Dual-tracer PET/CT-beeldvorming met 18F-AV-45 en 18F-AV-1451 voor de diagnose van de ziekte van Alzheimer

Samenvatting

Dit protocol beschrijft de gestandaardiseerde procedure voor dual-tracer PET/CT-beeldvorming met ¹⁸F-AV-45 en ¹⁸F-AV-1451 bij patiënten met vermoedelijke ziekte van Alzheimer (AD). Het omvat patiëntvoorbereiding, tracer-toediening, beeldverwerving en interpretatiecriteria, evenals representatieve beeldvormingskenmerken van amyloïde- en tau-pathologie.

Samenvatting

De ziekte van Alzheimer (AD) is een progressieve neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door een sluwe aanvang en geleidelijke achteruitgang. Klinisch gezien manifesteert het zich als cognitieve achteruitgang en gedragsveranderingen in plaats van alleen als gegeneraliseerde dementie. Momenteel blijft de diagnostische nauwkeurigheid van AD beperkt vanwege de niet-specifieke klinische manifestaties en de lage specificiteit van conventionele onderzoeken zoals neuropsychologische beoordelingen, elektro-encefalografie (EEG), computertomografie (CT) en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). Positronemissietomografie/computertomografie (PET/CT) levert gedetailleerde structurele en functionele informatie samen met specifieke moleculaire verdelingen, waardoor het steeds waardevoller wordt voor de diagnose en het onderzoek naar AD. We voerden PET/CT-scans uit met de radiotracers ¹⁸F-AV-45 (florbetapir) en ¹⁸F-AV-1451 (flortaucipir). Het belangrijkste verschil tussen deze tracers ligt in hun moleculaire doelwitten: ¹⁸F-AV-45 bindt aan β-amyloïde (Aβ), terwijl ¹⁸F-AV-1451 specifiek het tau-eiwit aanpakt. Deze studie werkt het protocol uit voor het gecombineerde gebruik van beide tracers bij AD-diagnose, inclusief patiëntvoorbereidingsprocedures, beeldverwervingstechnieken, interpretatiestandaarden en de klinische betekenis van hun gezamenlijke toepassing. Dit dual-tracer-protocol biedt een gevoelige, uitgebreide en niet-invasieve methode om zowel amyloïde- als taupathologie op te sporen, wat vroege diagnose, ziektestaging en onderzoek naar ziekteprogressie verbetert.

Inleiding

De ziekte van Alzheimer (AD) is een neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door een langzame aanvang en progressieve achteruitgang van cognitieve functies. Klinisch gezien presenteert het zich in subjectieve cognitieve achteruitgang (SCD), milde cognitieve stoornissen (MCI), geheugenproblemen, executieve disfunctie, afasie en gedragsveranderingen¹. De kenmerkende pathologische kenmerken van AD zijn onder andere de afzetting van β-amyloïde (Aβ) plaques en de vorming van neurofibrillaire klonten bestaande uit hyperfosforyleerd tau-eiwit. Deze pathologische markers zijn belangrijke diagnostische criteria voor AD en dienen als primaire moleculaire doelen voor beeldvorming en biomarkerstudies. De prevalentie van AD neemt sterk toe met de leeftijd. Wereldwijd zijn meer dan 50 miljoen mensen getroffen, en het aantal dementiegevallen zal naar verwachting tegen 2050 verdrievoudigen^. AD is een van de belangrijkste doodsoorzaken onder ouderen en vormt een enorme sociaaleconomische last. Toch blijft vroege detectie van AD een wereldwijde uitdaging³. In het licht hiervan is er dringend behoefte aan het opstellen van preciezere vroege diagnostische strategieën.

Beoordeling van cognitieve functies is de voorkeursmethode voor het diagnosticeren van AD-dementie, maar sommige schalen hebben geen consensus over optimale afkapwaarden en onderwijsgecorrigeerde normen. Computertomografie (CT) en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), als routinematige neuroimagingmodaliteiten, kunnen worden ingezet om cerebrale atrofie of andere structurele veranderingen te detecteren die kunnen bijdragen aan cognitieve disfunctie. Ondanks het gebruik van cognitieve tests, CT en MRI blijft vroege diagnose een uitdaging omdat structurele beeldvorming meestal veranderingen alleen in matige tot gevorderde stadia detecteert en^{ziektespecificiteit mist}. Positronemissietomografie/computertomografie (PET/CT), als een niet-invasieve moleculaire beeldvormingstechniek, maakt semi-kwantitatieve analyse van hersenmetabolisme en eiwitafzetting mogelijk. De gecombineerde toepassing van amyloïde en tau PET-tracers levert aanvullende informatie over ziektepathofysiologie 5,6,7,8.

De abnormale stofwisseling en depositie van Aβ vormen het initiatief en de centrale drijvende kracht in de pathologische ontwikkeling van AD. Onder invloed van genetische factoren (bijv. mutaties in APP- of PSEN1/2-genen) of leeftijdsgerelateerde factoren neemt de productie van Aβ (vooral Aβ42) toe en/of neemt de clearance af, wat leidt tot verhoogde concentraties. Oplosbare Aβ-monomeren aggregeren aanvankelijk tot oplosbare oligrammeren, die algemeen worden erkend als de primaire neurotoxische soort. Deze Aβ-oligrammeren polymeriseren verder tot onoplosbare fibrillen en zetten uiteindelijk extracellulair af in het hersenparenchym, waarbij ze seniele plaques vormen, een van de kenmerkende pathologische kenmerken van AD-hersenen ^9,10. De afzetting en neurotoxische effecten van Aβ initiëren downstream pathologische cascades, met name de hyperfosforylering van Tau-eiwit die leidt tot neurofibrillaire verwarringen, evenals aanhoudende neuro-ontsteking, wat samen leidt tot wijdverspreid neuronaal verlies en cerebrale atrofie¹¹. De vorming van neurofibrillaire verwarringen door hyperfosforylering van het tau-eiwit is een van de pathologische kenmerken van AD¹², met sterke ruimtelijke en temporele correlaties met de ontwikkeling van neurodegeneratie en klinische symptomen. Tau-eiwit, het meest voorkomende microtubuli-geassocieerde eiwit in het lichaam, is wijdverspreid in zowel het perifere als het centrale zenuwstelsel. De pathologische ophoping ervan correleert sterk met de ernst van cognitieve stoornissen, waardoor het een veelbelovend therapeutisch doelwit is voor AD-patiënten.

Volgens de richtlijnen van het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA) kunnen metingen van β-amyloïde (Aβ) peptiden en het totale tau-eiwitgehalte in cerebrospinale vloeistof (CSF) helpen bij de diagnose en therapeutische monitoring van de ziekte van Alzheimer (AD)^13,14. Hoewel deze methode relatief goedkoop is, is lumbale punctie invasief en kan het ongemak of complicaties veroorzaken. Plasma-biomarkers^15,16, waaronder Aβ42/40-verhouding, totale tau en gefosforyleerde tau—bieden een niet-invasief en kosteneffectief alternatief en worden steeds vaker toegepast in klinische screening. PET-beeldvorming blijft echter onmisbaar voor het visualiseren van de ruimtelijke verdeling van amyloïde- en taupathologie in vivo, en levert gedetailleerde topografische informatie^17,18 die vloeistofbiomarkers aanvult en differentiële diagnose en prognostische evaluatie verbetert¹⁹.

Niet-invasieve detectie van tau-eiwitafzetting in specifieke hersengebieden heeft een grote waarde voor vroege ziektevoorspelling en diagnose. Het gebruik van tau-radiotracers maakt visuele lokalisatie van cerebrale tau-afzetting mogelijk, wat tijdige en nauwkeurige ondersteuning biedt voor differentiële diagnose en ziektemonitoring, terwijl het ook cruciaal bewijs levert voor het evalueren van experimentele klinische interventies.

¹⁸F-AV-45 (florbetapir) vertoont een hoge bindingsaffiniteit met Aβ-eiwit²⁰. Het is veelvuldig gebruikt in klinisch onderzoek naar het β-amyloïde eiwit. ¹⁸F-AV-45 PET-beeldvorming maakt de niet-invasieve visualisatie van cerebrale Aβ-afzetting mogelijk en weerspiegelt tot op zekere hoogte de klinische cognitieve status van patiënten met de ziekte van Alzheimer. ¹⁸F-AV-1451 (flortaucipir) wordt gebruikt om de dichtheid en distributie van geaggregeerde Tau neurofibrillaire verstrengelingen (NFT's) in de hersenen^te bestuderen. Als een tau-specifieke moleculaire sonde voor PET-beeldvorming heeft het aanzienlijk potentieel als biomarker om cognitieve achteruitgang effectief te detecteren en de ziekteprogressie bij AD-patiënten te volgen. Hoewel deze tracers afzonderlijk goed zijn gevestigd, blijven rapporten die beide combineren voor gelijktijdige amyloïde- en tau-beoordeling beperkt. Dit protocol introduceert een dual-tracer PET/CT-beeldvormingsworkflow die is ontworpen om een nauwkeuriger en uitgebreider diagnostisch model voor de ziekte van Alzheimer te bieden.

Protocol

Deze studie werd goedgekeurd door de Medische Ethische Commissie van het Eerste Geaffilieerde Ziekenhuis, Zhejiang University School of Medicine (Ref. IIT20210007C-R2). Alle deelnemers gaven schriftelijk geïnformeerde toestemming vóór de deelname, en de studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. De reagentia en de gebruikte apparatuur worden vermeld in de Materiaaltabel.

1. Specialistische kwalificaties

1. Zorg ervoor dat de beoordelende arts gespecialiseerde opleiding heeft in neurologie of psychiatrie, en dat ten minste 50% van hun klinische praktijk bestaat uit de beoordeling en behandeling van patiënten met cognitieve stoornissen of dementie, inclusief vermoedelijke AD.

2. Patiëntselectie

1. Inclusiecriteria: Inclusief patiënten die aan een of meer van de volgende voorwaarden voldoen:
   1. Personen die zich presenteren met subjectieve cognitieve stoornissen, bevestigd door een dementiespecialist.
   2. Patiënten met cognitieve beperking van onzekere oorzaak na een uitgebreide evaluatie.
   3. Patiënten met milde cognitieve achteruitgang (MCI) door AD, gedefinieerd volgens de NIA-AA criteria²², die baat kunnen hebben bij amyloïde- of tau-beeldvorming om het diagnostisch vertrouwen te vergroten.
   4. Patiënten die voldoen aan de klinische criteria voor AD, maar atypische of gemengde kenmerken vertonen.
   5. Personen met progressieve of vroege dementie (aanvang vóór 65 jaar), met verduidelijking van het ziektesubtype.
   6. Patiënten die beeldvorming ondergaan voor een beoordeling van de ernst van dementie.
2. Exclusiecriteria
   1. Sluit personen met vasculaire dementie, ernstige depressieve stoornis, traumatisch hersenletsel, psychiatrische aandoening of andere medische aandoeningen die kunnen bijdragen aan cognitieve achteruitgang uit.

3. Tracer-voorbereiding en stralingsdosis

1. Synthetiseer ¹⁸F-AV-45 en ¹⁸F-AV-1451 volgens vastgestelde protocollen ^23,24. Zorg ervoor dat de radiochemische zuiverheid boven de 95% uitkomt.
2. Geef 370–400 MBq (10 ± 1 mCi) van elke tracer intraveneus met een gecontroleerde snelheid van 1–2 mL/s.
3. Spoel de intraveneuze lijn door met normale zoutoplossing om de resterende radioactiviteit te minimaliseren.
4. Noteer de exacte injectiedosis, injectietijd en injectieplaats.

4. Voorbereiding van deelnemers

1. Instructies voor het voorexamen
   1. Geef een informatieblad met de studieprocedures en veiligheidsmaatregelen.
   2. Instrueer deelnemers om 24 uur voor de echo geen alcohol, cafeïne en zware lichamelijke activiteit te doen.
   3. Houd een stabiele fysiologische toestand om consistentie in beeldvorming te waarborgen.
   4. Houd een normaal dieet en hydratatie voor vóór de beeldvorming toe.
   5. Stop met psychotrope of neuroactieve medicatie (bijv. antidepressiva, antiepileptica, kalmeringsmiddelen) 24–48 uur voor de scan.
   6. Zorg ervoor dat elke deelnemer wordt begeleid door een verzorger en relevante medische en medicatiedossiers meebrengt.
2. Scandagprocedures
   1. Controleer het aanvraagformulier en de patiëntidentificatie.
   2. Verkrijg een ondertekend informed consent-formulier voordat je de tracer toedient.
   3. Noteer lengte, gewicht, vitale functies en eventuele gebruikte medicijnen.
   4. Vestig intraveneuze toegang met een katheter van 20–22 G.
   5. Controleer patiëntgegevens vóór de injectie van tracer.

5. PET/CT-beeldvormingsprocedures

1. ¹⁸F-AV-45 PET/CT-beeldvorming
   1. Injecteer ¹⁸F-AV-45 (370–400 MBq) intraveneus bij 1–2 mL/s.
   2. Spoel na injectie de lijn door met zoutoplossing en pers de plek 5 minuten samen om extravasatie te voorkomen.
   3. Geef de deelnemer de instructie om rustig te rusten in een schemerige kamer (temperatuur ~26 °C) gedurende 50–70 minuten, waarbij hij praten, eten of beweging vermijdt.
   4. Vraag de deelnemer om de blaas te legen voordat hij scant.
2. PET/CT-beeldverwerving
   1. Positionering
      1. Vraag de deelnemer om op rug op de PET/CT-tafel te liggen met de orbitomeatale baseline loodrecht op de tafel.
      2. Lijn de midline laser uit op de nasale middenlijn.
      3. Gebruik een hoofdsteun of schuimrubberen kussens om beweging te minimaliseren.
      4. Als de patiënt niet stil kan blijven, dien dan milde sedatie toe zoals goedgekeurd door een neuroloog.
   2. Scout- en CT-aanschaf
      1. Maak foto's van een laag-dosis CT-scout voor positioneringsverificatie.
      2. Voer een CT-scan uit met 120 kV, 300 mA, slicedikte 3,0 mm, pitch 0,8 en een axiale FOV van 26 cm (van foramen magnum tot vertex).
   3. PET-gegevensverzameling
      1. Verzamel statische PET-gegevens gedurende 20 minuten direct na de CT-scan.
      2. Houd patiëntimmobility gedurende de hele overname.
3. Beeldreconstructie
   1. Reconstrueer PET-gegevens met het OSEM + PSF + TOF algoritme met 6 iteraties en 5 deelverzamelingen.
   2. Matrixgrootte: 440 × 440; Voxelmaat: 2 × 2 × 3 mm³.
   3. Fuse PET- en CT-beelden voor anatomische referentie.
   4. Gebruik CT-gegevens uitsluitend voor correctie van demping.
   5. Archiveer alle ruwe en gereconstrueerde datasets.

6. ¹⁸F-AV-1451 PET/CT-beeldvorming

1. Schedule ¹⁸F-AV-1451 PET/CT binnen 1 week na ¹⁸F-AV-45 beeldvorming (minimaal 24 uur interval).
2. Herhaal identieke voorbereidings- en beeldvormingsstappen als bij ¹⁸F-AV-45.
3. Gebruik een opnameperiode van 80–100 minuten, ongeveer 30 minuten langer dan bij ¹⁸F-AV-45.
4. Injecteer 370–400 MBq ^{van 18}F-AV-1451 intraveneus bij 1–2 mL/s, gevolgd door een zoutoplossingsspoeling.
5. Houd dezelfde PET/CT-scanparameters aan als hierboven beschreven (stap 5).
6. Zorg ervoor dat alle afbeeldingen geanonimiseerd worden voordat ze worden geïnformeerd.

7. Beeldinterpretatie en -analyse

1. Controleer de beeldkwaliteit op bewegingsartefacten en uitlijning.
2. Blind alle patiëntinformatie voordat je ze beoordeelt.
3. Voer onafhankelijke interpretatie uit door twee nucleaire geneeskundeartsen, met consensus van een senior beoordelaar.
4. Analyseer afbeeldingen visueel met consistente grijsschalen.
5. Evalueer zes hersengebieden: frontale, pariëtale, temporale, occipitale kwabben, achterste cingulate cortex en cerebellum.
6. Zorg voor de volgende interpretatiecriteria:
   1. Negatief:
      1. Zorg voor minimale of afwezige opname in grijze stof, lager dan in aangrenzende witte stof.
      2. Zorg voor een duidelijk contrast tussen grijs en wit materiaal met goed gedefinieerde randen.
      3. Zorg ervoor dat de interhemisferische fissuur breed en onregelmatig is.
   2. Positief:
      1. Zorg ervoor dat één of meer hersengebieden een opname van grijze stof vertonen die gelijk is aan of groter is dan witte stof.
      2. Zorg voor symmetrische opname over de hemisferen, vaak met betrekking tot de laterale temporale, frontale, posterieure cingulate, precuneus en pariëtale lobben.
      3. Zorg ervoor dat de corticale Aβ-depositie voornamelijk de laterale temporale kwab, frontale kwab, posterieure cingulate gyrus, precuneus en pariëtale kwab omvat, terwijl de sensorimotorische cortex en visuele cortex minimaal worden beïnvloed.
         OPMERKING: De interhemisferische spleet is niet zichtbaar; als het zichtbaar is, verschijnt het als een dunne, regelmatige lijn. De PET-beeldanalyse van ¹⁸F-AV-1451 werd uitgevoerd met de volgende methodologie: Abnormale opname van tau-tracers waargenomen in elk hersengebied over drie opeenvolgende sneden.

8. Timing en workflowoverzicht

1. Voorbereiding voorafgaand aan het onderzoek: Voer de voorbereiding 1–3 dagen voor de PET/CT-scan uit. Zorg ervoor dat alle geschiktheidscontroles, procedures voor informed consent en het plannen van tracers gedurende deze periode worden afgerond.
2. Voorbereiding op de dag van scan: Voer de patiëntvoorbereiding 1–2 uur voor tracerinjectie uit, inclusief vastenverificatie, verwijdering van metalen voorwerpen en procedures voor het positioneren van de patiënt.
3. ¹⁸F-AV-45 opnamefase: Sta een traceropnameperiode van 50–70 minuten toe na intraveneuze injectie van ¹⁸F-AV-45 vóór beeldverwerking.
4. ¹⁸F-AV-1451 opnamefase - Sta een traceropnameperiode van 80–100 minuten toe na intraveneuze injectie van ¹⁸F-AV-1451 vóór beeldverwerving.
5. PET/CT-verwerving: Verwijder PET/CT-beelden gedurende ongeveer 20 minuten per tracer met behulp van het gestandaardiseerde scanprotocol.

Resultaten

Typische beeldkenmerken van amyloïde PET
Typische amyloïde PET–negatieve beeldvormingskenmerken zijn onder andere het "ridge sign" (het gradiëntfenomeen dat ontstaat door het opnameverschil tussen grijze en witte stof, het meest zichtbaar in de temporo-occipitale lobben op axiale beelden), het "dubbele convexe lensteken" (een spilvormig fenomeen veroorzaakt door de scheiding van de hoog-opname witte stof in het centrum semiovale door aangrenzende laag-opname grijze st...

Discussie

De ziekte van Alzheimer (AD) is wereldwijd de meest voorkomende oorzaak van dementie. Conventionele diagnostische benaderingen, waaronder cognitieve tests, CT en MRI, missen vaak specificiteit, vooral in de vroege stadia van de ziekteprogressie. Dual-tracer PET/CT-beeldvorming biedt een moleculaire beeldvormingsstrategie die de in vivo visualisatie van de belangrijkste pathologische eiwitten van AD—β-amyloïd en tau—mogelijk maakt, wat zorgt voor een verbeterde nauwkeurigheid in ...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Audiovisuele isolatie (oorproppen, oogmasker)	3M Company	1100 oorproppen; generieke oogmasker	Sensorische input verminderen tijdens de rustperiode.
Schuimkussens en bevestigingsbanden	Qfix	RT-4542	De beweging van hoofd en ledematen minimaliseren.
Hoofdsteun	CIVCO Radiotherapy	MTAP100	Hood immobilisatie tijdens de scan.
Beeldanalysesoftware	Beijing MedEx	MEMRS-NM-C	Semi-kwantitatieve analyse en VOI-gebaseerde beoordelingen.
Beeldreconstructie werkstation	Siemens Healthineers	syngo.via	PET/CT reconstructie en beeldfusie.
IV-verlengset / 3-weg stopcock	BD	20045	De injectielijn beveiligen en een zoutoplossingsspoeling uitvoeren.
Perifere IV-katheter (20–22G)	BD	Insyte Autoguard 20G	Perifere veneuze toegang tot stand brengen.
PET/CT scanner	Siemens Healthineers, Duitsland	Biograph Vision	Acquisitie van PET- en CT-beelden.
Steriele spuiten (5 mL / 10 mL)	BD	Ref. 309604	Injectie van radiotracer.
Thermometer/hygrometer	Testo	608-H1	Kamertemperatuur handhaven (~26°C) tijdens opname.