Effectiviteit en veiligheid van intraveneuze esketamine bij oudere patiënten die een laparoscopische radicale prostatectomie ondergaan

Samenvatting

Deze studie beoordeelt de effectiviteit en veiligheid van intraveneuze esketamine-toediening bij oudere prostaatkankerpatiënten die een laparoscopische radicale prostatectomie ondergaan, met de focus op hemodynamische stabiliteit, postoperatief herstel en bijwerkingen.

Samenvatting

Hoewel het gebruik van perioperatief esketamine steeds vaker voorkomt, blijft het bewijs dat de effectiviteit en veiligheid ervan ondersteunt bij oudere patiënten die een laparoscopische prostaatkankeroperatie ondergaan, beperkt. Deze retrospectieve studie evalueerde de prestaties van intraveneuze esketamine in deze populatie door 186 oudere patiënten te analyseren die tussen 2021 en 2024 werden behandeld, verdeeld in een controlegroep (n = 91; conventionele anesthesie) en een esketaminegroep (n = 95; conventionele anesthesie plus esketamine). De esketamine-infusie werd 30 minuten voor de operatie stopgezet. Hemodynamische parameters - hartslag (HR) en gemiddelde arteriële druk (MAP) - werden gemeten op vijf tijdstippen: vóór intubatie (T1), 1 minuut na intubatie (T2), 1 uur intraoperatief (T3), huidsluiting (T4) en 5 minuten na extubatie (T5). Secundaire uitkomsten waren onder andere de duur van de anesthesie, extubatietijd, ontwakingstijd, gebruik van pijnstillers, Riker Sedation-Agitation Scale-scores, visuele analoge schaal (VAS) pijnscores (direct en postoperatief na 6 en 24 uur), Mini-Mental State Examination (MMSE) scores, postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD) en bijwerkingen.

In vergelijking met de controlegroep had de esketaminegroep significant minder remifentanil, propofol en spierverslapper nodig (P < 0,05). Hemodynamisch waren HR en MAP hoger bij T2 en lager bij T3 in de esketaminegroep (P < 0,05). Postoperatief verlengde esketamine de ontwakingstijd iets, maar verminderde agitatie en hevige hoesten (P < 0,05), verkortte het verblijf op de postanesthesiezorgafdeling (PACU) (P < 0,05) en verbeterde de VAS-pijnscores (P < 0,05). De MMSE-scores 1 en 7 dagen na de operatie waren hoger, en de POCD-incidentie was lager (P < 0,05). Het enige noemenswaardige verschil in bijwerkingen was een hoger percentage milde slaperigheid (P < 0,05); andere bijwerkingen verschilden niet.

Deze bevindingen suggereren dat esketamine kan helpen om hemodynamische stabiliteit te behouden en het herstel na de operatie te verbeteren bij oudere patiënten die een laparoscopische radicale prostatectomie ondergaan, waardoor de anesthesiebehoefte wordt verminderd en de cognitieve uitkomsten verbetert met minimaal extra risico.

Inleiding

Prostaatkanker is een veelvoorkomende maligniteit van het mannelijke genitourinaire systeem¹, die voornamelijk oudere mannen treft. De incidentie stijgt met de leeftijd en staat op de tweede plaats na longkanker onder kankers in deze populatie². In de afgelopen jaren hebben technologische ontwikkelingen de diagnostische en therapeutische benaderingen verbeterd, waarbij transperitoneale laparoscopische chirurgie is opgekomen als een belangrijke klinische interventie die de chirurgische uitkomsten aanzienlijk verbetert en het herstel na operatief versnelt^. Oudere patiënten die deze operatie ondergaan hebben echter unieke uitdagingen gerelateerd aan anesthesie. Tijdens de anesthesie-ontwakingsperiode zijn ze vatbaar voor geagiteerd gedrag, gedreven door meerdere factoren: een hoge prevalentie van reeds bestaande chronische ziekten en gelijktijdige medicatie, evenals postoperatieve prikkels zoals pijn in de incisie en katheter-gerelateerd ongemak ^4,5. Naast agitatie lopen oudere patiënten ook risico's op postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD) en perioperatieve hemodynamische instabiliteit, wat de operatieve uitkomst kan bemoeilijken en het ziekenhuisverblijf kan verlengen⁶. Het aanpakken van deze uitdagingen is cruciaal om perioperatieve zorg voor oudere prostaatkankerpatiënten te optimaliseren.

Om deze problemen te beperken spelen perioperatieve pijnstillers en anesthetische adjuvanten een cruciale rol, maar traditionele middelen hebben beperkingen. Racemisch ketamine, een niet-competitieve antagonist van N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptoren⁷, wordt veel gebruikt voor intraoperatieve anesthesie en perioperatieve adjunctieve analgesie, maar wordt geassocieerd met een relatief hoge incidentie van bijwerkingen (bijv. hallucinaties, duizeligheid) en een bescheiden potentie⁸. Opioïden, een andere steunpilaar van perioperatieve analgesie, brengen risico's met zich mee op ademhalingsdepressie, constipatie en door opioïden veroorzaakte hyperalgesie-risico's die bij oudere patiënten met comorbiditeiten worden versterkt⁹. Dexmedetomidine, een α₂-adrenerge agonist die wordt gebruikt om agitatie te verminderen, kan bradycardie en hypotensie veroorzaken, wat vooral zorgwekkend is bij patiënten met cardiovasculaire disfunctie¹⁰. Esketamine, het S(+)-enantiomeer van racemisch ketamine, is uitgegroeid tot een veelbelovend alternatief voor deze middelen, met farmacologische eigenschappen die de beperkingen van traditionele therapieën aanpakken. In vergelijking met racemisch ketamine vertoont esketamine een twee- tot vier keer grotere potentie, snellere en efficiëntere stofwisseling, en een significant lagere incidentie van bijwerkingen¹¹. Het werkt ook als een krachtig pijnstiller, met studies die aantonen dat het de opioïdebehoefte kan verminderen bij thoracale chirurgie terwijl de perioperatieve hemodynamische homeostase¹² behouden blijft. Daarnaast suggereren preklinische en vroege klinische gegevens dat esketamine neuroprotectieve effecten kan hebben, wat mogelijk het risico op POCD verlaagt – een belangrijk punt bij oudere patiënten¹³. Deze eigenschappen maken esketamine een overtuigende kandidaat voor het verbeteren van de perioperatieve zorg bij oudere patiënten die een laparoscopische radicale prostatectomie ondergaan.

Ondanks de groeiende interesse in esketamine blijft het bewijs van de effectiviteit en veiligheid ervan bij oudere patiënten die een laparoscopische prostaatkankeroperatie ondergaan, beperkt. Hoewel eerdere studies het gebruik van perioperatief esketamine^14,15 onderzochten, is de specifieke impact ervan op deze patiëntenpopulatie – met hun unieke fysiologische kwetsbaarheden en chirurgische stressfactoren – niet bevestigd. Deze retrospectieve studie heeft als doel de effectiviteit en veiligheid van intraveneuze esketamine te vergelijken met conventionele anesthesie bij oudere patiënten die een laparoscopische radicale prostatectomie ondergaan. Door het evalueren van hemodynamische stabiliteit, de behoefte aan anesthesiemedicijnen, opkomstagitatie, POCD en bijwerkingen, streeft dit onderzoek ernaar het anesthesiebeheer te optimaliseren en de kwaliteit van het herstel na operatief voor deze risicogroep te verbeteren. Opmerkelijk is dat de studie zich richt op patiënten met American Society of Anesthesiologists (ASA) graden I-II, aangezien degenen met ASA III of ernstige orgaandysfunctie (bijv. gevorderde hart- of nierziekte) werden uitgesloten vanwege mogelijke verstorende effecten op hemodynamica en herstel.

Protocol

Deze studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de ethische richtlijnen voor institutioneel menselijk onderzoek en werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Eerste Volksziekenhuis van Yongkang City, provincie Zhejiang (Goedkeurings-ID: YZ--20200657). We hebben een ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming van elke deelnemer verzameld.

Studieontwerp

Deze retrospectieve klinische studie analyseerde de effectiviteit en veiligheid van intraveneuze esketamine-infusie bij oudere patiënten die een laparoscopische prostaatkankeroperatie ondergaan. In totaal werden 186 oudere patiënten opgenomen tussen 2021 en 2024 verdeeld in een esketaminegroep (n = 95) en een controlegroep (n = 91) volgens de interventiemethode. De controlegroep kreeg gedurende het operatieproces conventionele anesthesie, terwijl de esketaminegroep intraveneuze esketamine kreeg naast hetzelfde anesthesieregime. Dit ontwerp zorgde voor consistentie in het anesthesiekader terwijl het het effect van esketamine isoleerde (Figuur 1).

Inclusie- en uitsluitingscriteria

De inclusiecriteria waren: (1) leeftijd ≥ 65 jaar, die voldoet aan de WHO-definitie van ouderen; (2) het ondergaan van laparoscopische prostaatkankeroperatie; (3) American Society of Anesthesiologists (ASA) fysieke statusclassificatie I-II; (4) normale mentale toestand en effectieve communicatieve vaardigheden; en (5) volledige klinische gegevens.

Uitsluitingscriteria waren onder andere: (1) allergie voor het studiemedicijn; (2) aanwezigheid van andere orgaantumoren of abnormale vitale orgaanfunctie; (3) geschiedenis van alcoholisme, langdurig gebruik van antidepressiva of aanverwante aandoeningen; (4) ernstige hartritmestoornissen of ongecontroleerde hypertensie; en (5) cardiopulmonale disfunctie.

Berekening van steekproefgrootte

Een onafhankelijke steekproef t-test werd gebruikt voor data-analyse en de steekproefgrootte werd geschat. Op basis van eerdere studies naar postoperatieve pijnscores¹⁶ werd de effectgrootte vastgesteld op 0,5, het significantieniveau (α) op 0,05 (tweezijdig) en de statistische kracht (1 - β) op 0,8. De berekende minimale vereiste steekproefgrootte per groep was 64 deelnemers. In totaal werden uiteindelijk 186 patiënten ingeschreven, waarmee voldeed aan de statistische eisen van de studie.

Anesthesieprotocol

Alle chirurgische en anesthesieprocedures werden uitgevoerd door een vast, gestandaardiseerd team bestaande uit twee behandelend anesthesiologen (elk met minstens 5 jaar ervaring in urologische laparoscopische anesthesie) en één gespecialiseerd verpleegkundig team. Dit zorgde voor consistentie in intraoperatieve monitoring, medicijntoediening en respons op bijwerkingen.

Alle patiënten ondergingen gestandaardiseerd vasten vóór de operatie, zonder vast voedsel gedurende 8 uur en geen heldere vloeistoffen gedurende 2 uur. Er werd geen premedicatie toegediend. Bij het binnenkomen van de operatiekamer werden patiënten verbonden met een multi-parameter monitor om continu niet-invasieve bloeddruk (NIBP), elektrocardiogram (ECG), pulszuurstofsaturatie (SpO₂), eindgetijdenkooldioxide (ETCO₂) en bispectrale index (BIS) te registreren.

In de esketaminegroep kregen patiënten intraveneuze esketamine (25 mg/mL) in een dosis van 0,2 mg/kg, gevolgd door propofol (10 mg/mL, Fresenius) bij 1,5 mg/kg, sufentanil (50 μg/mL) bij 0,3 μg/kg en cis-atracurium (5 mg/buis) bij 0,2 mg/kg. De controlegroep kreeg dezelfde doses propofol, sufentanil en cis-atracurium zonder esketamine.

De anesthesie werd gehandhaafd met propofol-infusie die in realtime werd aangepast om een BIS-waarde tussen 40 en 60 (4-8 mg/(kg·u)) te behouden. Remifentanil (1 mg/buisje) werd geïnfuseerd met 6-12 μg/(kg·u) om de spectrale entropie-index (SPI) tussen 20 en 50 te houden. Sufentanil (0,15 μg/kg) werd intraveneus toegediend 5 minuten voor de huidincisie en opnieuw 30 minuten voor het einde van de operatie. Cis-atracurium (0,1 mg/kg) werd intraveneus aangevuld als intraoperatieve spierontspanning onvoldoende was, zoals beoordeeld met train-of-four-stimulatie.

In de esketaminegroep werd esketamine continu ingegeven met 0,2 mg/(kg·u) via een intraveneuze pomp tijdens de operatie, en de infusie werd 30 minuten voor afronding van de procedure gestopt. In de controlegroep werden alle onderhoudsmedicatie (behalve cis-atracurium supplementen) 30 minuten voor het einde van de operatie stopgezet.

Postoperatieve patiëntgecontroleerde analgesie (PCA) werd uitgevoerd met een pomp met sufentanil (2 μg/kg) en granisetron (0,15 mg/kg; 1 mg/mL). De achtergrondinfusiesnelheid was ingesteld op 2 mL/u en patiënten konden een bolus van 0,5 mL toedienen met een lockout-interval van 15 minuten.

Voor patiënten met milde nierstoornis [geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) 60-89 mL/min/1,73 m²] werd de cis-atracuriumdosis met 20% verlaagd om langdurige spierontspanning te voorkomen. Er zijn geen dosisaanpassingen gedaan voor esketamine, propofol, sufentanil of remifentanil. Voor patiënten van ≥ 75 jaar werd de initiële dosis propofol tijdens inleiding met 10% verlaagd (van 1,5 mg/kg naar 1,35 mg/kg) om het risico op hypotensie te minimaliseren.

Het hanteren van esketamine vond plaats in een goed geventileerde ruimte, waarbij altijd handschoenen werden gedragen. Alle morsen werden direct afgeveegd met 0,5% natriumhypochlorietoplossing. Scherpe voorwerpen werden in prikbestendige containers gegooid, en restanten van medicijnen of met bloed besmette materialen werden volgens institutionele protocollen voor cytotoxisch en infectieus afval afgevoerd.

Observatie-indicatoren

De primaire uitkomsten waren hartslag (HR) en gemiddelde arteriële druk (MAP), gemeten vóór intubatie (T1), 1 minuut na intubatie (T2), 1 uur intraoperatief (T3), huidsluiting (T4) en 5 minuten na extubatie (T5). Aanvullende parameters waren onder meer de operatieduur, bloedverlies, anesthesieduur, ontwakingstijd, extubatietijd en de doseringen van remifentanil, propofol, sufentanil en spierverslappers.

Secundaire uitkomsten waren onder andere het voorkomen van onrust, hevig hoesten en herstel van spontane ademhaling. Visuele analoge schaal (VAS) pijnscores werden direct na de operatie geregistreerd en na 6 en 24 uur postoperatief (0 = geen pijn, 10 = ergste pijn)¹⁷. Mini-Mental State Examination (MMSE) en postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD) scores werden geëvalueerd, samen met de incidentie van bijwerkingen zoals misselijkheid, rillingen en ademhalingsdepressie.

Statistische analyse

Continue variabelen die een normale verdeling volgden, werden uitgedrukt als gemiddelde ± SD en vergeleken tussen groepen met tweezijdige Student's t-tests na verificatie van normaliteit met de Shapiro-Wilk-test en homogeniteit van variantie met Levene's test. Niet-normaal verdeelde gegevens werden gepresenteerd als mediaan (Q₁, Q₃) en vergeleken met behulp van de Mann-Whitney U-test . Categorische variabelen werden uitgedrukt als n (%) en vergeleken met behulp van de χ²-test. Herhaalde hemodynamische metingen werden geanalyseerd met tweerichtings-repeated-measures ANOVA, met Bonferroni post hoc tests en Mauchly's test van sfericiteit. De statistische significantie werd vastgesteld op P < 0,05.

Resultaten

Tabel 1 toont een vergelijking van basislijnkenmerken en preoperatieve gegevens tussen de esketaminegroep (n = 95) en de controlegroep (n = 91). De variabelen omvatten leeftijd, body mass index (BMI), TNM-kankerstadium, de fysieke statusclassificatie door de American Society of Anesthesiologists (ASA), en de prevalentie van comorbiditeiten zoals hypertensie, tabaks- en alcoholgeschiedenis, diabetes, coronaire hartziekte, astma en abnormale lever- of nierfunctie. Originel...

Discussie

Prostaatkanker is een veelvoorkomende urologische maligniteit bij mannen van middelbare leeftijd en ouderen, met een hoog incidentiepercentage. In China zijn zowel de incidentie als de mortaliteit van prostaatkanker jaarlijks blijven stijgen met¹⁸. Voor vroege gevallen blijft chirurgische resectie de belangrijkste methode om de levensduur van patiënten te verlengen. Laparoscopische radicale prostatectomie wordt klinisch veel gebruikt vanwege de minimale invasieve ...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
BIS Vista Monitor	Medtronic	185-0151	Gebruikt voor het monitoren van BIS, begeleiding van propofol infusiesnelheid om BIS op 40-60 te handhaven
Cis-atracurium	Hengrui Pharmaceutical	0594502	Gebruikt in beide groepen voor inductie (0,2 mg/kg); 0,1 mg/kg toegevoegd indien nodig tijdens de operatie
Esketamine	Hengrui Medicine	KH080601	Gebruikt in de experimentele groep: 0,2 mg/kg voor inductie; 0,2 mg/(kg·h) via intraveneuze pomp voor onderhoud (30 min voor het einde van de chirurgie gestopt)
G*Power			software voor schatting van steekproefomvang
Patient Monitoring Machine	Heal Force Bio-meditech Holdings Limited	ZD120	Monitor bloeddruk, elektrocardiogram, bloedzuurstofverzadiging en end-expiratoire koolstofdioxide, enz.
Propofol	Fresenius	4463021	Gebruikt in beide groepen voor inductie (1,5 mg/kg) en onderhoud. Onderhoudssnelheid aangepast door BIS (4-8 mg/(kg·h)), handhaven BIS op 40-60
Remifentanil	Yichang Renfu	H20030197	Gebruikt in beide groepen voor onderhoud op 6-12 μg/(kg·h), handhaven SPI op 20-50
SPSS 26.0	IBM Corp., Armonk, NY, USA
Sufentanil	Yichang Renfu	1170118	Gebruikt in beide groepen voor inductie (0,3 μg/kg). Extra 0,15 μg/kg gegeven 5 min voor het slachten en 30 min voor het einde van de chirurgie. Opgenomen in pijnstillende pomp (2 μg/kg)
Tolansetron	Hengrui Pharmaceuticals	H20061193	Opgenomen in pijnstillende pomp (0,15 mg/kg)