Reviewartikel

Functionele rollen van niet-coderende RNA's bij panvasculaire aandoeningen

341 weergaven

⸱

DOI:

10.3791/69356

⸱

23 december 2025

 ,  ,  ,  , 
1Department of Cardiology, The Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical University

In dit artikel

Samenvatting

Deze studie heeft als doel een gedetailleerde review te maken van de onderzoeksvooruitgang in ncRNA voor panvasculaire aandoeningen in de afgelopen jaren, vanuit het perspectief van basis, klinisch en translationeel medisch onderzoek.

Samenvatting

Panvasculaire aandoeningen zijn een type multisystemische vasculaire aandoening, voornamelijk gekenmerkt door atherosclerotische vasculaire laesies als een veelvoorkomend pathologisch kenmerk, waaronder hart- en vaatziekten, cerebrovasculaire aandoeningen en perifere vasculaire aandoeningen, onder andere. De cruciale betrokkenheid van niet-coderend RNA (ncRNA), met name microRNA, lang niet-coderend RNA en circulair RNA, bij verschillende typen panvasculaire ziekten is grondig bestudeerd. Recente studies hebben aangetoond dat deze regulerende RNA-moleculen betrokken zijn bij de mechanismen achter panvasculaire ziekten door pathofysiologische processen zoals de functie van het vasculaire endotheel, ontstekingsrespons, apoptose en proliferatie te moduleren. Er is echter momenteel geen systematische review over de onderzoeksvooruitgang van ncRNA bij panvasculaire aandoeningen. Daarom om een uitgebreide en systematische bespreking te bieden van het belang van ncRNA bij panvasculaire aandoeningen. Deze studie biedt een uitgebreide synthese van recent ncRNA-onderzoek naar panvasculaire aandoeningen vanuit basaal, klinisch en translationeel perspectief, met als doel de specifieke biologische rollen en pathogene mechanismen te verduidelijken. Deze review draagt bij aan de betere ontwikkeling van gerichte behandelingen gericht op ncRNA bij panvasculaire aandoeningen.

Inleiding

Panvasculaire aandoening (PVD) is een systemische vasculaire aandoening die wordt gekenmerkt door endotheeldisfunctie, waarbij vitale organen worden aangetast, waaronder het hart, de hersenen, nieren, ledematen en aorta1. Deze uitgebreide definitie omvat kleine vaten, microvasculaire en veneuze aandoeningen, evenals vasculaire aandoeningen die geassocieerd zijn met tumoren, diabetes en immuunstoornissen1. Afhankelijk van het getroffen gebied kan PVD zich uiten als coronaire hartziekte (CAD), cerebrovasculaire ziekte, perifere arteriële ziekte of polyvasculaire ziekte, die twee of meer vasculaire bedden treft (Figuur 1). Gezien de veelvoorkomende risicofactoren voor levensstijl, waaronder ongezond dieet, zittend gedrag en roken, neemt de incidentie van hypertensie, dyslipidemie, diabetes en obesitas toe, wat bijdraagt aan een jaarlijkse toename van de prevalentie van PVD.

Momenteel zijn de preventie- en beheersystemen voor PVD suboptimaal. Diagnose- en behandelmethoden zijn voornamelijk afgeleid van de resultaten van studies naar enkelvoudige vasculaire aandoeningen. Door onvoldoende onderzoek naar multivasculaire aandoeningen zijn behandelingen vaak afhankelijk van secundaire preventiestrategieën en risicobeheerdoelstellingen die worden gebruikt voor lokale atherosclerotische ziekten. In klinische omgevingen is de behandeling van PVD gefragmenteerd over specialismen, waaronder cardiologie, neurologie, vaatchirurgie en interventiegeneeskunde, die een gespecialiseerde aanpak hanteren zonder geïntegreerde, multidisciplinaire samenwerking gedurende de ziektecyclus. De pathobiologische mechanismen van PVD omvatten endotheeldisfunctie, chronische ontsteking en de migratie en proliferatie van vasculaire gladde spiercellen (VSMC's) (Figuur 2). Onderzoekers zijn actief bezig met het onderzoeken van routes of factoren die kunnen ingrijpen in deze mechanismen om de ziekteprogressie te vertragen. Onlangs heeft de opkomst van bio-informatica niet-coderend RNA (ncRNA) benadrukt als belangrijke detectoren en regulatoren bij hart- en vaatziekten2. Bij PVD speelt ncRNA een cruciale rol via verschillende mechanismen.

In vergelijking met traditionele eiwitbiomarkers of genomische DNA-analyses bieden ncRNA's duidelijke voordelen voor het bestuderen van panvasculaire aandoeningen. Hun expressie is vaak sterk weefselspecifiek en kan dynamisch worden aangepast als reactie op ziektetoestanden, waardoor een preciezer venster op pathologische processen ontstaat. Bovendien maakt hun opmerkelijke stabiliteit in extracellulaire vloeistoffen zoals bloed en plasma ze uitzonderlijk geschikt als minimaal invasieve diagnostische en prognostische biomarkers, wat een potentieel instrument biedt voor geïntegreerde risicobeoordeling binnen de vaatstructuur. Het translationele potentieel van ncRNA's breidt zich snel uit, vooral in opkomende gebieden zoals RNA-bewerking. Engineered ncRNA's kunnen zowel fungeren als gids-RNA's als componenten van het editor-leveringssysteem, wat synergetisch de bewerkingsefficiëntie, stabiliteit en precisie verbetert. De meeste programma's bevinden zich echter nog in een preklinisch of vroeg klinisch stadium, en uitdagingen zoals in vivo toediening, doseringsoptimalisatie en uitgebreide evaluatie van de montageprestaties en veiligheid vereisen verdere oplossing.

Review en perspectief

1. Structuur en functie van ncRNA

Het Human Genome Project toonde aan dat slechts 1,5% van het menselijk genoom codeert voor eiwitten, waarbij de meerderheid ooit als "niet-functioneel" werd beschouwd. Latere projecten zoals ENCODE toonden aan dat een groot deel van dit niet-coderende DNA wordt getranscribeerd in niet-eiwitcoderende RNA's (ncRNA's), zoals miRNA's, lncRNA's en circRNA's. Vooruitgang in high-throughput sequencing heeft sindsdien de ontdekking van deze functionele ncRNA's gekatalyseerd, waarmee een nieuw tijdperk in hun onderzoek is ingeluid. Onderzoek naar ncRNA en hart- en vaatziekten richt zich voornamelijk op miRNA, lncRNA en circRNA1. Daarnaast wordt ncRNA op lengte ingedeeld in long ncRNA (lncRNA, meer dan 200 nucleottiden) en short ncRNA. De synthese van lncRNA, een proces dat wordt gemedieerd door RNA-polymerase II via transcriptie en splicing vergelijkbaar met boodschapper-RNA (mRNA), wordt fundamenteel gereguleerd op transcriptieniveau. De lncRNA's reguleren de structuur en functie van chromatine, gentranscriptie en RNA-splicing en -translatie via interacties met DNA, RNA of eiwitten. Daarnaast nemen lncRNA's deel aan de vorming en functionele regulatie van organellen en nucleaire condensaten3. Volwassen miRNA's, variërend van 21 tot 25 nucleotiden, worden geproduceerd door Dicer die hun voorlopers verwerkt, die ongeveer 70 tot 90 nucleotiden lang zijn en een haarspeldstructuur hebben. De miRNA's, die geen eiwitten coderen, reguleren genexpressie op post-transcriptieniveau door de stabiliteit en translatie van mRNA te beïnvloeden, wat doorgaans leidt tot mRNA-degradatie of translatieremming4. De meeste circRNA's zijn echter afkomstig van eiwit-coderende mRNA's, met een minderheid afkomstig van ncRNA's. De productie van circRNA's wordt doorgaans gezien als een extra aanpassing in mRNA-verwerking. In dit proces resulteert pre-mRNA-splicing via het typische spliceosoommechanisme in lineaire mRNA's, terwijl circRNA's ontstaan door terug-splicing door cis-elementen of transfactoren (bijv. ZC3H14). Exonische circRNA's worden voornamelijk in het cytoplasma aangetroffen, terwijl circRNA's die introns of exonen bevatten voornamelijk in nucleus5 bevinden. De circRNA's functioneren als miRNA-sponsen, eiwitsponsen of door circRNA-eiwitcomplexen (circRNP's) te vormen, waardoor ze de signaalroutes beïnvloeden. Daarnaast kunnen nucleaire circRNA's de binding van RNA-polymerase II versterken om de transcriptie van gastheergenen te reguleren, wat de daaropvolgende biologische responsenen functies beïnvloedt.

Ondanks uitgebreid onderzoek naar ncRNA in verschillende categorieën van PVD, waaronder CAD, cerebrovasculaire ziekten en perifere arteriële ziekte, ontbreken systematische reviews die de relatie tussen ncRNA en PVD onderzoeken. Het uitvoeren van een uitgebreide review van ncRNA-toepassingen in PVD-onderzoek is cruciaal, omdat dit helpt om bestaand onderzoek samen te vatten en nieuwe inzichten en richtingen biedt voor toekomstige studies (Figuur 3).

2. NcRNA en atherosclerose

Atherosclerose is het meest voorkomende en significante pathofysiologische mechanisme bij PVD en blijft een belangrijk aandachtspunt voor onderzoekers. Naarmate de relevantie van ncRNA steeds meer aan het licht komt, is de rol ervan bij de vorming van atherosclerose de afgelopen jaren een belangrijk onderzoeksfocus geworden.

  1. MiRNA en atherosclerose
    Zo vonden Wang et al.7dat miR-155-niveaus significant verhoogd waren in serum extracellulaire blaasjes afkomstig van monocyten van rokers. Latere cellulaire en dierstudies bevestigden dat miR-155 endotheelcel (EC) disfunctie bevordert en atherosclerose versnelt door zich te richten op BCL2, MCL1, TIMP3 en BCL6, terwijl het ook de NF-κB-route activeert. Evenzo rapporteerden Guo et al.8 dat exosomen afkomstig van vetweefsel in obese muizen verrijkt waren met miR-132/212, dat palmitinezuur-geïnduceerde EC-apoptose verergert door zich te richten op G-eiwitsubunit alfa12 en de door PDGF-BB geïnduceerde proliferatie en migratie van vaatvormige gladde spiercellen (VSMC) versterkt door PTEN te onderdrukken. Opmerkelijk is dat melatoninebehandeling de miR-132/212-niveaus verlaagde en atherosclerose verzachtte. In een model van aorta-intima letsel bij muis ontdekten Rawal et al. dat miR-369-3p de door Ox-LDL geïnduceerde inflammasoomactivatie remt door zich te richten op de succinaatreceptor GPR91, waardoor diabetes-verergerde atherosclerose9 wordt verminderd. Bovendien integreerden Blaser et al. 10 vesikelproteomica en miRNA-sequencing van menselijke carotis- en aortaklepmonsters, waaruit bleek dat eiwit- en miRNA-veranderingen tijdens ziekteprogressie deelnemen aan intracellulaire signaaltransductie en celcyclusregulatie.
    In gerelateerd onderzoek toonden Chen et al.11 aan dat kleine extracellulaire vesikels (sEV's) die door steatotische hepatocyten worden vrijgegeven, de door ABCA1 gemedieerde cholesteroluitvloeiing via miR-30a-3p aantasten, wat de vorming van schuimcellen en atherosclerose bevordert. Het remmen van sEV-secretie of het richten op miR-30a-3p kan dus een therapeutische strategie zijn voor niet-alcoholische levervettige atherosclerose. Xie et al. stelden vast dat Porphyromonas gingivalis VSMC-apoptose triggert en het TLR2-pad activeert, waardoor het cardiovasculaire risico toeneemt. Geïnfecteerde VSMC's scheiden hoge niveaus van miR-143/145 af, die door macrofagen worden opgenomen, de transcriptie van Siglec-G bevorderen en de fagocytose onderdrukken. Studies in drie genetische muismodellen bevestigden de essentiële rollen van TLR2 en miR-143/145 in dit proces12. Daarnaast observeerden Cimen et al. dat miR-206-3p de expressie van CXCR4 onderdrukt in EC's en VSMC's, wat cellen beïnvloedt viabiliteit, proliferatie en migratie, en stelden voor dat celspecifieke blokkade van miR-206-3p een nieuwe behandelmethode13 zou kunnen bieden. Choi et al. toonden aan dat extracellulaire blaasjes afkomstig van endotheelcellen verrijkt met miR-126-5p en miR-212-3p monocyten activeren en atherosclerose bevorderen na stralingsschade door ontstekingssignalen14 te mediëren. Egea et al.15 toonden verder aan via muismodellen dat miRNA let-7f FPR2 upreguleert, waardoor de LL-37/FPR2-as wordt geactiveerd en de rekrutering van menselijke mesenchymale stamcellen op atherosclerotische plaques wordt bevorderd, waar zij cytokines en proteasen afscheiden die de ziektepathologie beïnvloeden. Gezamenlijk benadrukken deze bevindingen de cruciale rol van miRNA's bij het initiëren en verlopen van atherosclerose.
  2. LncRNA en atherosclerose
    In de afgelopen jaren zijn lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) een belangrijk aandachtspunt geworden in atheroscleroseonderzoek vanwege hun diverse rol in de regulatie van genexpressie. Zo toonden Li et al. in muismodellen aan dat lncRNA PSMB8-AS1 atherosclerose bevordert door de transcriptiefactor NONO te rekruteren om PSMB9-expressie te activeren en VCAM1 en ICAM1 via ZEB1 op te reguleren, waarmee de rol van lncRNA's in de regulatie van vaatvormige ontstekingen en adhesiemoleculen16 wordt benadrukt. Evenzo toonden Jiang et al. in een atherosclerosemodel aan dat lncRNA NIPA1-SO de transcriptiefactor FUBP1 bindt om NIPA1-expressie te onderdrukken, waardoor vasculaire ontsteking, cholesterolophoping en plaquevorming17 worden verminderd. Daarnaast rapporteerden Winter et al. dat lncRNA UDT6 de expressie van FGF2 verlaagt, waardoor VSMC-migratie en proliferatie worden geremd en apoptose worden bevorderd in modellen van atherosclerose en abdominale aorta-aneurysma18.
    Andere lncRNA's moduleren atherosclerose via autophagie, pyroptose en metabole signalering. Ding et al. ontdekten dat door homocysteïne geïnduceerde lncARF RRAGD bindt om ubiquitinatie te voorkomen, waardoor PI3K/Akt- en MAPK-routes worden geactiveerd, schuimcelautophagie worden bevorderd en atherosclerotische laesies worden verminderd19. Omgekeerd toonden Liang et al. aan dat linc00657 fungeert als een competitief endogeen RNA voor miR-106b-5p, wat de expressie van TXNIP verhoogt en het NLRP3-inflammasoom activeert, dat schuimcelpyroptose induceert en de ziekteprogressie20 verergert. Bovendien observeerden Qu et al. dat hartspecifieke knockout van lncRNA Gpr137b-ps in ApoE⁻/⁻-muizen de door aminozuren geïnduceerde mTORC1-signalering onderdrukte, de macrofagenautofagie versterkte en atherosclerose21 verminderde. Samen illustreren deze studies de multi-niveau regulerende functies van lncRNA's bij atherosclerose, waarbij ontsteking, celproliferatie, apoptose, schuimceldynamiek en autophagie worden overbrugd.
  3. CircRNA en atherosclerose
    Circulaire RNA's (circRNA's), gekenmerkt door hun covalent gesloten cirkelstructuur, vertonen hoge stabiliteit tegen RNase-afbraak en spelen een cruciale rol in de ontwikkeling en progressie van atherosclerose. Zo identificeerden Tong et al. een beschermende rol van circ_0001785 in endotheelcellen, waarbij ze aantoonden dat het endotheelschade beperkt via een ceRNA-mechanisme door miR-513a-5p te absorberen en de expressie van TGFBR3 op te reguleren, waardoor endotheelfunctie22 behouden blijft. In een multimechanismestudie toonden Chen et al. aan dat circSQSSTM1 competitief bindt aan miR-23b-3p in het cytoplasma om Sirt1 te upreguleren, terwijl het in de kern direct interageert met eIF4A3 om de expressie van FOXO1 mRNA te versterken. Deze dubbele werking activeert de Sirt1-promotor, vermindert endotheelontsteking, oxidatieve stress en bevordert autofagie, waardoor atherosclerose23 gezamenlijk wordt vertraagd. Bovendien rapporteerden Yang et al. dat IgE-stimulatie circRNA CDR1as-expressie significant verhoogt, wat VCAM-1 en ICAM-1 via de CDR1as-FUS-fosfo-p65-as opreguleert, wat endotheeldisfunctie en mestcelactivatie induceert, waardoor vetrijke dieet-geïnduceerde atherosclerose24 wordt verergerd.
    Andere circRNA's dragen bij aan atherosclerose via feedbackregulatie en stressresponsroutes. Zhang et al. toonden aan dat circ_0086296 de vorming van atherosclerotische laesie bevordert door miR-576-3p te sponsen, wat de expressie van IFIT1 en STAT1 versterkt en een positieve terugkoppelingslus tot stand brengt via de circ_0086296/miR-576-3p/IFIT1/STAT1-as25. Vanuit een ander perspectief ontdekten Holdt et al. dat circANRIL PES1 bindt om rRNA-verwerking en ribosoombiogenese te remmen, wat leidt tot nucleolaire stress en activatie van de p53-route. Dit proces onderdrukt proliferatie en induceert apoptose in vaatvormige gladde spiercellen en macrofagen, wat uiteindelijk atherosclerose26 vermindert. Gezamenlijk illustreren deze studies de diverse functionele mechanismen van circRNA's bij atherosclerose, waaronder ceRNA-netwerken, ontstekingsactivatie, feedbackroutes en regulatie van stressrespons.

3. NcRNA en CHD

CHD is wereldwijd een toonaangevende doodsoorzaak en de meest voorkomende vorm van hart- en vaatziekten. Het belangrijkste kenmerk is de ophoping van plaque in de kransslagaders, die de bloedtoevoer belemmert en symptomen veroorzaakt zoals pijn op de borst en kortademigheid. Studies geven aan dat ncRNA cruciaal is voor het ontstaan en de progressie van CHD door genexpressie te reguleren en ontstekingsreacties en cellulaire functies te beïnvloeden (Tabel 1).

  1. LncRNA en coronaire hartziekte
    Met het voortschrijdend onderzoek naar ncRNA is een groeiend aantal lncRNA's geïdentificeerd als nauw geassocieerd met het ontstaan en de progressie van CHD 27,28,29. Deze lncRNA's spelen een belangrijke rol in de pathologie van CHD door genexpressie te reguleren, ontstekingsreacties te beïnvloeden en cellulaire functies te beïnvloeden. Zo toonde de studie van Zhang et al. een significante upregulatie aan van lncRNA nucleair verrijkt abundant transcript 1 (NEAT1) in bloedmonsters van CAD-patiënten. Experimenten hebben aangetoond dat NEAT1 miR-140-3p negatief aanpakt, en cel viabiliteit kan versterken en EC-apoptose kan verminderen door de miR-140-3p/mitogeen-geactiveerde eiwitkinase 1 (MAPK1)-route te activeren, waardoor CHD30 wordt verergerd. In onderzoek naar myocardischemie en reperfusieletsel gebruikten Xiao et al. een muismodel om aan te tonen dat lncRNA CIRKIL, dat interageert met Ku70, myocardcelapoptose en hartstoornissen kan verergeren, de grootte van een hartinfarct kan vergroten en een nadelige rol kan spelen31. Verschillende lncRNA's kunnen de ziekteprogressie bevorderen of remmen, wat nieuwe inzichten biedt in de pathogenese van CHD.
  2. MiRNA en coronaire hartziekte
    MiRNA's zijn cruciaal voor de ontwikkeling en progressie van CHD en beïnvloeden ontstekingsreacties, lipidmetabolisme en cellulaire functies. Zo maakten Qi et al. gebruik van bio-informatica en experimentele screening om de miR-338-3p/RPS23-as als centraal te stellen voor CHD-progressie, wat een nieuwe weg bood voor diagnose en behandeling32. Tegelijkertijd bepaalden Flinn et al. dat de has-miR-320-familie significant tot expressie kwam in het epicardiale vet van CHD-patiënten, wat genderafhankelijke variaties in CHD-gerelateerde miRNA's en lncRNA's33 aan het licht bracht. Vervolgonderzoek naar miRNA-expressie in monocyten van CAD-patiënten wees uit dat overexpressie van miR-21-5p en miR-221-5p in verband zat met een verhoogd CHD-risico, waarbij studies metformine suggereren als een potentiële reductie van dit risico door het normaliseren van miRNA-expressie34.
    Wat betreft functionele mechanismen ontdekten Kumar et al. dat miR-133b en miR-21 sfingosin-1-fosfaatfosfatase 1 (SGPP1), autofagie-gerelateerde 5 (ATG5) en LDL-receptor-georiënteerd eiwit 6 (LRP6) reguleerden, waarmee miRNA's betrokken zijn bij de complexiteit van de signaalroutes35. Torres-Paz et al. merkten een vermindering van miR-33a-5p op die gecorreleerd was met een toename van ABCA1-niveaus, wat wijst op mogelijke cholesteroluitvloeiingsmodulatie als risicoverlager voor CHD36. Ook omgevingsinteracties zijn onderzocht, waarbij Shen et al. een synergetisch effect identificeerde tussen blootstelling aan aluminium en veranderingen in miR-4286-niveaus, wat het acuut coronair syndroom risico'sverhoogt 37. In atheroscleroseonderzoek benadrukten Liu et al. dat miR-127-3p significant wordt opgereguleerd in gevorderde stadia, wat de progressie van laesie via de miR-127-3p/stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1)/onverzadigde vetzuren (UFA's) route38 verergert. Tot slot vonden Mo et al. via case-control studies dat de miR-140-3p-niveaus duidelijk waren verlaagd bij CHD-patiënten, waarbij ze dit als een potentiële biomarker39 aanduiden. Bovendien behoudt exogene MecciND2-suppletie het mitochondriale membraanpotentiaal en remt het de ROS-productie in gestresste cardiomyocyten, evenals de toediening in vivo viaTES-ventriculaire remodellering en verbetert het de hartfunctie in zowel door medicijnen veroorzaakte als drukoverbelasting hartfalenmodellen, zoals ondersteund door recent bewijs40. Samenvattend zijn miRNA's cruciaal voor de ontwikkeling en progressie van CHD door het reguleren van ontstekingsreacties, lipidmetabolisme, endotheelfunctie en signaalroutes.
  3. CircRNA en coronaire hartziekte
    CircRNA's spelen een cruciale rol in de pathofysiologie van coronaire hartziekten (CHD) vanwege hun unieke circulaire structuur en stabiliteit. Recente studies tonen aan dat circRNA's deelnemen aan de pathogenese van CHD door genexpressie te reguleren, miRNA's competitief te binden, ontstekingen te moduleren en cellulaire functies te beïnvloeden. Zo rapporteerden Rodríguez-Esparragón et al. dat hoewel het lineaire ANRIL-transcript correleert met een verhoogd cardiovasculair risico, de circulaire isoform geassocieerd is met verminderde oxidatieve stress, wat de functionele divergentie tussen circRNA-varianten41 benadrukt. Fu et al. identificeerden significante upregulatie van hsa_circHECTD1 en hsa_circZBTB46 bij CHD-patiënten, waarbij laatstgenoemde een sterke correlatie vertoonde met ziekteincidentie42. Daarentegen observeerden Hou et al. een duidelijk verminderde expressie van hsa_circ_0000563 in perifere mononucleaire bloedcellen van CHD-patiënten, waar werd vastgesteld dat het interactie had met eiwitten die betrokken zijn bij mitochondriale autofagie en DNA-reparatie, wat wijst op een beschermende rol in CHD-progressie43. Pan et al. toonden aan dat circARCN1 atherosclerose verergert door te interfereren met HuR-gemedieerde USP31 mRNA-stabiliteit, waardoor USP31-afhankelijke remming van NF-κB-activatie44 wordt onderdrukt. Daarnaast toonden Gao et al. aan dat circ-MBOAT2 de vorming en migratie van endotheelbuis via de miR-495/NOTCH1-as bevordert, wat zijn rol in angiogenese bij chronische totale coronaire occlusieondersteunt.
    Andere circRNA's dragen bij aan CHD door ontstekingsreacties en vasculaire remodellering te moduleren. Vanuit diagnostisch oogpunt identificeerden Liu et al. exosomale hsa_circ_0075269 en hsa_circ_0000284 als potentiële biomarkers voor chronisch coronair syndroom door middel van high-throughput sequencing van plasma RNA47. In geoxideerde LDL-gestimuleerde macrofagen toonden Ye et al. aan dat hsa_circ_007478 competitief miR-765 bindt om EFNA3 te upreguleren, waardoor de activiteit van NLRP3-inflammasoom en de productie van IL-1β wordt versterkt en daardoor de vasculaire ontsteking48 wordt verergerd. Holme et al. gaven verder aan dat circRNA-dysregulatie bij ST-segment verhoging van een myocardinfarct de uitkomsten kan verslechteren door het verstoren van immuunreacties, apoptose en mitochondriale functie49. Bij vasculaire remodellering rapporteerden Wang et al. dat hsa_circ_000280 intimale hyperplasie verzwakt door de interactie tussen ELAVL1 en CDKN1A mRNA50 te verstoren. Samen benadrukken deze bevindingen de veelzijdige rollen van circRNA's bij CHD, variërend van inflammatoire modulatie, autophagie, intimale hyperplasie en oxidatieve stress.

4. NcRNA en cerebrovasculaire aandoeningen

Als een cruciaal onderdeel van PVD wordt cerebrovasculaire ziekte gekenmerkt door een complexe etiologie en meerdere risicofactoren. Dit hoofdstuk begint met de verschillende typen en mechanismen van ncRNA's, waarbij systematisch hun rol bij cerebrovasculaire ziekten wordt onderzocht, waardoor het begrip van de pathogenese wordt verdiept en nieuwe richtingen wordt geboden voor toekomstig onderzoek naar diagnose en behandeling (Tabel 2).

  1. LncRNA en cerebrovasculaire aandoeningen
    Ischemische beroerte, de meest voorkomende vorm van cerebrovasculaire aandoeningen, omvat ingewikkelde moleculaire en cellulaire interacties die leiden tot hersenweefselletsel en neurologische beperkingen. Verschillende lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) zijn geïdentificeerd als belangrijke bijdragers aan de pathogenese van beroerte. Zo toonden Chen et al. aan dat lncRNA NEAT1 M1-type microgliale polarisatie bevordert, angiogenese in endotheelcellen van de cerebrale arterie onderdrukt en ischemische hersenbeschadiging verergert in een muismodel51. Evenzo verlaagt lncRNA H19, wanneer het via exosomen van neuronen naar astrocyten wordt getransporteerd, insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1) via de H19/let-7a/IGF-1-as, waardoor de progressie van beroerte52 wordt bevorderd. Yu et al. rapporteerden verder dat verhoogde expressie van lncRNA KCNQ1OT1 bij patiënten met recidiverende, voorbijgaande ischemische aanvallen een onafhankelijke voorspeller van ischemische recidieven is, waarmee het klinisch nut ervan in risicobeoordeling53 wordt benadrukt. Daarnaast bevestigden Zhou et al. de schadelijke rol van lncRNA DHFRL1-4 in een cerebrale ischemie-reperfusiemodel, waarbij het angiogene factoren zoals bFGF en VEGF ontregelde, wat hersenletselverergerde 54.
    Daarentegen vertonen bepaalde lncRNA's neuroprotectieve eigenschappen. Xie et al. toonden aan dat lncRNA KLF3-AS1, afkomstig van mesenchymale stamcellen uit het beenmerg, ubiquitine-specifieke peptidase 22 (USP22) upreguleert, wat op zijn beurt de ubiquitinatie van Sirt1 remt. Dit stabiliseert het Sirt1-eiwitniveau, vermindert ontstekingsreacties en vermindert cerebrale ischemie-reperfusieschade in zowel in vivo als in vitro modellen55. Gezamenlijk benadrukken deze bevindingen de dubbele regulerende functies van lncRNA's bij ischemische beroerte. Hoewel sommige lncRNA's schade verergeren door ontsteking, angiogenese en metabole routes te reguleren, bieden andere bescherming en bieden veelbelovende doelen voor toekomstige therapeutische strategieën.
  2. MiRNA en cerebrovasculaire aandoeningen
    MiRNA's spelen een cruciale rol in zowel de pathologie als de beschermende mechanismen van cerebrovasculaire aandoeningen, met name ischemische beroerte. Ten eerste toonden Li et al. in een muismodel van ischemische beroerte aan dat M2-microglia-afgeleide exosomen de proliferatie en differentiatie van oligodendrocyten-precursorcellen via miR-23a-5p bevorderden, waardoor de reparatie van witte stof en functioneel herstel werd verbeterd, en hersenatrofie volume56 aanzienlijk werd verminderd. Evenzo ontdekten Pan et al. dat extracellulaire blaasjes van M2-microglia de expressie van endotheliale tight junction-eiwitten versterken door miR-23a-5p over te dragen, waardoor de integriteit van de bloed-hersenbarrière na ischemie behouden blijft, wat de beschermende effecten van miR-23a-5p57 verder benadrukt. Wat innovatieve therapieën betreft, identificeerden Li et al. een niet-toxisch peptide (NP1), dat significante neuroprotectie bood via de miR-6328/inhibitor kappa B kinaseβ (IKKβ)/NF-κB-as. NP1 passeerde de bloed-hersenbarrière, verlaagde IKKβ en remde de activatie van de NF-κB-route, waardoor het aantal ontstekingsfactoren (zoals IL-1β en tumornecrose factor-α (TNF-α)) werd verlaagd, waardoor het volume van cerebrale infarcten effectief werd verminderd en de neurologische functiewerd verbeterd. Tot slot onthulden Gao et al. dat EC-afgeleide extracellulaire vesikels de FOS proto-oncogen(c-Fos)/activator eiwit 1 (AP-1) route reguleren via miRNA-155-5p, waardoor ontsteking en apoptose aanzienlijk worden verminderd en celproliferatie wordt bevorderd, en zo een beschermende rol speelt in ischemische beroertemodellen. Deze studie verduidelijkte verder de mogelijke functie van EC-miRNA's bij beroerte59. Deze studies tonen aan dat miRNA's zowel als pathologiebevorderende factoren als beschermende agentia kunnen fungeren bij cerebrovasculaire aandoeningen door belangrijke signaalroutes te reguleren.
  3. CircRNA en cerebrovasculaire ziekten
    Opkomend bewijs benadrukt de belangrijke rol van circulaire RNA's (circRNA's) in neuroprotectie, ontstekingsmodulatie en vasculaire reparatie na een ischemische beroerte. Hoewel sommige circRNA's bijdragen aan pathologische progressie, faciliteren andere herstelprocessen. Zo rapporteerden Liu et al. dat circOGDH duidelijk werd opgereguleerd bij zowel acute ischemische beroertepatiënten als bij muismodellen, waarbij het miR-5112 uitsponst om collageen type IV alfa 4-keten (COL4A4) expressie te versterken, waardoor neuronale schade60 verergert. Dit identificeert circOGDH als een potentieel ziektebevorderend RNA. Omgekeerd toonden Li et al. aan dat circSCMH1 het vaskulaire herstel bevordert door de nucleaire translocatie van de m6A-demethylase FTO te bemiddelen, wat de m6A-demethylering van fosfolipidefosfatase 3 mRNA faciliteert en de vasculaire regeneratie61 na een beroerte ondersteunt.
    Aanvullende circRNA's zijn betrokken bij neuroprotectie en functioneel herstel. Yang et al. observeerden significant verminderde niveaus van hsa_circ_0045932 in het perifere bloed van patiënten met een ischemische beroerte. Functionele studies toonden aan dat dit circRNA fungeert als een moleculaire spons voor miR-139-3p, waarbij SMAD3-expressie wordt onderdrukt en ischemische schade62 wordt verminderd. In een muismodel van de midden-cerebrale arterie occlusie toonden Zhao et al. aan dat mmu_circ_0001113 de interactie tussen enolase 1 (ENO1) en Krüppel-achtige factor 2 (Klf2) mRNA versterkt, wat leidt tot verhoogde Klf2-eiwitniveaus. Dit mechanisme onderdrukt door NLRP3-inflammasoomen veroorzaakte apoptose, vermindert het infarctvolume en verbetert het neurologisch herstel63. Samenvattend spelen circRNA's een dubbele rol in cerebrovasculaire pathologie: ze kunnen ofwel schade verergeren door ontregeling van belangrijke routes of bescherming bieden door genexpressie en signaalcascades te moduleren.

5. NcRNA en perifere vasculaire aandoeningen

Niet-coderende RNA's (ncRNA's) zijn aangetoond als cruciale rollen, niet alleen in de ontwikkeling van atherosclerose, maar ook in de pathofysiologie van cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten via diverse biologische mechanismen. Chen et al. construeerde een immuungerelateerd concurrerend endogeen RNA (ceRNA) netwerk op basis van GEO-expressieprofielen, waaruit bleek dat een netwerk bestaande uit LINC00221, miR-17-5p, miR-20b-5p en CREB1 perifere arteriële occlusieve ziekte kan bevorderen door de infiltratie van monocyten en M1-type macrofagen64 te moduleren. In een muismodel van ledemaat-ischemie rapporteerden Huang et al. dat lncRNA H19 competitief bindt aan miR-107 om FADD op te reguleren, waardoor de pyroapoptose-route wordt geactiveerd en tegelijkertijd celproliferatie, migratie, angiogenese en bloedstroomherstel65 wordt bevorderd.

Meerdere miRNA's zijn ook geïdentificeerd als belangrijke regulatoren bij perifere arteriële ziekte. Lee et al. observeerden dat circulerende miR-548j-5p significant werd verlaagd bij PAD-patiënten. Dit miRNA faciliteert de migratie en vorming van buiscellen van endotheliale voorlopers door de NOS- en SDF-1-signalering te moduleren, waardoor angiogenese66 wordt bevorderd. In diabetische PAD identificeerden Cheng et al. miR-181a/b als een cruciale mediator van klinische ledemaat-ischemie; de ablatie verminderde de rekrutering van monocyten en verstoorde de vasculaire regeneratie in ischemische ledematen67. Ahmed et al. rapporteerden verhoogde miR-210-niveaus in skeletspieren van PAD-patiënten, waar het mitochondriale ademhaling en cellulaire aanpassing aan hypoxie68 reguleert. Daarnaast toonden Cheng et al. aan dat miR-130b-3p angiogenese bevordert door het onderdrukken van de BMP/TGF-β route, wat wijst op het potentieel ervan als therapeutisch doelwit om ledemaatnecrose en amputatierisico69 te verminderen. Zaied et al. toonden verder aan dat miR-93 de angiogenese versterkt door G6PD en de pentosefosfaatroute te activeren, wat leidt tot een robuustere bloedstroomherstel dan VEGF165a70. McCoy et al. toonden aan dat miR-375, gedownreguleerd bij kritieke ledemaat-ischemie, KLF5 aanstuurt om NF-κB-signalering te moduleren en angiogene reacties te beïnvloeden71.

In tegenstelling tot lncRNA's en miRNA's blijft onderzoek naar circRNA's bij perifere vasculaire ziekten beperkt. Gezien hun goed gevestigde rol in cardiovasculaire en cerebrovasculaire pathologieën zullen circRNA's waarschijnlijk ook bijdragen aan de pathogenese en behandeling van perifere vasculaire aandoeningen, wat verdere mechanistische en translationele onderzoeken rechtvaardigt.

Conclusies

Als een klasse van RNA-moleculen die niet direct voor eiwitten coderen, is ncRNA uitgegroeid tot een veelbelovend gebied in de studie van PVD. Deze ziekten omvatten atherosclerose, CHD, cerebrovasculaire aandoeningen en perifere vasculaire aandoeningen, gekenmerkt door vasculaire endotheeldisfunctie. ncRNA's beïnvloeden de ontwikkeling en behandeling van deze ziekten aanzienlijk door genexpressie te reguleren, ontstekingsreacties te moduleren en celproliferatie en apoptose te reguleren. Bij atherosclerose beïnvloeden miRNA's de ziekteprogressie via mechanismen zoals ontsteking, oxidatieve stress en schuimcelvorming, terwijl lncRNA en circRNA celmigratie, autophagie en signaalroutes moduleren, wat nieuwe richtingen biedt voor vroege diagnose en interventie. Bij CHD bieden ncRNA's potentiële doelwitten voor precieze behandelingen door invloed te hebben op de stabiliteit van plaque, cardiomyocytenapoptose en ontstekingsreacties. Onderzoek naar cerebrovasculaire aandoeningen heeft de rol van ncRNA's in vasculaire regeneratie, neuroprotectie en ontstekingsrespons na cerebraal ischemisch letsel geïdentificeerd, waardoor nieuwe behandelmogelijkheden zijn geopend voor aandoeningen zoals beroerte. Bij perifere vaatziekten, hoewel onderzoek nog in de beginfase is, suggereert bewijs dat ncRNA's angiogenese, energiemetabolisme en fibrose reguleren, wat potentieel therapeutisch effect aantoont.

Vooruitkijkend staat ncRNA-onderzoek voor verschillende uitdagingen. Ten eerste vereisen de overeenkomsten en specificiteiten van de rollen van ncRNA's over verschillende ziekten diepgaande verkenning om hun kernregulerende netwerken te ontdekken. Ten tweede blijft veel onderzoek op het niveau van basismechanismen; Het vertalen van deze bevindingen naar klinische toepassingen is een cruciale toekomstige richting. Daarnaast zal, met de vooruitgang in high-throughput sequencingtechnologieën en bio-informatica, de ontwikkeling van klinische detectiemethoden, diagnostische markers en therapeutische doelen voor ncRNA aanzienlijke kansen bieden. Vooral binnen de context van precisiegeneeskunde en gepersonaliseerde behandeling staat ncRNA op het punt een fundamenteel onderdeel te worden bij het diagnosticeren en behandelen van PVD.

Samenvattend wordt de rol van ncRNA in PVD algemeen erkend. Door multidisciplinaire samenwerkingen te benutten, grootschalige klinische studies uit te voeren en ncRNA te integreren met traditionele behandelmethoden, zal het vakgebied zich aanzienlijk ontwikkelen met vroegere diagnoses, preciezere behandelingen en verbeterde uitkomsten voor PVD.

figure-results-1
Figuur 1: Panvasculaire aandoening. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-2
Figuur 2: Het mechanisme van atherosclerose. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-3
Figuur 3: Niet-coderende RNA's bij panvasculaire aandoeningen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Tabel 1: Niet-coderend RNA en coronaire hartziekte. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Tabel 2: Niet-coderend RNA en cerebrovasculaire aandoeningen. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Openbaarmakingen

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is.

Dankbetuigingen

Dit werk werd ondersteund door het Zhanjiang Science and Technology Plan Project (2021A1003-1), het onderzoeksproject van het Guangdong Provincial Bureau of Traditional Chinese Medicine (20221441), en de Guangdong Foundation voor Basis- en Toegepast Basisonderzoek (nr.2023A1515010482). Weiyan Li: Conceptualisatie, Schrijven - originele versie. Lingyan Fang, Fengya Zeng en Jian Cao: Conceptualisatie, Schrijven - recensie & redactie; Can Chen: Schrijven - beoordeling & redactie, Supervisie, projectadministratie, Financiering verkrijgen. Alle auteurs hebben het definitieve manuscript gelezen en goedgekeurd.

Referenties

  1. Zhou, X., Yu, L., Zhao, Y., Ge, J. Panvascular medicine: an emerging discipline focusing on atherosclerotic diseases. Eur Heart J. 43 (43), 4528-4531 (2022).
  2. Zhu, L., Li, N., Sun, L., Zheng, D., Shao, G. Non-coding RNAs: the key detectors and regulators in cardiovascular disease. Genomics. 113, 1233-1246 (2021).
  3. Chen, L. L., Kim, V. N. Small and long non-coding RNAs: past, present, and future. Cell. 187 (23), 6451-6485 (2024).
  4. Diener, C., Keller, A., Meese, E. The miRNA-target interactions: an underestimated intricacy. Nucleic Acids Res. 52 (4), 1544-1557 (2024).
  5. Saaoud, F., et al. Circular RNAs are a novel type of non-coding RNAs in ROS regulation, cardiovascular metabolic inflammations and cancers. Pharmacol Ther. 220, 107715(2021).
  6. Liu, C. X., Chen, L. L. Circular RNAs: characterization, cellular roles, and applications. Cell. 185 (12), 2016-2034 (2022).
  7. Wang, C., et al. Nicotine exacerbates endothelial dysfunction and drives atherosclerosis via extracellular vesicle-miRNA. Cardiovasc Res. 119 (3), 729-742 (2023).
  8. Guo, B., et al. MiRNA-132/212 encapsulated by adipose tissue-derived exosomes worsen atherosclerosis progression. Cardiovasc Diabetol. 23 (1), 331(2024).
  9. Rawal, S., et al. miR-369-3p ameliorates diabetes-associated atherosclerosis by regulating macrophage succinate-GPR91 signaling. Cardiovasc Res. 120 (14), 1693-1712 (2024).
  10. Blaser, M. C., et al. Multiomics of tissue extracellular vesicles identifies unique modulators of atherosclerosis and calcific aortic valve stenosis. Circulation. 148 (8), 661-678 (2023).
  11. Chen, X., et al. Hepatic steatosis aggravates atherosclerosis via small extracellular vesicle-mediated inhibition of cellular cholesterol efflux. J Hepatol. 79 (6), 1491-1501 (2023).
  12. Xie, H., et al. Oral pathogen aggravates atherosclerosis by inducing smooth muscle cell apoptosis and repressing macrophage efferocytosis. Int J Oral Sci. 15 (1), 26(2023).
  13. Cimen, I., et al. Targeting a cell-specific microRNA repressor of CXCR4 ameliorates atherosclerosis in mice. Sci Transl Med. 15 (720), eadf3357(2023).
  14. Choi, Y. Y., et al. The miR-126-5p and miR-212-3p in the extracellular vesicles activate monocytes in the early stage of radiation-induced vascular inflammation implicated in atherosclerosis. J Extracell Vesicles. 12 (5), e12325(2023).
  15. Egea, V., et al. Properties and fate of human mesenchymal stem cells upon miRNA let-7f-promoted recruitment to atherosclerotic plaques. Cardiovasc Res. 119 (1), 155-166 (2023).
  16. Li, S., et al. LncRNA PSMB8-AS1 instigates vascular inflammation to aggravate atherosclerosis. Circ Res. 134 (1), 60-80 (2024).
  17. Jiang, M., et al. LncRNA NIPA1-SO confers atherosclerotic protection by suppressing the transmembrane protein NIPA1. J Adv Res. 54, 29-42 (2023).
  18. Winter, H., et al. Targeting long non-coding RNA NUDT6 enhances smooth muscle cell survival and limits vascular disease progression. Mol Ther. 31 (6), 1775-1790 (2023).
  19. Ding, N., et al. Novel long non-coding lncARF mediated hyperhomocysteinemia-induced atherosclerosis via autophagy inhibition in foam cells. J Adv Res. 73, 311-328 (2024).
  20. Liang, Y., et al. Linc00657 promoted pyroptosis in THP-1-derived macrophages and exacerbated atherosclerosis via the miR-106b-5p/TXNIP/NLRP3 axis. Int J Biol Macromol. 253 (Pt 4), 126953(2023).
  21. Qu, W., et al. Long non-coding RNA Gpr137b-ps promotes advanced atherosclerosis via the regulation of autophagy in macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 43 (11), e468-e489 (2023).
  22. Tong, X., et al. Exosome-derived circ_0001785 delays atherogenesis through the ceRNA network mechanism of miR-513a-5p/TGFBR3. J Nanobiotechnology. 21 (1), 362(2023).
  23. Chen, Z., et al. A novel circular RNA, circSQSTM1, protects the endothelial function in atherosclerosis. Free Radic Biol Med. 209 (Pt 2), 301-319 (2023).
  24. Yang, H., et al. Exosomes from IgE-stimulated mast cells aggravate asthma-mediated atherosclerosis through circRNA CDR1as-mediated endothelial cell dysfunction in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 44 (3), e99-e115 (2024).
  25. Zhang, M., et al. circ_0086296 induced atherosclerotic lesions via the IFIT1/STAT1 feedback loop by sponging miR-576-3p. Cell Mol Biol Lett. 27 (1), 576-573 (2022).
  26. Holdt, L. M., et al. Circular non-coding RNA ANRIL modulates ribosomal RNA maturation and atherosclerosis in humans. Nat Commun. 7, 12429(2016).
  27. Zhang, Y. H., Pan, X., Zeng, T., Chen, L., Huang, T., Cai, Y. D. Identifying the RNA signatures of coronary artery disease from combined lncRNA and mRNA expression profiles. Genomics. 112 (6), 4945-4958 (2020).
  28. Zareba, L., et al. MicroRNAs and long non-coding RNAs in coronary artery disease: new and potential therapeutic targets. Cardiol Clin. 38 (4), 601-617 (2020).
  29. Ebadi, N., Ghafouri-Fard, S., Taheri, M., Arsang-Jang, S., Parsa, S. A., Omrani, M. D. Dysregulation of autophagy-related lncRNAs in peripheral blood of coronary artery disease patients. Eur J Pharmacol. 867, 172852(2020).
  30. Zhang, H., Ji, N., Gong, X., Ni, S., Wang, Y. NEAT1/miR-140-3p/MAPK1 mediates the viability and survival of coronary endothelial cells and affects coronary atherosclerotic heart disease. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 52 (9), 967-974 (2020).
  31. Xiao, H., et al. CIRKIL exacerbates cardiac ischemia/reperfusion injury by interacting with Ku70. Circ Res. 130 (5), e3-e17 (2022).
  32. Qi, J., Han, W., Zhong, N., Gou, Q., Sun, C. Integrated analysis of miRNA-mRNA regulatory network and functional verification of miR-338-3p in coronary heart disease. Funct Integr Genomics. 23 (1), 16(2022).
  33. Flinn, B., Adams, C., Chowdhury, N., Gress, T., Santanam, N. Profiling of non-coding regulators and their targets in epicardial fat from patients with coronary artery disease. Int J Mol Sci. 23 (10), 5297(2022).
  34. Torres-Paz, Y. E., et al. Overexpression of microRNA-21-5p and microRNA-221-5p in monocytes increases the risk of developing coronary artery disease. Int J Mol Sci. 24 (10), 221-225 (2023).
  35. Kumar, D., Narang, R., Saluja, D., Srivastava, K. Functional association of miR-133b and miR-21 through novel gene targets ATG5, LRP6 and SGPP1 in coronary artery disease. Mol Diagn Ther. 26 (6), 655-664 (2022).
  36. Torres-Paz, Y. E., Flores-Rivera, J., Martínez-Aguilar, E., et al. Involvement of expression of miR33-5p and ABCA1 in human peripheral blood mononuclear cells in coronary artery disease. Int J Mol Sci. 25 (16), 8605(2024).
  37. Shen, M., et al. Prospective findings from the Dongfeng-Tongji cohort: Exposure to various metals, the expression of microRNA-4286, and the incidence of acute coronary syndrome. Environ Res. 250, 118322(2024).
  38. Liu, Y., et al. MiR-127-3p enhances macrophagic proliferation via disturbing fatty acid profiles and oxidative phosphorylation in atherosclerosis. J Mol Cell Cardiol. 193, 36-52 (2024).
  39. Mo, P., et al. Decreased plasma miR-140-3p is associated with coronary artery disease. Heliyon. 10 (5), e26960(2024).
  40. Liu, X., et al. Fast degradation of meccirnas by supv3l1/elac2 provides a novel opportunity to tackle heart failure with exogenous meccirna. Circulation. 151 (17), 1272-1290 (2025).
  41. Rodríguez-Esparragón, F., de la Rosa, D. A., Santana, A., et al. Analysis of ANRIL isoforms and key genes in patients with severe coronary artery disease. Int J Mol Sci. 24 (22), 16127(2023).
  42. Fu, Y., et al. Detailed profiling of m6A modified circRNAs and synergistic effects of circRNA and environmental risk factors for coronary artery disease. Eur J Pharmacol. 951, 175761(2023).
  43. Zhou, H., et al. Identification of circular RNA BTBD7_hsa_circ_0000563 as a novel biomarker for coronary artery disease and the functional discovery of BTBD7_hsa_circ_0000563 based on peripheral blood mononuclear cells: A case control study. Clin Proteomics. 19 (1), 37(2022).
  44. Pan, Z., et al. CircARCN1 aggravates atherosclerosis by regulating HuR-mediated USP31 mRNA in macrophages. Cardiovasc Res. 120 (13), 1531-1549 (2024).
  45. Gao, W., et al. Integrated analysis of angiogenesis related lncRNA-miRNA-mRNA in patients with coronary chronic total occlusion disease. Front Genet. 13, 855549(2022).
  46. Gao, W., Huang, Y., Yuan, J. Circ-MBOAT2 regulates angiogenesis via the miR-495/NOTCH1 axis and associates with myocardial perfusion in patients with coronary chronic total occlusion. Int J Mol Sci. 25 (2), 793(2024).
  47. Liu, X., Yang, H., Zhang, H. Circulating exosomal circRNAs as diagnostic biomarkers for chronic coronary syndrome. Metabolites. 13 (10), 1066(2023).
  48. Ye, B., et al. Hsa_circ_0007478 aggravates NLRP3 inflammasome activation and lipid metabolism imbalance in ox-LDL-stimulated macrophage via miR-765/EFNA3 axis. Chem Biol Interact. 368, 110195(2022).
  49. Holme, F. A., et al. Circular RNA profile in atherosclerotic disease: Regulation during ST-elevated myocardial infarction. Int J Mol Sci. 25 (16), 9014(2024).
  50. Wang, Z., et al. Role of hsa_circ_0000280 in regulating vascular smooth muscle cell function and attenuating neointimal hyperplasia via ELAVL1. Cell Mol Life Sci. 80 (1), 3(2022).
  51. Chen, T., Huang, X., Zhao, Y. X., Zhou, Z. W., Zhou, W. S. NEAT1 inhibits the angiogenic activity of cerebral arterial endothelial cells by inducing the M1 polarization of microglia through the AMPK signaling pathway. Cell Mol Biol Lett. 29 (1), 62(2024).
  52. Wang, J., Cao, B., Gao, Y., Chen, Y. H., Feng, J. Exosome-transported lncRNA H19 regulates insulin-like growth factor-1 via the H19/let-7a/insulin-like growth factor-1 receptor axis in ischemic stroke. Neural Regen Res. 18 (6), 1316-1320 (2023).
  53. Yu, S., An, J., Sun, R., Feng, J., Yu, M. LncRNA KCNQ1OT1 predicts further cerebral events in patients with transient ischemic attack. Front Pharmacol. 13, 961190(2022).
  54. Zhou, Y., et al. lncRNA DHFRL1-4 knockdown attenuates cerebral ischemia/reperfusion injury by upregulating the levels of angiogenesis-related genes. Int J Mol Med. 50 (2), 108(2022).
  55. Xie, X., Cao, Y., Dai, L., Zhou, D. Bone marrow mesenchymal stem cell-derived exosomal lncRNA KLF3-AS1 stabilizes Sirt1 protein to improve cerebral ischemia/reperfusion injury via miR-206/USP22 axis. Mol Med. 29 (1), 3(2023).
  56. Li, Y., et al. M2 microglia-derived extracellular vesicles promote white matter repair and functional recovery via miR-23a-5p after cerebral ischemia in mice. Theranostics. 12 (7), 3553-3573 (2022).
  57. Pan, J. J., et al. M2 microglial extracellular vesicles attenuated blood-brain barrier disruption via miR-23a-5p in cerebral ischemic mice. Aging Dis. 15 (3), 1344-1356 (2024).
  58. Li, Y., et al. A short peptide exerts neuroprotective effects on cerebral ischemia-reperfusion injury by reducing inflammation via the miR-6328/IKKβ/NF-κB axis. J Neuroinflammation. 20 (1), 53(2023).
  59. Gao, X., et al. Observing extracellular vesicles originating from endothelial cells in vivo demonstrates improved astrocyte function following ischemic stroke via aggregation-induced emission luminogens. ACS Nano. 17 (16), 16174-16191 (2023).
  60. Liu, Y., et al. CircOGDH is a penumbra biomarker and therapeutic target in acute ischemic stroke. Circ Res. 130 (6), 907-924 (2022).
  61. Li, B., et al. FTO-dependent m6A modification of Plpp3 in circSCMH1-regulated vascular repair and functional recovery following stroke. Nat Commun. 14 (1), 489(2023).
  62. Yang, J., Li, Y., Zhou, H. CircUSP36 attenuates ischemic stroke injury through the miR-139-3p/SMAD3/Bcl2 signal axis. Clin Sci (Lond). 136 (12), 953-971 (2022).
  63. Zhao, Y., et al. CircFndc3b mediates exercise-induced neuroprotection by mitigating microglial/macrophage pyroptosis via the ENO1/KLF2 axis in stroke mice. Adv Sci (Weinh). 12 (1), 2403818(2025).
  64. Chen, Z., et al. A construction and comprehensive analysis of the immune-related core ceRNA network and infiltrating immune cells in peripheral arterial occlusive disease. Front Genet. 13, 951537(2022).
  65. Huang, L., et al. LncRNA H19/miR-107 regulates endothelial progenitor cell pyroptosis and promotes flow recovery of lower extremity ischemia through targeting FADD. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 1870 (7), 167323(2024).
  66. Lee, C. Y., Lin, S. J., Wu, T. C. miR-548j-5p regulates angiogenesis in peripheral artery disease. Sci Rep. 12 (1), 838(2022).
  67. Cheng, H. S., et al. A miRNA/CXCR4 signaling axis impairs monopoiesis and angiogenesis in diabetic critical limb ischemia. JCI Insight. 8 (7), e163360(2023).
  68. Ismaeel, A., et al. Skeletal muscle miR-210 expression is associated with mitochondrial function in peripheral artery disease patients. Transl Res. 246, 66-77 (2022).
  69. Cheng, H. S., et al. Impaired angiogenesis in diabetic critical limb ischemia is mediated by a miR-130b/INHBA signaling axis. JCI Insight. 8 (10), e163041(2023).
  70. Zaied, A. A., et al. Pentose pathway activation is superior to increased glycolysis for therapeutic angiogenesis in peripheral arterial disease. J Am Heart Assoc. 12 (7), e027986(2023).
  71. McCoy, M. G., et al. MicroRNA-375 repression of Kruppel-like factor 5 improves angiogenesis in diabetic critical limb ischemia. Angiogenesis. 26 (1), 107-127 (2023).

Herprints en machtigingen

Tags

Niet coderend RNApanvasculaire ziektemicroRNA functielang niet coderend RNAcirculair RNAvasculaire endotheelfunctieontstekingsresponsapoptoseregulatiecardiovasculaire ziektenpathogene mechanismen
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.