qubi capsule inhibits RA pathology by binding FZD8 and further inhibiting the activity of Wnt/β-catenin signaling pathway. J Ethnopharmacol. 302 (Pt A), 115886(2023).
  33. Tan, X., et al. Cinnamaldehyde ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice by modulating TLR4/NF-κB signaling pathway and NLRP3 inflammasome activation. Chem Biodivers. 20 (2), e202200089(2023).
  34. Que, W., et al. Molecular mechanism of Gelsemium elegans (gardner and champ.) benth. against neuropathic pain based on network pharmacology and experimental evidence. Front Pharmacol. 12, 792932(2021).
  35. Tzeng, H. T., Chyuan, I. T., Lai, J. H. Targeting the JAK-STAT pathway in autoimmune diseases and cancers: A focus on molecular mechanisms and therapeutic potential. Biochem Pharmacol. 193, 114760(2021).
  36. Chen, H., et al. The potential role of hypoxia-inducible factor-1 in the progression and therapy of central nervous system diseases. Curr Neuropharmacol. 20 (9), 1651-1666 (2022).
  37. Xie, X., et al. Scutellarin attenuates oxidative stress and neuroinflammation in cerebral ischemia/reperfusion injury through PI3K/AKT-mediated Nrf2 signaling pathways. Eur J Pharmacol. 957, 175979(2023).
  38. Semenza, G. L. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell. 148 (3), 399-408 (2012).
  39. Amin, N., et al. Hif-1α ablation reduces the efficiency of NeuroD1 gene-based therapy and aggravates the brain damage following ischemic stroke. Expert Opin Drug Deliv. 22 (1), 121-138 (2025).
  40. Bergeron, M., et al. Role of hypoxia-inducible factor-1 in hypoxia-induced ischemic tolerance in neonatal rat brain. Ann Neurol. 48 (3), 285-296 (2000).
  41. Zhang, Y., et al. Lactate modulates microglial inflammatory responses through Hif-1α-mediated CCL7 signaling after cerebral ischemia in mice. Int Immunopharmacol. 146, 113801(2025).
  42. Moresi, V., Adamo, S., Berghella, L. The JAK/STAT pathway in skeletal muscle pathophysiology. Front Physiol. 10, 500(2019).
  43. Fei, S., Li, W., Xiang, L., Xie, X., Zhang, L. Protective effect of alprostadil on acute pancreatitis in rats via inhibiting janus kinase 2 (JAK2)/STAT3 signal transduction pathway. Med Sci Monit. 25, 7694-7701 (2019).
  44. Sarapultsev, A., et al. JAK-STAT signaling in inflammation and stress-related diseases: Implications for therapeutic interventions. Mol Biomed. 4 (1), 40(2023).
  45. Dowlati, Y., et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol Psychiatry. 67 (5), 446-457 (2010).
  46. Li, J., et al. The JAK/STAT/NF-κB signaling pathway can be regulated by rosemary essential oil, thereby providing a potential treatment for DNCB-induced in mice. Biomed Pharmacother. 168, 115727(2023).
  47. Heinrich, P. C., Behrmann, I., Müller-Newen, G., Schaper, F., Graeve, L. Interleukin-6-type cytokine signalling through the gp130/Jak/STAT pathway. Biochem J. 334 (Pt 2), 297-314 (1998).
  48. Nguyen, T. L. L., Huynh, D. T. N., Jin, Y., Jeon, H., Heo, K. S. Protective effects of ginsenoside-Rg2 and -Rh1 on liver function through inhibiting TAK1 and STAT3-mediated inflammatory activity and Nrf2/ARE-mediated antioxidant signaling pathway. Arch Pharm Res. 44 (2), 241-252 (2021).
  49. Croce, C. M., et al. The BCL-2 protein family: From discovery to drug development. Cell Death Differ. , (2025).
  50. Fakhri, S., et al. Natural products attenuate PI3K/AKT/mTOR signaling pathway: A promising strategy in regulating neurodegeneration. Phytomedicine. 91, 153664(2021).
  51. Huang, Z., Jin, G. Licochalcone B induced apoptosis and autophagy in osteosarcoma tumor cells via the inactivation of PI3K/AKT/mTOR pathway. Biol Pharm Bull. 45 (6), 730-737 (2022).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken

Toestemming aanvragen

Trefwoorden

GedragstestenMoleculaire DockingHIF 1 padJAK STAT padTraditionele Chinese Geneeskunde

Gerelateerde artikelen