Methodenartikel

Lymfocyttrajectiemodellering voor mortaliteitsrisicovoorspelling bij longontsteking-geassocieerde ARDS

DOI:

10.3791/69338

⸱

21 november 2025

 ,  ,  , 
1Department of Respiratory and Critical Medicine, The First Hospital of Jilin University

In dit artikel

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Deze studie pakt een significante kloof in prognostische modellen voor pneumonie-geassocieerd acuut respiratoire distresssyndroom aan door een nieuwe methode te introduceren die gebruikmaakt van dynamische lymfocyttrajecten in plaats van enkelpuntmetingen voor mortaliteitsrisicostratificatie.

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Pneumonie-geassocieerd acuut respiratoire distresssyndroom (ARDS) wordt gekenmerkt door een hoge sterfte, maar huidige prognostische modellen vertrouwen vaak op statische biomarkers die dynamische immuunresponsen niet vastleggen. Dit protocol introduceert een reproduceerbaar computationeel kader dat gebruikmaakt van Group-Based Trajectory Modeling (GBTM) om verschillende lymfocytentellingtrajecten te identificeren en hun prognostische waarde voor sterfterisico bij ARDS-patiënten met longontsteking te beoordelen. Met behulp van gegevens die zijn geëxtraxeerd uit de MIMIC-IV v2.2 database, beschrijft het protocol elke stap van datacuratie en preprocessing tot trajectopbouw en modelvalidatie. De aanpak omvat subgroepidentificatie via GBTM, gevolgd door multivariabele logistische en Cox-regressieanalyses om associaties tussen trajectpatronen en 28-daagse sterfte te kwantificeren, waarbij wordt gecorrigeerd voor belangrijke klinische covariaten zoals APS III-score, ICU-verblijf en hartslag. De modelprestaties worden uitgebreid geëvalueerd met behulp van ROC-curves, kalibratiegrafieken en beslissingscurve-analyse, wat zowel statistische robuustheid als klinische interpreteerbaarheid garandeert. Door gebruik te maken van longitudinale immuungegevens in plaats van metingen op één tijdpunt, biedt deze workflow clinici een methodisch transparante, datagedreven strategie om risicostratificatie te verbeteren en immuunheterogeniteit bij kritieke ziekten te onderzoeken. Het protocol is volledig reproduceerbaar, aanpasbaar aan andere longitudinale biomarkers en ontworpen voor visualisatie en instructieve demonstratie, waardoor het een toegankelijk hulpmiddel is voor onderzoekers die temporele biomarkermodellering willen integreren in de prognose van de intensive care.

Inleiding

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Acuut respiratoire noodsyndroom (ARDS) is een veelvoorkomend en klinisch complex acuut pulmonaal ontstekingssyndroom met een sterftecijfer tot 40%. Als ARDS wordt gecombineerd met longontsteking, is het geassocieerd met een hoge sterfte bij ernstig zieke patiënten2. Een recent gepubliceerde klinische studie of meta-analyses over ARDS hebben op veel vlakken inconsistente conclusies gerapporteerd, wat mogelijk door verschillende redenen te wijten is3. Lymfocyten zijn essentieel voor de immuunrespons tijdens longontsteking, waarbij lymfopenie in verband wordt gebracht met een verhoogde kwetsbaarheid voor secundaire infecties, een hogere sepsisernst en sterfte4. Zo is een lymfocytentelling onder 0,5 x 109 cellen/L bij opname geassocieerd met een slechte prognose5. Eerder onderzoek leverde echter geen overtuigend bewijs voor de relatie tussen veranderingen in lymfocytendynamiek en prognostische implicaties.

De MIMIC-IV-database biedt klinische gegevens uit de praktijk met brede patiëntdekking, waardoor gedetailleerde subgroepanalyses mogelijk zijn waarbij longitudinale lymfocytentellingen beschikbaar zijn. Om deze temporele dynamiek te modelleren, maakten we gebruik van Group-Based Trajectory Modeling (GBTM), een semi-parametrische eindige-mengselbenadering die latente subgroepen identificeert die verschillende longitudinale trends volgen, in plaats van slechts één gemiddelde trajectoire6 op te leggen. In vergelijking met andere longitudinale of tijdreeksclusteringsmethoden biedt GBTM specifieke voordelen voor klinische biomarkeranalyse: het faciliteert onevenwichtige of ontbrekende waarnemingen die vaak voorkomen in elektronische patiëntendossiers, modelleert direct de kans op lidmaatschap van subgroepen en produceert gemakkelijk interpreteerbare trajectprofielen die ideaal zijn voor risicostratificatie.

Daarom presenteert deze studie een protocol voor het toepassen van GBTM om lymfocytenbanen te identificeren en hun verband met 28-daagse sterfte bij ARDS-patiënten met longontsteking te evalueren. De methodologie is toepasbaar op longitudinale laboratoriumgegevens waarbij binnen de eerste 7 dagen na de ARDS-diagnose minstens twee metingen per patiënt beschikbaar zijn. Deze aanpak biedt een reproduceerbaar kader voor het benutten van dynamische, routinematig verzamelde biomarkers om de prognostische beoordeling te verbeteren en immuunheterogeniteit bij kritieke ziekten te onderzoeken.

Deze studie omvat twee stappen. Ten eerste werden klinische en overlevingsgegevens voor ARDS gecombineerd met longontsteking verkregen uit de MIMIC-IV-database. Vervolgens werd de R-software (versie 4.4.1) gebruikt om het traject van lymfocytenveranderingen te tekenen en de relatie tussen lymfocyttrajecten en het 28-daagse sterftecijfer te analyseren.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Voor deze studie is geen ethische goedkeuring of toestemming vereist om deel te nemen. De gegevens die in deze studie werden gebruikt, zijn verkregen uit databases. Deze studie maakte gebruik van de gede-identificeerde MIMIC-IV-database, die is goedgekeurd door de Institutional Review Boards (IRB's) van het Beth Israel Deaconess Medical Center en het Massachusetts Institute of Technology. De vereiste voor individuele patiënttoestemming werd opgeheven. Onderzoekers moeten een erkende cursus in menselijke onderzoeksethiek volgen (CITE-nummer: 64579441, Langqing Xu) en formele gegevenstoegang aanvragen via het PhysioNet-platform.

1. Populatie en gegevensextractie bestuderen

  1. Verkrijg gegevens voor de retrospectieve studie uit de Medical Information Mart for Intensive Care (MIMIC)-IV-database, beheerd door het Computational Physiology Laboratory van het Massachusetts Institute of Technology. De gegevens omvatten klinische informatie van 58.000 patiënten die tussen 2008 en 2019 werden opgenomen op de intensive care van het Beth Israel Deaconess Medical Center (Boston, Massachusetts, VS).
  2. Selecteer gegevens van volwassen patiënten (≥ 18 jaar) met de diagnose zowel acuut respiratoire noodsyndroom (ARDS) als longontsteking. De diagnose moet gebaseerd zijn op de International Classification of Diseases, 9e en 10e editie (ICD-9, ICD-10)7, waarbij ARDS tot de top drie diagnoses behoort.
  3. Gegevens uitsluiten op basis van de volgende criteria: Leeftijd < 18 jaar; gebruikte eerder immunosuppressiva; tumoren, hematologische ziekten, aandoeningen van het reumatische systeem; had een voorgeschiedenis van transplantatie.
  4. Gebruik Structured Query Language (SQL) binnen een databasebeheertool genaamd Navicat Premium om gegevens te extraheren voor de uiteindelijke cohort, waaronder demografie, klinische opnamescores (APS III, SOFA, Charlson Comorbiditeitsindex), vitale functies bij opname, laboratoriumindicatoren, sterftestatus na 28 dagen, ziekenhuis- en IC-verblijfsduur. Neem gegevens toe van alle geregistreerde absolute lymfocytentellingen van de eerste 7 dagen na opname op de IC. De SQL-code wordt geleverd in Aanvullend Bestand 1.
  5. Zorg ervoor dat elke patiënt binnen deze periode minstens twee metingen heeft om mee te nemen. Klik op Output, geef de data een naam en klik op Uitvoeren om de data uit te voeren en op te slaan.

2. Groepsgebaseerde trajectmodellering (GBTM)

  1. Om verschillende immuuntrajecten te identificeren, voer groepsgebaseerd trajectiemodel (GBTM) uit op longitudinale lymfocytentellingen met R-software (v4.4.1+) met het gbmt-pakket.
  2. Structureer data in lang formaat en fit modellen door groepsnummers (1-5) en polynomiale volgordes te variëren. Kies het optimale model op basis van statistische fit (AIC/BIC), klinische interpreteerbaarheid van patronen en groepsstabiliteit (>5% van de cohort, posterior kans >0,7).
  3. Visualiseer de uiteindelijke trajecten om de dynamiek van de subgroepen over de periode van 7 dagen te illustreren. Zie Supplementair Bestand 1 voor de R-code voor GBMT-modellering.

3. Statistische analyse voor prognostische modellering

  1. Voor prognostische modellering zijn maten opgenomen zoals het gemiddelde, mediaan, standaarddeviatie, bereik en quartielen van continue variabelen, evenals frequentietabellen van categorische variabelen. Gebruik het mediaan- en interkwartielbereik (IQR) om continue variabelen met een niet-normale verdeling te beschrijven.
  2. Om verschillen in variabele eigenschappen tussen groepen te onderzoeken, gebruik je de exacte test van Fisher, Pearsons Chi-kwadraattest voor categorische variabelen en de Wilcoxon-rangsomtest voor continue variabelen.
  3. Gebruik de ontwikkelde multivariabele logistische en Cox proportionele hazards regressiemodellen om de associatie tussen trajectgroepen en 28-daagse sterfte te evalueren, waarbij wordt aangepast voor belangrijke covariaten zoals leeftijd, APS III-score en ICU-dagen. Zie code-details in Aanvullend Bestand 1.
  4. Beoordeel modelprestaties via discriminatie (gebied onder de ontvanger-functiekarakteristiekcurve), kalibratie (bootstrap-gevalideerde kalibratiegrafieken) en klinische bruikbaarheid (beslissingscurve-analyse over risicodrempels). Beschouw een tweezijdige p < 0,05 als indicatief voor statistische significantie.

Resultaten

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Patiëntkenmerken
In totaal werden 161 patiënten in deze studie opgenomen. De uitvoering van het GBTM-protocol (stap 2) identificeerde met succes drie verschillende lymfocyttrajecten, zoals te zien is in Figuur 1. Deze uitkomst bevestigt succesvolle modelconvergentie en geldige subgroepsscheiding, wat een belangrijk controlepunt is om door te gaan naar prognostische modellering. Deze beslissing was gebaseerd op een balans tussen statistische fit (Aanvullende Tabel 1) en klinische interpretatie: terwijl modellen met vier of vijf klassen marginaal betere AIC/BIC-waarden lieten zien, bood het drie-klassenmodel duidelijk duidelijke, klinisch uitvoerbare trajecten—die persisterende immunosuppressie, matig herstel en snelle immuunreconstitutie vertegenwoordigen—met voldoende groepsgrootte en stabiliteit voor robuuste prognostische analyse. Trajectoire 1, de continu-stijgende klasse, omvatte 62 patiënten (38,5%) en werd gekenmerkt door een gestage, bijna lineaire toename van het aantal lymfocyten van dag 1 tot en met dag 7. Maar het beginpunt was erg laag. Trajectoire 2, de U-vormige klasse, omvatte 36 patiënten (22,3%) en vertoonde een vroege daling van het lymfocytenaantal gedurende de 1dag 3 dagen, gevolgd door geleidelijk herstel daarna. Trajectoire 3, de vroege dip en daarna rapid-rise klasse, omvatte 63 patiënten (39,1%) die een bescheiden daling van lymfocytentellingen vertoonden tijdens dag 1–3 en een uitgesproken opwaartse trend vanaf dag 4. Tegelijkertijd ligt het beginpunt dicht bij de normale waarde. De basislijnkenmerken verschilden significant tussen deze trajecten, wat hun klinische relevantie bevestigt (Tabel 1). Patiënten in traject 1 waren ouder en vertoonden een grotere ernst van de ziekte (hogere APS III- en SOFA-scores), de laagste basisaantal lymfocyten en het hoogste sterftecijfer na 28 dagen (24,2%). Zoals weergegeven in Tabel 2, verschilden verschillende basiskenmerken significant tussen overlevenden en niet-overlevenden. Niet-overlevenden waren ouder en behoorden vaker tot het hoogmortaliteitsniveau lymfocytentraject. Ze hadden ook langere IC-opnames, een hogere prevalentie van hypertensie en ernstigere ziekte bij opname (hogere APS III-scores en een grotere comorbiditeitslast). Ten slotte presenteerden niet-overlevenden een verhoogde hartslag en verhoogde ureastikstof in het bloed.

Multivariate logistische regressie
Het logistische regressieprotocol (stap 4) werd uitgevoerd om onafhankelijke voorspellers van 28-daagse sterfte bij patiënten met ARDS te identificeren, gecompliceerd door longontsteking. In de niet-aangepaste modus (Model 1), en met Trajectoire 1 als referentie, bleken noch Trajectory 2 (OR 0,51; 95% BI 0,15–1,45; p = 0,228) noch Trajectory 3 (OR 0,10; 95% BI 0,02–0,39; p = 0,003) significant, behalve voor laatste, die gepaard ging met een duidelijke daling van de kans op sterfte na 28 dagen. Na correctie voor confounders (Model 3) bleef Trajectory 3 een onafhankelijke voorspeller van lagere sterfte (OR 0,06; 95% BI 0,01–0,36; p = 0,006; Tabel 3). De verblijfsduur in het ziekenhuis behield een beschermend effect (OR 0,59 per dag; 95% BI 0,40–0,78; p = 0,002), terwijl elke IC-dag het sterfterisico verder verhoogde (OR 1,75; 95% BI 1,32–2,57; p < 0,001). Hogere APS III-scores (OR 1,04 per punt; 95% BI 1,00–1,08; p = 0,047) en verhoogde hartslag bij opname (OR 1,05 per bpm; 95% BI 1,01–1,10; p = 0,019) waren ook significant, terwijl geslacht, Charlson-index en BUN niet significant waren. Deze resultaten bevestigen het vermogen van het protocol om een sterke en aangepaste associatie tussen immuuntrajecten en uitkomsten te vinden. Bosplots werden gelijktijdig gebruikt voor visualisatie (Figuur 2). Modelprestatie-metrics (stap 4) toonden de robuustheid van onze aanpak aan. Het model toonde uitstekende onderscheidende capaciteit (AUC = 0,932; Figuur 3). Deze hoge waarde, aanzienlijk boven de 0,5 grens voor toeval, geeft aan dat het model dat uit het protocol is afgeleid effectief onderscheid maakt tussen overlevenden en niet-overlevenden. De kalibratiecurve (Figuur 4) gaf een goede overeenstemming aan tussen voorspelde en waargenomen waarschijnlijkheden, met minimale verkwalificatiefouten aan de uitersten, wat de betrouwbaarheid van het model ondersteunde. Analyse van de beslissingscurve (Figuur 5) toonde een consistent netto voordeel over drempelwaarschijnlijkheden van 5%–45%, met een piekvoordeel rond 10%, wat het potentieel van het model voor klinische besluitvorming aangeeft.

Multivariate Cox-regressie
Het Cox-regressieprotocol (stap 4) leverde resultaten op die consistent zijn met het logistische model. Vergeleken met Trajectoire 1 vertoonden patiënten in Trajectoire 2 een niet-significante trend naar een lagere sterfte na 28 dagen (HR 0,54; 95% BI 0,20–1,48; p = 0,232), terwijl die in Trajectoire 3 een duidelijk verminderde sterftekans hadden (HR 0,12; 95% BI 0,03–0,52; p = 0,005; Model 1). Na correctie voor confounders (Model 3) bleef Trajectoire 3 onafhankelijk geassocieerd met een lagere sterfte (HR 0,13; 95% BI 0,03–0,64; p = 0,012; Tabel 4). Ziekenhuisdagen waren beschermend (HR 0,68 per dag; 95% BI 0,54–0,87; p = 0,002), terwijl elke extra IC-dag het risico met 51% verhoogde (HR 1,51; 95% BI 1,19–1,91; p < 0,001). Hogere APS III-scores (HR 1,02; 95% BI 1,00–1,05; p = 0,026) en verhoogde opnamehartslag (HR 1,03; 95% BI 1,00–1,07; p = 0,041) waren ook bescheiden maar significante voorspellers van sterfte, terwijl de Charlson-index en BUN geen statistische significantie bereikten. De stabiliteit van deze associatie binnen beide regressiekaders onderstreept de robuustheid van het lymfocyttraject als prognostische marker. De aanname van proportionele gevaren werd geverifieerd met behulp van Schoenfeld-residuen, zonder significante overtredingen te detecteren. Bosplots werden gelijktijdig gebruikt voor visualisatie (Figuur 6).

figure-results-1
Figuur 1: Lymfocyttrajecten geïdentificeerd door 3-klasse GBTM. Gegenereerd met het R gbmt-pakket. Succesvolle replicatie zou drie verschillende trajecten moeten laten zien die aanhoudende immunosuppressie, matig herstel en snelle immuunreconstitutie vertegenwoordigen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-2
Figuur 2: Bosplot voor multivariabele logistische regressie. Gemaakt met R ggplot2. Statistisch significante voorspellers moeten betrouwbaarheidsintervallen laten zien die OR = 1 niet overschrijden. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-3
Figuur 3: ROC-curve voor logistieke modeldiscriminatie. Gegenereerd met het R pROC-pakket. AUC = 0,932 duidt op uitstekende prestaties; De gerepliceerde curve zou scherp naar linksboven moeten stijgen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-4
Figuur 4: Kalibratiecurve (bootstrap 200). Gemaakt met het R rms-pakket. Goede kalibratie wordt bevestigd door een nauwe passing van de bias-gecorrigeerde kromme op de ideale lijn. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-5
Figuur 5: Analyse van de beslissingscurve voor klinisch nut. Gegenereerd met het R RMDA-pakket. Het model zou het nettovoordeel ten opzichte van treat-all/non-strategieën moeten laten zien binnen een drempelbereik van 5%-45%. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-6
Figuur 6: Bosplot voor het Cox-model voor proportionele gevaren. Gemaakt met het R survminer-pakket. Succesvolle replicatie moet duidelijk onderscheid maken tussen beschermende (HR < 1) en risicofactoren (HR > 1). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

veranderlijkTrajectoire 1 (N=62)Trajectoire 2 (N=36)Trajectoire 3 (N=63)p
Leeftijd, jaren71 (62.2–81)72 (58–78.2)62 (45.5–81)0.0204
SOFA5 (4–6)4 (3–6)4 (3–6)0.0333
GCS15 (15–15)15 (15–15)15 (15–15)0.803
APSIII52 (45–63)40 (28.8–57.5)49 (33.5–57)0.0107
Charlson-index5 (3–6)4.5 (3–5)3 (2–6)0.213
COPD14 (22.6%)11 (30.6%)14 (22.2%)0.602
Hypertensie42 (67.7%)22 (61.1%)31 (49.2%)0.104
Suikerziekte18 (29%)13 (36.1%)16 (25.4%)0.529
Hartaandoening32 (51.6%)19 (52.8%)28 (44.4%)0.638
Cerebrovasculaire12 (19.4%)5 (13.9%)7 (11.1%)0.425
CKD9 (14.5%)7 (19.4%)8 (12.7%)0.659
CLD0 (0%)0 (0%)4 (6.3%)0.0412
Ventilatie11 (17.7%)5 (13.9%)13 (20.6%)0.701
Ademhalingsfrequentie22 (19–25)19.5 (16–24)22 (18–24)0.0753
Hartslag93 (82.2–101)84 (76.8–98.2)93 (88.5–106)0.0371
SBP126 (114.2–138.5)126 (116–134)126 (115–130)0.518
DBP75 (66–84.8)75 (63–79.8)75 (66–81)0.921
WBC10.2 (6.8–16.3)11.8 (9.2–13.9)12.5 (8.8–15)0.208
Hemoglobine10.8 (10–12)11.4 (10.5–13.1)11.7 (10.7–12.9)0.117
Bloedplaatjes223.5 (169.8–279)223.5 (175.8–264.2)226 (192–282)0.775
Lymphocyte0.6 (0.4–0.7)1.4 (1.3–1.6)1.1 (0.6–1.9)<0,001
Creatinine0.9 (0.8–1.4)0.9 (0.8–1.2)0.8 (0.6–1.2)0.0652
BROODJE23 (17–38)20 (14.5–33.2)18 (12.5–24.5)0.0167
Kalium4 (3.6–4.7)4 (3.8–4.5)4.1 (3.5–4.4)0.488
Natrium140 (136–143)139 (136–143.2)139 (137–141)0.444
Lengte van het ziekenhuis, dagen11.5 (7.2–20.8)11 (6.8–14.2)12 (8–16)0.557
Lengte van de IC, dagen7 (4.2–12)6 (4–10.2)6 (3–11)0.603
28-daagse sterfte15 (24.2%)5 (13.9%)2 (3.2%)0.0029

Tabel 1: Basiskenmerken door lymfocyttrajecten. De gebruikte significantietests waren Fishers exacte test, Pearsons Chi-kwadraattest en Wilcoxon rangsomtest.

KarakteristiekAlgeheelOverlevenDoodp-waarde
N = 161N = 139N = 22
Trajetorium, n (%)0.001
162.0 (38.5%)47.0 (33.8%)15.0 (68.2%)
236.0 (22.4%)31.0 (22.3%)5.0 (22.7%)
363.0 (39.1%)61.0 (43.9%)2.0 (9.1%)
geslacht, n (%)0.446
Vrouwelijk83.0 (51.6%)70.0 (50.4%)13.0 (59.1%)
Mannelijk78.0 (48.4%)69.0 (49.6%)9.0 (40.9%)
leeftijd, mediaan (Q1, Q3)69.00 (55.00, 81.00)66.00 (52.00, 78.00)79.00 (70.00, 87.00)0.001
ziekenhuisdagen, mediaan (Q1, Q3)12.00 (8.00, 17.00)12.00 (8.00, 17.00)11.00 (5.00, 18.00)0.303
IC-dagen, mediaan (Q1, Q3)6.00 (4.00, 12.00)6.00 (3.00, 11.00)11.00 (5.00, 14.00)0.033
Ventilatietoelating, n (%)>0,999
Nee132.0 (82.0%)114.0 (82.0%)18.0 (81.8%)
Ja29.0 (18.0%)25.0 (18.0%)4.0 (18.2%)
COPD, n (%)0.719
Nee122.0 (75.8%)106.0 (76.3%)16.0 (72.7%)
Ja39.0 (24.2%)33.0 (23.7%)6.0 (27.3%)
Hypertensie, n (%)0.019
NEE66.0 (41.0%)62.0 (44.6%)4.0 (18.2%)
Ja95.0 (59.0%)77.0 (55.4%)18.0 (81.8%)
Diabetes, n (%)0.771
Nee114.0 (70.8%)99.0 (71.2%)15.0 (68.2%)
Ja47.0 (29.2%)40.0 (28.8%)7.0 (31.8%)
Hartziekte, n (%)0.312
Nee82.0 (50.9%)73.0 (52.5%)9.0 (40.9%)
Ja79.0 (49.1%)66.0 (47.5%)13.0 (59.1%)
Cerebrovasculair, n (%)0.104
Nee137.0 (85.1%)121.0 (87.1%)16.0 (72.7%)
Ja24.0 (14.9%)18.0 (12.9%)6.0 (27.3%)
CKD, n (%)0.534
Nee137.0 (85.1%)117.0 (84.2%)20.0 (90.9%)
Ja24.0 (14.9%)22.0 (15.8%)2.0 (9.1%)
CLD, n (%)>0,999
Nee157.0 (97.5%)135.0 (97.1%)22.0 (100.0%)
Ja4.0 (2.5%)4.0 (2.9%)0.0 (0.0%)
SOFA-toelating, mediaan (Q1, Q3)5.00 (3.00, 6.00)5.00 (3.00, 6.00)5.50 (3.00, 7.00)0.241
APSIII toelating, Median (Q1, Q3)49.00 (35.00, 60.00)48.00 (32.00, 57.00)61.50 (50.00, 69.00)<0,001
GCS, Mediaan (Q1, Q3)15.00 (15.00, 15.00)15.00 (15.00, 15.00)15.00 (14.00, 15.00)0.367
Charlson Comorbiditeitsindex, mediaan (Q1, Q3)5.00 (3.00, 6.00)4.00 (2.00, 6.00)5.00 (4.00, 6.00)0.047
Ademhalingsfrequentie, mediaan (Q1, Q3)22.00 (18.00, 24.00)22.00 (18.00, 24.00)23.00 (19.00, 26.00)0.091
Hartslag, mediaan (Q1, Q3)93.00 (82.00, 103.00)93.00 (81.00, 101.00)101.00 (93.00, 110.00)0.01
SBP, Mediaan (Q1, Q3)126.00 (115.00, 135.00)126.00 (115.00, 135.00)126.00 (117.00, 136.00)0.919
DBP, Mediaan (Q1, Q3)75.00 (65.00, 83.00)75.00 (65.00, 83.00)75.00 (63.00, 84.00)0.963
Cr, Mediaan (Q1, Q3)0.90 (0.70, 1.30)0.90 (0.70, 1.30)0.95 (0.70, 1.40)0.582
BUN, Mediaan (Q1, Q3)20.00 (15.00, 30.00)19.00 (14.00, 27.00)33.50 (20.00, 54.00)0.002
Kalium, mediaan (Q1, Q3)4.00 (3.70, 4.50)4.00 (3.60, 4.50)4.25 (3.80, 5.10)0.133
Natrium, Mediaan (Q1, Q3)139.00 (136.00, 142.00)139.00 (136.00, 142.00)140.50 (136.00, 143.00)0.483
WBC, mediaan (Q1, Q3)11.50 (7.80, 15.20)11.40 (7.70, 15.20)12.10 (9.10, 18.20)0.321
HBG, Mediaan (Q1, Q3)11.30 (10.30, 12.70)11.50 (10.30, 12.80)10.60 (9.80, 11.70)0.072
PLT, Mediaan (Q1, Q3)226.00 (175.00, 279.00)225.00 (174.00, 278.00)236.00 (200.00, 358.00)0.208
Lymfocyt, mediaan (Q1, Q3)0.83 (0.52, 1.44)0.88 (0.53, 1.45)0.67 (0.45, 0.93)0.111

Tabel 2: Kenmerk van overlevenden en niet-overlevenden. De gebruikte significantietests waren Fishers exacte test, Pearsons Chi-kwadraattest en Wilcoxon rangsomtest.

GroepKarakteristiekOF95% BIp-waarde
Model 1Trajetorie
1——
20.510.15, 1.450.228
30.10.02, 0.390.003
Model 2Trajetorie
1——
20.460.12, 1.590.236
30.10.01, 0.440.007
leeftijd1.081.03, 1.130.003
geslacht
F——
M0.50.15, 1.500.222
hosp_days0.690.52, 0.860.005
ICU_days1.511.22, 2.010.001
Model 3Trajetorie
1——
20.560.12, 2.320.435
30.060.01, 0.360.006
leeftijd1.061.00, 1.140.049
geslacht
F——
M0.420.11, 1.470.187
hosp_days0.590.40, 0.780.002
ICU_days1.751.32, 2.57<0,001
APS III_admission1.041.00, 1.080.047
charlson_comorbidity_index0.890.63, 1.200.49
heart_rate_admission1.051.01, 1.100.019
BUN_adm11.00, 1.010.209

Tabel 3: Multivariate logistische regressie. Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval, OR = kansverhouding.

GroepKarakteristiekNGebeurtenis NHR95% BIp-waarde
Model 1Trajetorie16122
162——
2360.540.20, 1.480.232
3630.120.03, 0.520.005
Model 2Trajetorie16122
162——
2360.510.18, 1.420.197
3630.160.03, 0.700.016
leeftijd161221.061.02, 1.100.004
geslacht16122
F83——
M780.620.26, 1.460.274
hosp_days161220.730.58, 0.910.005
ICU_days161221.411.14, 1.730.001
Model 3Trajetorie16122
162——
2360.650.22, 1.910.437
3630.130.03, 0.640.012
leeftijd161221.051.00, 1.100.063
geslacht16122
F83——
M780.670.26, 1.740.411
hosp_days161220.680.54, 0.870.002
ICU_days161221.511.19, 1.91<0,001
APS III_admission161221.021.00, 1.050.026
charlson_comorbidity_index161220.920.71, 1.180.493
heart_rate_admission161221.031.00, 1.070.041
BUN_adm1612211.00, 1.000.293

Tabel 4: Multivariate Cox-regressie. Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval, HR = hazard ratio.

Aanvullende Tabel 1: Samenvattende statistieken voor elke lymfocytentrajectgroep. Afkortingen: AIC = Akaike informatiecriterium; BIC = Bayesiaans informatiecriterium; CAIC = Consistente AIC; AvePP = Gemiddelde posterieure waarschijnlijkheid. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullend Bestand 1: Codes en script voor stappen 1-3. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Discussie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De nieuwe bevindingen van onze analyse zijn gebaseerd op de MIMIC-IV database. We ontwikkelden een nieuwe ARDS-analyse gecombineerd met longitudinale lymfocytensubgroepanalyse met longitudinale lymfocyten, gebaseerd op breed beschikbare lymfocytentellingen. We ontdekten dat de longitudinale lymfocytentelling-subgroepen beter waren dan het lymfocytenaantal op het moment van opname bij het beoordelen van de prognose.

Kritieke procedurele stappen hadden een significante invloed op de resultaten en moeten worden genoteerd op reproduceerbaarheid. Het datafiltercriterium, dat > 2 lymfocytmetingen binnen 7 dagen vereist, zorgt voor voldoende longitudinale gegevens. De GBTM-parameterselectie, specifiek de keuze van drie trajecten op basis van klinische interpreteerbaarheid in plaats van marginale statistische verbeteringen, was cruciaal voor het genereren van klinisch bruikbare fenotypes.

De verschillende lymfocyttrajecten kunnen verschillende immuunprofielen en uitkomsten in ARDS gecombineerd met longontsteking impliceren, vooral tijdens het behandelproces8. De APSIII-score is een meetindicator voor de mate van individuele fysiologische aandoeningen9. Hoe hoger de APS-score, hoe duidelijker de orgaandisfunctie van het lichaam is en hoe slechter de prognose is. In vergelijking met Trajectoire 3 is de initiële waarde van lymfocyten bij patiënten met Trajectoire 1 lager en is de APSIII-score hoger. Dit geeft aan dat patiënten in Trajectoire 1 vaker in het stadium van immuundisfunctie zitten. Trajectoire 1 (Continue stijging) vertegenwoordigt waarschijnlijk patiënten met beperkte vroege lymfocytmobilisatie en aanhoudende lymfocytose. Trajectoire 3 (vroege daling en daarna snelle stijging) was onafhankelijk geassocieerd met de laagste sterfte binnen 28 dagen (HR 0,13; p = 0,012), wat suggereert dat een tijdelijke afname van lymfocyten gevolgd door snel herstel een betere prognose oplevert. Dit patroon sluit aan bij eerder onderzoek dat aangeeft dat vroege dood bij ARDS wordt veroorzaakt door intense ontsteking, terwijl late dood vaker geassocieerd wordt met immunosuppressie10. Deze bevindingen benadrukken de potentiële rol van op maat gemaakte therapieën voor verschillende ARDS gecombineerd met longontstekingssubtypes. Specifiek kunnen patiënten met een pro-inflammatoire profiel (Trajectoire 3) baat hebben bij ontstekingsremmende middelen zoals corticosteroïden of ulinastatine11. Voor patiënten met een immunosuppressief profiel (Trajectoire 1) kunnen immuunstimulerende therapieën zoals thymosine α1, dat het aantal lymfocyten herstelt, of IL-7, dat lymfocytproliferatie bevordert en apoptose voorkomt, voordeligzijn 12. De identificatie van deze trajecten heeft directe klinische implicaties voor risicostratificatie. Door het aantal lymfocyten te monitoren tijdens de eerste 3-4 dagen van het IC-verblijf, kunnen clinici mogelijk patiënten met een aanhoudend hoog risico (Trajectoire 1) identificeren die mogelijk in aanmerking komen voor deelname aan onderzoeken met immunostimulerende therapieën. Daarentegen hebben patiënten die Trajectoire 3 volgen, ondanks een initiële dip, een gunstige prognose en kunnen ze gespaard blijven van agressievere en potentieel schadelijke immunomodulerende interventies. Deze voorstellen zijn echter hypothetisch en moeten rigoureus worden getest in prospectieve, interventionele studies voordat klinische adoptie plaatsvindt. Daarom is gerichte behandeling van ARDS bijzonder belangrijk13.

In vergelijking met bestaande modelleringsbenaderingen biedt ons GBTM-gebaseerde protocol duidelijke methodologische voordelen. Hoewel machine learning-modellen doorgaans complexe feature engineering en uitgebreide rekenkrachten vereisen, maakt deze aanpak gebruik van routinematig beschikbare longitudinale data met een eenvoudige implementatie. Het protocol kan onregelmatig verspreide metingen en ontbrekende data verwerken, waardoor het bijzonder geschikt is voor klinische datasets uit de echte wereld. Bovendien leveren de resulterende trajectgroepen direct interpreteerbare klinische fenotypes, in tegenstelling tot de black box-aard van sommige complexe machine learning-algoritmen.

De hartslag was significant hoger bij niet-overlevenden vergeleken met overlevenden in onze studie. Deze conclusie komt overeen met een eerdere studie14. Een verhoogde hartslag geeft aan dat iemand een laag zuurstofgehalte heeft, wat wijst op een ernstigere aandoening van ARDS15. Bovendien kan een langdurige verhoogde hartslag bij ernstig zieke, hartpatiënten met een hoog risico leiden tot grote hartincidenten, wat een negatieve prognosekan veroorzaken. Daarom is het belangrijk om het zuurstofgehalte in het bloed nauwlettend te monitoren en alert te zijn op tekenen van verslechtering van de klinische symptomen van ARDS in combinatie met longontsteking. De opnameduur vertoont een prognostische dualiteit: elke extra dag op algemene afdelingen kan een herstelmomentum signaleren, terwijl langdurige IC-opsluiting vaak een zichzelf in stand houdende cyclus van kritieke ziekte incapsuleert.

Om de prestaties van ons lymfocyttrajectmodel te contextualiseren, hebben we het vergeleken met recente prognostische modellen voor ARDS. Zo ontwikkelde een recente studie die zich specifiek richtte op longontsteking-ARDS (p-ARDS) zes ML-modellen, waarvan het Support Vector Machine (SVM)-model de beste prestaties aantoonde, met een AUC van 0,7718. Verder geavanceerde modellen met specifieke biomarkers (zoals de lactaat-albumine-ratio) hebben de prestaties verbeterd, met gerapporteerde AUC tot 0,811 voor 28-daagse sterfte19. In dit landschap behaalde dit model, dat dynamische lymfocyttrajecten integreert met basale klinische parameters, een superieure onderscheidende capaciteit, met een AUC van 0,932. Dit suggereert dat het longitudinale immuunprofiel dat door lymfocyttrends wordt vastgelegd, krachtigere prognostische informatie kan opleveren dan een enkele tijdsmeetmethode of zelfs complexe ML-modellen gebaseerd op statische toelatingsvariabelen.

De efficiëntie en aanpasbaarheid van deze workflow bieden extra voordelen. Het modulaire ontwerp van onze analytische pijplijn maakt snelle toepassing op nieuwe datasets mogelijk, waarbij volledige analyse van data-extractie tot visualisatie binnen enkele uren mogelijk is. Dit protocol kan gemakkelijk worden aangepast om andere dynamische biomarkers of verschillende intensive care-populaties te bestuderen, waardoor het nut ervan verder gaat dan de huidige toepassing.

Verschillende beperkingen verdienen overweging. Ten eerste is de retrospectieve analyse van een single-center database (MIMIC-IV) gevoelig voor ongemeten confounding, en het vertrouwen op ICD-9/10-codes voor ARDS-identificatie in plaats van de prospectieve Berlin-definitie kan leiden tot misclassificatiebias en de generaliseerbaarheid beperken door regionale diagnostische variaties. Ten tweede vereist de cohortgrootte (n=161), hoewel voldoende voor initiële modellering, externe validatie in grotere, multicenterstudies. Ten derde beperkt het ontbreken van dynamische cytokineprofielen en immunotherapiegegevens een volledigere immunologische beoordeling. Tot slot vereist het klinische nut van ons model prospectieve evaluatie.

Samenvattend werden drie verschillende lymfocyttrajecten geïdentificeerd bij ARDS-patiënten met longontsteking met GBTM. Lymfocytentrajecten, hoge hartslag en IC-opnames waren sterke voorspellers van sterfte na 28 dagen. Deze bevindingen kunnen de ontwikkeling van meer gepersonaliseerde beheersstrategieën voor ARDS in combinatie met longontsteking ondersteunen. Toekomstige prospectieve studies kunnen zich richten op het onderzoeken van de effectiviteit van gerichte immuuntherapie op verschillende trajecten om mogelijke interacties tussen immuuntherapie en ARDS-subgroepen beter te begrijpen.

Openbaarmakingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs hebben geen belangenconflicten om te melden.

Dankbetuigingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Deze studie is gebaseerd op de basisgegevens van de MIMIC-IV-database. Wij spreken onze oprechte dank uit aan het toegewijde MIMIC-IV-team voor hun bijdragen. Bedankt voor het gezelschap en de aanmoediging van meneer Hou.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
MIMIC MIT Lab voor Computationele FysiologieIV 2.2
Navicat Premium PremiumSoft CyberTech Ltd16
R R Core Team4.4.1
RStudioPosit Software, PBC

Referenties

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Bellani, G., et al. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries. JAMA. 315 (8), 788_800(2016).
  2. Thompson, B. T., et al. Acute Respiratory Distress Syndrome. New Engl J Med. 377 (6), 562_572(2017).
  3. Xu, H., et al. Acute Respiratory Distress Syndrome Heterogeneity and the Septic ARDS Subgroup. Front Immunol. 14, 1277161(2023).
  4. Drewry, A. M., et al. Persistent Lymphopenia after Diagnosis of Sepsis Predicts Mortality. Shock. 5 (5), 391_391(2014).
  5. Drewry, A. M., et al. The Presence of Hypothermia within 24 Hours of Sepsis Diagnosis Predicts Persistent Lymphopenia. Crit Care Med. 43 (6), 1165-1169 (2015).
  6. Nagin, D. S., et al. Group-Based Multi-Trajectory Modeling. Statist Methods Med Res. 27 (7), 2015-2023 (2018).
  7. ICD-10. , https://www.cdc.gov/nchs/icd/icd-10/index.html (2024).
  8. Calfee, C. S., et al. Subphenotypes in Acute Respiratory Distress Syndrome: Latent Class Analysis of Data from Two Randomised Controlled Trials. Lancet Resp Med. 2 (8), 611-620 (2014).
  9. Zhang, L., et al. Prediction of Prognosis in Elderly Patients with Sepsis Based on Machine Learning (Random Survival Forest). BMC Emerg Med. 22 (1), 26(2022).
  10. Delano, M. J., Ward, P. A. Sepsis-Induced Immune Dysfunction: Can Immune Therapies Reduce Mortality. J Clin Invest. 126 (1), 23-31 (2016).
  11. Liu, D., et al. Sepsis-Induced Immunosuppression: Mechanisms, Diagnosis and Current Treatment Options. Military Med Res. 9 (1), 56(2022).
  12. Patil, N. K., et al. Immunotherapy: A Promising Approach to Reverse Sepsis-Induced Immunosuppression. Pharmacol Res. 111, 688-702 (2016).
  13. Su, Y., et al. Mechanisms of pulmonary endothelial barrier dysfunction in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Chinese Med J Pulmon Crit Care Med. 2 (2), 80-87 (2024).
  14. Tyson, B., et al. Predictors of Survival in Older Adults Hospitalized with COVID-19. Neurol Sci Off J Italian Neurol Soc Italian Soc Clin Neurophysiol. 42 (10), 3953-3958 (2021).
  15. Bai, Y., et al. Dynamic Oxygenation Subgroup Bringing New Insights in ARDS: More Predictive of Outcomes and Response to PEEP than Static PaO2/FiO2. Thorax. , (2025).
  16. Sander, O., et al. Impact of Prolonged Elevated Heart Rate on Incidence of Major Cardiac Events in Critically Ill Patients with a High Risk of Cardiac Complications. Crit Care Med. 33 (1), discussion 241-242 81-88 (2005).
  17. Taylor, S. P., et al. Clinical Subtypes of Sepsis Survivors Predict Readmission and Mortality after Hospital Discharge. Ann Am Thorac Soc. 19 (8), 1355-1363 (2022).
  18. Lv, J., Chen, J., Liu, M. Machine Learning-based prognostic prediction model of pneumonia-associated acute respiratory distress Syndrome. Front Med. 12, 1582426(2025).
  19. Ye, D., Jiang, W., Gu, D. Association between Platelet-albumin-bilirubin grade and the 30-day mortality in patients with acute respiratory distress syndrome: Evidence from the MIMIC-IV Database. Balkan Med J. 42 (1), 66-74 (2025).

Herprints en machtigingen

Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken

Toestemming aanvragen

Trefwoorden

ARDS mortaliteitgroepsgebaseerde trajectmodelleringlongontsteking ARDSlongitudinale biomarkersMIMIC IV databaselogistische regressieCox regressieimmuunheterogeniteit

Gerelateerde artikelen