Methodenartikel

Bawei Aiguning Granules voor longkanker botmetastasen: Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoeksprotocol met een representatief geval

DOI:

10.3791/69906

⸱

12 juni 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, 2Key Laboratory of Theory and Therapy of Muscles and Bones, Ministry of Education, 3Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine

In dit artikel

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dit protocol beschrijft een prospectieve, multicentere, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie om Bawei Aiguning Granules te evalueren als aanvullende interventie voor skeletgerelateerde gebeurtenissen bij patiënten met longkanker-botmetastasen. Ook worden momenteel beschikbare beschrijvende observaties van een representatieve deelnemer gepresenteerd.

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Botmetastasen (BM) leiden vaak tot skeletgerelateerde gebeurtenissen (SRE's) en aanzienlijke pijn bij longkankerpatiënten, wat effectievere ondersteunende beheersstrategieën vereist. We hebben een prospectieve, multicentere, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie ontworpen om Bawei Aiguning Granules (BWAGN) te evalueren in combinatie met standaard botgerichte therapie. In totaal zullen 156 patiënten gerandomiseerd worden verdeeld over zes centra. Het primaire eindpunt is de 1-jarige incidentie van SRE's. Secundaire eindpunten zijn onder andere tijd tot eerste SRE, pijnbeoordeling, kwaliteit van leven, overleving, symptoomscore van de Traditionele Chinese Geneeskunde en markers voor botomzet. De veiligheid wordt beoordeeld volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0. Naast het proefprotocol presenteert dit manuscript momenteel beschikbare beschrijvende observaties van een representatieve deelnemer. Tijdens de follow-up werden geen SRE's gedocumenteerd en toonden seriële elektronen-computertomografie (ECT)-onderzoeken geen duidelijke nieuwe beeldvormingsafwijkingen die wijzen op botprogressie of SRE-gerelateerde veranderingen. Functionele status, symptoomlast en tumormarkers vertoonden gunstige veranderingen in de loop van de tijd, terwijl routinematige veiligheidsbeoordelingen over het algemeen stabiel bleven, zonder bijwerkingen of ernstige bijwerkingen. Deze observaties zijn slechts beschrijvend en moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Definitieve conclusies over effectiviteit en veiligheid vereisen de voltooiing van de door het protocol gedefinieerde follow-up en formele analyse van de volledige studiecohort.

Inleiding

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Longkanker is wereldwijd de meest voorkomende kwaadaardige tumor en blijft de belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfgevallen, met ongeveer 2,5 miljoen nieuwe gevallen en 1,8 miljoen sterfgevallen per jaar. De hoge sterftegraad wordt voornamelijk toegeschreven aan verre metastase3, waarbij bot een van de meest voorkomende uitzaaiingsplaatsen is. Ongeveer 30–40% van de patiënten ontwikkelt ontlasting tijdens het ziekteverloop 4,5,6. Na de ontlasting is de mediane overleving van patiënten ongeveer9 maanden. Het voorkomen van SRE's, waaronder hevige botpijn, pathologische breuken, ruggenmergcompressie en hypercalciemie, verkort de overleving verder tot ongeveer 7 maanden en brengt de kwaliteit van leven (QoL) en therapietrouw van patiënten ernstig in gevaar 9,10,11.

Huidige therapeutische strategieën voor stoelgang door longkanker omvatten voornamelijk bisfosfonaten, denosumab, radiotherapie, chirurgie en ondersteunende zorg12. Hoewel huidige botgerichte therapieën skeletcomplicaties verminderen, hebben ze beperkingen in onvolledige symptoomcontrole met mogelijke bijwerkingen, en een hoge economische last 13,14,15,16. Daarom blijft er een dringende behoefte aan nieuwe, effectieve en goed verdragen aanvullende behandelingen om de uitkomsten voor patiënten te verbeteren.

Traditionele Chinese Geneeskunde (TCM) wordt al lange tijd gebruikt als aanvullende therapie bij kankerbehandeling, waarbij de rol in symptoomcontrole en immuunmodulatie steeds meer wordt ondersteund door bewijs 17,18,19,20. Bawei Aiguning Granules (BWAGN) bestaat uit acht botanische geneesmiddelen: Astragali Radix (Huang-qi), Notoginseng Radix et Rhizoma (San-qi), Drynariae Rhizoma (Gu-sui-bu), Ligustri Lucidi Fructus (Nv-zhen-zi), Moutan Cortex (Mu-dan-pi), Clematidis Radix et Rhizoma (Wei-ling-xian), Spatholobi Caulis (Ji-xue-teng) en Phellodendri Chinensis Cortex (Huang-bai). Volgens TCM-therapeutische principes heeft deze combinatie van kruiden synergetische effecten door de nier te versterken, de milt te versterken, de meridiaancirculatie te bevorderen en pijn te verlichten. Daarom wordt de formule voorgesteld om het botmetabolisme te herstellen, de tumormicro-omgeving te moduleren en kankergerelateerde pijn te verlichten.

In vergelijking met bestaande therapeutische alternatieven die zich voornamelijk richten op osteoclastactiviteit12, wordt verwacht dat de actieve verbindingen in de kruidenformule van BWAGN multigerichte voordelen zullen hebben door het botmetabolisch evenwicht te herstellen terwijl tegelijkertijd de tumormicro-omgeving 21,22 wordt gemoduleerd. Bovendien vergemakkelijkt het gebruik van gestandaardiseerde BWAGN, in tegenstelling tot andere TCM-interventies zoals acupunctuur of revalidatie, die frequente persoonlijke bezoeken vereisen en geen standaardisatie hebben, de implementatie van meerdere centra en zorgt het voor strenge doseringscontrole 23,24,25.

Echter, hoogwaardige gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) die de effectiviteit en veiligheid van TCM-interventies voor longkankerpatiënten met BM evalueren, blijven schaars:26,27. Om deze kloof te dichten, hebben we een prospectieve, multicentere, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie ontworpen om systematisch te evalueren of BWAGN de incidentie van SRE's binnen een jaar kan verminderen, de tijd voor eerste SRE kan vertragen, botgerelateerde pijn kan verlichten en de kwaliteit van leven van patiënten kan verbeteren, terwijl een gunstig veiligheidsprofiel behouden blijft. Deze studie streeft er ook naar robuust klinisch bewijs te leveren voor de integratie van BWAGN als aanvullende therapie bij de behandeling van longkanker BM, waardoor de gestandaardiseerde toepassing van TCM in dit vakgebied wordt bevorderd en het bewustzijn van zowel clinici als het publiek over de waarde ervan wordt vergroot.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Deze studie voldoet aan de Verklaring van Helsinki (versie 2024) en de richtlijnen voor goede klinische praktijk (GCP). Ethische goedkeuring is verkregen van de Ethische Commissie van het Longhua Ziekenhuis, Shanghai University of TCM (goedkeuringsnummer: 2023LCSY099), en de studie is geregistreerd bij het Chinese Klinische Proefregister (registratienummer: ChiCTR2400080798). Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd van alle deelnemers verkregen en hun rechten en privacy werden volledig beschermd.

Er is een prospectieve, multicentere, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie opgesteld. Deelnemende centra zijn onder andere het Yueyang Ziekenhuis voor Geïntegreerde Traditionele Chinese en Westerse Geneeskunde, Longhua Ziekenhuis, Shanghai Borstkas Ziekenhuis, Shanghai Longmonaal Ziekenhuis, Putuo District Centraal Ziekenhuis en Shanghai Zevende Volksziekenhuis. In totaal zullen 156 deelnemers worden ingeschreven via competitieve werving. Het stroomdiagram is weergegeven in Figuur 1.

1. Studieontwerp

  1. Berekening van steekproefgrootte
    1. Bereken de vereiste steekproefgrootte van 71 deelnemers per groep met behulp van PASS 11.0-software, waarbij het significantieniveau wordt ingesteld op α = 0,05 en een macht van 1−β = 0,80.
    2. Stel dat BWAGN de incidentie van SRE's bij longkankerpatiënten met BM verlaagt van 46% naar 26%, en de uiteindelijke totale steekproefgrootte na correctie op 156 deelnemers stelt voor een uitvalpercentage van 10%.
  2. Randomisatie en blinding-implementatie
    1. Gebruik een centraal dynamisch minimalisatie-randomisatiealgoritme via het Clinical Research Integrated Service Platform (CRISP) van het Shanghai Clinical Research Center.
    2. Stratéleer randomisatie op basis van systemische behandeling (chemotherapie/gerichte therapie/immunotherapie), duur van de ontlasting (nieuw gediagnosticeerd/≤3 maanden/>3 maanden) en botgerichte therapie (zoledroninezuur/denosumab).
    3. Hanteer een dubbelblind ontwerp waarbij onafhankelijke statistici ervoor zorgen dat de studiemedicijnen en placebo's identiek verpakt zijn en verpakkingsnummers maskeren. Genereer medicijncodes via het CRISP-systeem en ken deze toe aan onafhankelijk uitreikend personeel om ervoor te zorgen dat patiënten, onderzoekers, monitoren en uitkomstbeoordelaars gedurende de hele studie geblindeerd zijn.
    4. Voer noodontblinding alleen uit bij ernstige bijwerkingen (SAE's) of complicaties, waarbij ontblinding voor effectiviteitszorgen strikt verboden is. Voer ontblinding uit in het CRISP-systeem om een auditspoor te behouden en informeer de sponsors binnen 24 uur na goedkeuring door de hoofdonderzoeker van de locatie.

2. Patiëntenwerving

  1. Screenen patiënten met longkanker BM in de oncologische poliklinieken en afdelingen van alle deelnemende centra door klinische onderzoekers of klinisch onderzoekscoördinatoren (CRC's).
  2. Neem in aanmerking komende patiënten in die aan de inclusiecriteria voldoen en geef geïnformeerde toestemming tijdens het screeningsbezoek om naleving van het studieprotocol te waarborgen.

3. Toelatingscriteria

  1. Identificeer potentiële deelnemers via ziekenhuisdatabases en klinische consultaties bij de zes deelnemende centra.
  2. Om een representatieve en veilige studiepopulatie te waarborgen, zullen de klinisch onderzoeker of CRC's in aanmerking komende patiënten opnemen die aan de volgende inclusiecriteria voldoen.
    1. Een bevestigde histologische of cytologische diagnose van longkanker met radiologisch bewijs van ontlamming.
    2. Leeftijd tussen de 18 en 80 jaar.
    3. Serumcalciumwaarden tussen 2,26 en 2,9 mmol/L, een ECOG-prestatiestatus van 0–2, en een TCM-syndroomdifferentiatie die consistent is met milt-nierdeficiëntie.
    4. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
  3. Omgekeerd sluit de studie patiënten uit die aan een van de volgende criteria voldoen
    1. Aanwezigheid van meerdere primaire tumoren of ernstige comorbide cardiovasculaire, cerebrovasculaire, lever-, nier- of hematologische ziekten.
    2. Ongegenezen orale chirurgische wonden of een voorgeschiedenis van strontium-89-behandeling.
    3. Bekende allergieën voor het proefmiddel (BWAGN) of de componenten ervan, of plannen om tijdens de studieperiode andere TCM- of niet-protocol botgerichte therapieën te ontvangen.

4. Studieinterventie

  1. Experimentele groep
    1. Geef standaard botgerichte therapie met intraveneus zoledroninezuur (4 mg verdund in 100 mL oplossing, ingebracht over >15 minuten, eens per 3–4 weken) of subcutaan denosumab (120 mg eens per 4 weken) en geef tegelijkertijd dagelijks calcium (1200 – 1500 mg/dag) en vitamine D3 (400–800 IE/dag).
    2. Schrijf BWAGN voor, vervaardigd door Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd., dat bestaat uit de gedefinieerde acht-kruiden kruidenformule (Astragali Radix - 18 g; Notoginseng radix et rhizoma - 6 g; Drynariae Rhizoma - 9 g; Ligustri lucidi fructus - 12 g; Moutan Cortex - 9 g; Clematidis Radix et Rhizoma - 9 g; Spatholobi Caulis - 9 g; Phellodendri Chinensis Cortex - 6 g).
    3. Geef patiënten instructies om twee zakjes twee keer per dag (ochtend en avond) te nemen, opgelost in warm water gedurende zes maanden op rij.
  2. Controlegroep
    1. Volg hetzelfde botgerichte therapie- en supplementregime zoals gedefinieerd in Stap 4.1.1 om consistentie van de basisbehandeling tussen de twee studiegroepen te waarborgen.
    2. Schrijf een bijpassend placebo voor, bestaande uit 68,61% maltodextrine (MD20), 28,38% lactose, 2,44% karamelkleur, 0,50% marien extract (als bitteringsmiddel), 0,06% citroengeel en 0,01% zonsonderganggeel om het uiterlijk en de lichte bitterheid van het actieve middel te simuleren.
    3. Zorg ervoor dat de bruine placebokorrels overeenkomen met het onderzoeksproduct in kleur en geur door sensorische evaluatie door vijf onafhankelijke beoordelaars vóór batchrelease, waarbij je hetzelfde doseringsschema van twee zakjes twee keer daags gedurende 6 maanden aanhoudt.
    4. Geef patiënten instructies om twee zakjes twee keer per dag (ochtend en avond) te nemen, opgelost in warm water gedurende zes maanden op rij.

5. Drugshandel en bezoeken

  1. Verpakking, distributie en opslag
    1. Bewaar alle onderzoeksgeneesmiddelen in een veilige, temperatuurgecontroleerde omgeving (15–30 °C, luchtvochtigheid <75%) die wordt beheerd door een aangewezen niet-blinde apotheker.
    2. Pak losse doses in zakjes, verdeel studiemedicijnen in 3-maands voorraad, inclusief een voorraad van 7 dagen.
    3. Documenteer elke afgifte en retour op speciale verantwoordingsformulieren voor medicijnen.
  2. Nalevingsmonitoring
    1. Controleer naleving met zowel zakjestellingen als zelfrapportage van deelnemers; Patiënteneducatie en documentatie voor corrigerende en preventieve maatregelen (CAPA) met maandelijkse naleving <80%.
    2. Gebruik SMS (Short Message Service)/sms- of telefonische herinneringen om de naleving te verbeteren.
  3. Follow-up schema en vensters
    1. Volledige baseline-onderzoeken en stratificatiebevestiging tijdens screening, gevolgd door randomisatie.
    2. Includeer veiligheidsbeoordelingen en symptoom-/schaalbeoordelingen tijdens maandelijkse follow-upbezoeken tijdens de behandeling; Word elke 12 weken beeldvorming uitgevoerd.
    3. Volg elke 3 maanden op totdat het voorval plaatsvindt of het onderzoek eindigt na afronding van de behandeling.
    4. Geef ±7-daags venster voor geplande bezoeken; Voer op afstand opvolging uit en documenteer als persoonlijke bezoeken niet haalbaar zijn.

6. Mogelijke risico's en ongemakken

  1. Veiligheidsmonitoring en risicobeperking
    1. Monitor deelnemers tijdens maandelijkse follow-upbezoeken op bijwerkingen geassocieerd met BWAGN en standaard botgerichte therapie.
    2. Bij koorts, maag-darmklachten of vermoedelijke allergische reacties moeten onderzoekers de ernst beoordelen volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 en alle bevindingen documenteren in het elektronische casusrapport (eCRF) veiligheidslogboek.
    3. Zodra er bijwerkingen van graad 3 of hoger optreden, moet de proefmedicatie onmiddellijk worden stopgezet en moet de ondersteunende behandeling binnen 24 uur worden gestart.
    4. Evalueer de serumcalcium- en creatininewaarden bij de aanvangslijn en vóór elke toediening na 4 weken.
    5. Voer een reddingsprotocol uit met orale calcium (1200 mg/dag) en vitamine D3 (800 IE/dag) als het serumcalcium onder de 2,0 mmol/L alertdrempel valt.
    6. Stop de toediening van zoledroninezuur als de creatinineclearance (CrCl) onder de 35 mL/min daalt, en hervat pas na herstel en registreer alle interventies in het Laboratory Alert & Action Log.
  2. Gelijktijdig therapiebeheer
    1. Vraag deelnemers om bij elke follow-up medicatie hun huidige medicatie mee te nemen; Noteer hun medicijnnaam, dosis, frequentie en behandelduur in het caserapportformulier (CRF).
    2. Sta gelijktijdige medicatie toe die nodig zijn voor comorbiditeiten, verbied het gebruik van andere op boten gerichte middelen die osteoclastactiviteit remmen.
    3. Voor patiënten die extra pijnbestrijding nodig hebben, kunnen kortdurende noodanalgetica worden gebruikt indien nodig, mits de dosering en morfine-equivalenten strikt zijn gedocumenteerd.

7. Uitkomsten en beoordelingen

  1. Basis- en algemene records
    1. Verzamel de demografie van de patiënt, waaronder naam, contactgegevens, geboortedatum, geslacht, leeftijd, lengte, gewicht en rookgeschiedenis, om een fundamenteel deelnemersprofiel op te stellen.
    2. Documenteer tegelijkertijd de klinische voorgeschiedenis—inclusief de datum van pathologische diagnose, eerdere therapieën (chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie, radiotherapie of operatie), tumortype, tumor-node-metastase (TNM) stadie, genetische testresultaten, comorbiditeiten en huidige medicatie—om de basisziektelast en mogelijke verstorende factoren te evalueren.
    3. Evalueer de prestatiestatus van de patiënt met behulp van de Karnofsky Performance Status (KPS) en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) schalen om behandelingstolerantie en geschiktheid voor het onderzoek te waarborgen.
    4. Daarnaast moet je baseline laboratoriumtests uitvoeren, inclusief tumormarkers en andere relevante biochemische indices, om een fysiologisch referentiepunt te bieden voor het beoordelen van de latere effectiviteit en veiligheid van de interventie.
  2. Primair eindpunt
    1. Definieer de incidentie van SRE's (pathologische breuk, radiotherapie voor botpijn, ruggenmergcompressie, botoperatie of maligne hypercalcemie) binnen 1 jaar als het aandeel patiënten dat hun eerste SRE binnen 1 jaar na inschrijving ervaart.
    2. Identificeer SRE's via regelmatige beeldvorming en patiëntrapportage van klinische interventies. Controleer alle vermoedelijke gebeurtenissen met het vooraf gedefinieerde SRE-gebeurteniswoordenboek om gestandaardiseerde classificatie te waarborgen voordat ze ter beoordeling worden ingediend.
  3. Secundaire eindpunten
    1. Tijd om eerste SRE te beginnen
      1. Noteer de tijd van inschrijving tot de eerste SRE, censuur bij de laatste follow-up voor patiënten zonder incidenten.
      2. Voer verificatie uit bij de basislijn (21 ± 7 dagen voor behandeling) en aan het einde van het onderzoek (28 ± 7 dagen na de laatste behandeling); Update de status van het evenement tijdens routinematige follow-ups.
    2. Kwaliteit van leven
      1. Beoordeel de kwaliteit van leven met behulp van de vragenlijsten van de European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life-vragenlijsten-Core 30 (EORTC QLQ-C30) en de Longkankermodule (QLQ-LC13); bereken ruwe scores (RS) en gestandaardiseerde scores (SS) volgens het scorehandboek.
      2. Definieer verbetering als een hogere SS in functionele of globale gezondheidsdomeinen, of lagere SS in symptoomdomeinen.
      3. Voer beoordelingen uit binnen 7 ± 1 dag voor de behandeling, maandelijks tijdens de behandeling en 28 ± 7 dagen na de laatste behandeling.
    3. TCM-symptoomscore
      1. Volg de NMPA-richtlijnen voor klinisch onderzoek naar nieuwe Chinese medicijnen voor primair bronchogeen carcinoom (2002) voor symptoombeoordeling. Specifieke kernsymptomen gerelateerd aan longkanker BM, zoals hoest, slijm, pijn op de borst, kortademigheid en vermoeidheid, worden beoordeeld op een schaal van 4: afwezig (0), mild (1), matig (2) of ernstig (3).
      2. Categoriseer klinische verbetering als: significante verbetering (≥70% scoreverlaging), gedeeltelijke verbetering (≥30% vermindering), geen verbetering (<30% verandering) of verslechtering (≥30% toename).
      3. Voer beoordelingen uit binnen 7 ± 4 dagen voor de behandeling en maandelijks daarna tot 28 ± 7 dagen na de laatste behandeling. Betrouwbaarheidsanalyse zal worden uitgevoerd om de interne consistentie van de TCM-symptoombeoordelingen te valideren.
    4. Pijnbeoordeling (numerieke beoordelingsschaal, NRS)
      1. Beoordeel de pijnernst met behulp van de 0–10 NRS (0 = geen pijn, 1–3 = mild, 4–6 = matig, 7–10 = ernstig).
      2. Categoriseer de responsen als: CR (pijnverdwijning of ≥2 grade reductie), PR (≥1 grade reductie), MR (milde verbetering met verminderd gebruik van pijnstillers maar <1 graad verlaging), of NR (geen verandering of verslechtering). Totale effectieve snelheid = CR + PR.
      3. Beoordeel de pijn binnen 7 ± 4 dagen voor de behandeling en maandelijks daarna tot 28 ± 7 dagen na de laatste behandeling.
    5. Progressievrije Overleving (PFS)
      1. Definieer PFS als de tijd van inschrijving tot gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook.
      2. Voltooi basisbeeldvorming en laboratoriumtests binnen 1 maand voorafgaand aan de behandeling; Herhaalde beoordelingen elke 3 maanden tijdens behandeling en follow-up.
    6. Algemene Overleving (OS)
      1. Definieer OS als de tijd van inschrijving tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
      2. Volg maandelijks tijdens de behandeling en elke 3 maanden na de behandeling tot aan het overlijden.
    7. Biochemische en botomzetmarkers
    8. Om de impact van BWAGN op bothomeostase en tumor-geïnduceerde botvernietiging te evalueren, wordt verschillende biochemische markers onderzocht die de status van botremodellering weerspiegelen.
      1. Botresorptiemarkers: urinepyridinoline (uPYD), urine-deoxypyridinoline (uDPD).
      2. Botvormingsmarkers: serumbotspecifieke alkalische fosfatase (sBAP), serum osteocalcine (sBGP).
      3. Botlysisgerelateerde factoren: interleukine-11 (IL-11), receptoractivator van nucleaire factor-κB-ligand (RANKL), parathyreoïdhormoon-gerelateerd eiwit (PTHrP), Dickkopf-1 (DKK1).
      4. Neem monsters binnen 7 ± 4 dagen voor de behandeling en 28 ± 7 dagen na de laatste behandeling, en analyseer met de testkit die je hebt gekocht bij AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH, CO., LTD.
  4. Veiligheidseindpunten
    1. Graden, bijwerkingen (AE's) en toxiciteiten volgens CTCAE v5.0, inclusief volledige bloeduittellingen, urineonderzoek, ontlastingstesten, lever-/nierfunctie en elektrocardiogram (ECG).
    2. Let vooral op bisfosfonaatgerelateerde bijwerkingen (koorts, artralgie, nierinfiëntie, osteonecrose van de kaak) en denosumab-gerelateerde bijwerkingen (allergie, hypocalcieze, osteonecrose van de kaak).
    3. Registreer maandelijks AE's/SAE's tijdens de behandeling en elke 3 maanden na behandeling totdat uitkomsten optreden, en dien alle geregistreerde AE's/SAE's in bij het Clinical Endpoint Committee (CEC) voor blinde beoordeling.
    4. Beoordeel de serumcalcium- en creatininewaarden vóór elke botgerichte therapiecyclus; Activeer het interventieprotocol als het serumcalcium onder de 2,0 mmol/L daalt.
  5. Gebeurtenisbeoordeling
    1. Dien alle vermoedelijke SRE's, PFS'en OS-gebeurtenissen in bij de onafhankelijke CEC voor blinde beoordeling.
    2. Wijs twee senior oncologen aan om elk evenement onafhankelijk te beoordelen op basis van eCRF-gegevens, brondocumenten en DICOM-beelden. Los eventuele onenigheid op via een derde senior beoordelaar wiens beslissing definitief is.
    3. Voer gecentraliseerde beeldvormingsbeoordelingen uit op basis van RECIST 1.1-criteria om consistentie te waarborgen en interlocatie-observatiebias te elimineren.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Op dit moment bevindt deze studie zich nog in de vervolgfase. Hoewel volledige effectiviteit en veiligheidsresultaten nog niet formeel kunnen worden geanalyseerd zonder de dubbelblinde integriteit en GCP-standaarden van de studie in gevaar te brengen, presenteren wij beschrijvende observaties van een representatieve deelnemer om de momenteel beschikbare protocolgespecificeerde gegevens te illustreren. Formele, uitgebreide resultaten worden gerapporteerd na datalock en statistische ontblinding.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Deze studie gebruikte een prospectief, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd ontwerp, waarbij de incidentie van SRE's binnen een jaar het primaire eindpunt was. Secundaire eindpunten omvatten meerdere dimensies, waaronder kwaliteit van leven, pijnbestrijding, longkankergerelateerde symptomen, overlevingsuitkomsten en botomzetmarkers. Dit ontwerp was bedoeld om selectie- en observatiebiases te minimaliseren en een rigoureus methodologisch kader te bieden voor de ...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs hebben niets te onthullen.

Dankbetuigingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Deze studie werd ondersteund door subsidies van het bouwproject van het Shanghai Top Priority Research Center (2022ZZ01009) en de National Nature Science Foundation (82174408, 82374477 en 82474535).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
Bawei Aiguning GranulesJiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd2312306
Bawei Aiguning Granules PlaceboJiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd230368
Botenspecifiek alkalisch fosfatase (sBAP)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-16329
CRISP (Clinical Research Integrated Service Platform)Shanghai Clinical Research Center2022ZZ01009
Dickkopf-gerelateerd eiwit 1 (DKK1)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-10124
Humaan parathyroïdhormoon gerelateerd eiwit (PTHrP)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-14237
Interleukine-11 (IL-11)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-10335
Osteocalcine/R-hydroxy glutaminezuur eiwit (sBGP;OCN)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-10658
Receptoractivator van Nucleair Factor-κB Ligand (RANKL)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-10694

Referenties

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Bray, F., et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 74 (3), 229-263 (2024).
  2. Siegel, R. L., Kratzer, T. B., Giaquinto, A. N., Sung, H., Jemal, A. Cancer statistics, 2025. CA Cancer J Clin. 75 (1), 10-45 (2025).
  3. Altorki, N. K., et al. The lung microenvironment: an important regulator of tumour growth and metastasis. Nat Rev Cancer. 19 (1), 9-31 (2019).
  4. Santini, D., et al. Natural history of non-small-cell lung cancer with bone metastases. Sci Rep. 5 (1), 18670(2015).
  5. Coleman, R. E. Skeletal complications of malignancy. Cancer. 80 (8 Suppl), 1588-1594 (1997).
  6. Quint, L. E., et al. Distribution of distant metastases from newly diagnosed non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 62 (1), 246-250 (1996).
  7. Tsuya, A., Kurata, T., Tamura, K., Fukuoka, M. Skeletal metastases in non-small cell lung cancer: a retrospective study. Lung Cancer. 57 (2), 229-232 (2007).
  8. Kuchuk, M., et al. The incidence and clinical impact of bone metastases in non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 89 (2), 197-202 (2015).
  9. Di Maio, M., et al. Prevalence and management of pain in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer. 90 (12), 2288-2296 (2004).
  10. Pockett, R. D., et al. The hospital burden of disease associated with bone metastases and skeletal-related events. Eur J Cancer Care. 19 (6), 755-760 (2010).
  11. Brodowicz, T., et al. Bone matters in lung cancer. Ann Oncol. 23 (9), 2215-2222 (2012).
  12. Coleman, R., et al. Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 31 (12), 1650-1663 (2020).
  13. Fizazi, K., et al. Denosumab versus zoledronic acid for bone metastases. Lancet. 377 (9768), 813-822 (2011).
  14. Stopeck, A. T., et al. Denosumab vs zoledronic acid in breast cancer. J Clin Oncol. 28 (35), 5132-5139 (2010).
  15. Snedecor, S. J., et al. Cost-effectiveness of denosumab vs zoledronic acid. J Med Econ. 16 (1), 19-29 (2013).
  16. Qin, A., et al. Bone metastases and SREs in NSCLC treated with immunotherapy. J Natl Compr Canc Netw. 19 (8), 915-921 (2021).
  17. Xiang, Y., et al. Traditional Chinese medicine as a cancer treatment. Cancer Med. 8 (5), 1958-1975 (2019).
  18. Hershman, D. L., et al. Effect of acupuncture vs sham acupuncture. JAMA. 320 (2), 167-176 (2018).
  19. Miao, K., et al. Traditional Chinese medicine and cancer immunotherapy. Front Immunol. 14, 1277243(2023).
  20. Jiao, C., et al. TCM in advanced cancer symptom management. Pain Res Manag. 2026, 7197339(2026).
  21. Cai, W., et al. Omics technologies in TCM for bone diseases. Front Pharmacol. 16, (2025).
  22. An, Z., et al. TCM therapeutics for osteoporosis. Front Endocrinol. 16, 1638629(2025).
  23. Hu, Y., et al. Challenges in TCM clinical trials. Ther Clin Risk Manag. 21, 1085-1094 (2025).
  24. Zhao, J., et al. Quality consistency evaluation of TCM granules. Chin Herb Med. 17 (3), 575-583 (2024).
  25. Zhao, F. Y., et al. TRIPLE-TCM trial framework. Ther Clin Risk Manag. 21, 1521-1534 (2025).
  26. Yang, J., et al. TCM with chemotherapy in NSCLC: meta-analysis. Support Care Cancer. 28 (8), 3571-3579 (2020).
  27. Rui, Z., et al. Research trends on bone metastases in lung cancer. Front Oncol. 14, 1429194(2024).
  28. Hong, S., et al. Bone metastasis and SREs: Korean study. PLoS One. 15 (7), e0234927(2020).
  29. Husaini, H. A., et al. Management of bone metastases in lung cancer. J Thorac Oncol. 4 (2), 251-259 (2009).
  30. Theriault, R. L., et al. Pamidronate reduces skeletal morbidity. J Clin Oncol. 17 (3), 846-854 (1999).
  31. Hortobagyi, G. N., et al. Pamidronate in breast cancer bone metastases. N Engl J Med. 335 (24), 1785-1791 (1996).
  32. Hopewell, S., et al. CONSORT 2025 explanation and elaboration. BMJ. 389, e081124(2025).
  33. Schulz, K. F., et al. Empirical evidence of bias. JAMA. 273 (5), 408-412 (1995).
  34. Altman, D. G., Bland, J. M. Treatment allocation in trials. BMJ. 318 (7192), 1209(1999).
  35. Beca, J. M., et al. Impact of limited sample size on survival extrapolation. BMC Med Res Methodol. 21, 282(2021).
  36. Latimer, N. R., Adler, A. I. Extrapolation beyond trials. BMJ Med. 1 (1), (2022).
  37. Fitzpatrick, T., et al. Long-term follow-up of randomized trials. JAMA Netw Open. 1 (8), e186019(2018).
  38. Chen, Y., et al. Participation in clinical research training. BMC Med Educ. 25, 1226(2025).
  39. Laursen, D. R. T., et al. Impact of placebo controls in trials. J Clin Epidemiol. 188, 111998(2025).
  40. Song, S., et al. Flavonoids from Drynariae Rhizoma prevent bone loss. Bone Rep. 5, 262-273 (2016).
  41. Xu, T., et al. Drynariae Rhizoma and OPG/RANKL axis. Front Pharmacol. 13, (2022).
  42. Qin, X. Y., et al. Bone and fat balance regulation. Aging. 13, (2024).
  43. Wang, X., et al. Astragaloside IV and macrophage polarization. Mol Immunol. 130, 113-121 (2021).
  44. Zhou, J., et al. Astragaloside IV inhibits cancer metastasis. Heliyon. 10 (10), e31450(2024).
  45. Thorpe, E. M., et al. Anti-cancer effects of Panax notoginseng. Genes Dis. 10 (6), 2229-2232 (2023).
  46. Peng, C., et al. Anti-inflammatory effects of Clematis chinensis. Rheumatol Int. 32 (10), 3119-3125 (2012).
  47. Xiong, Y., et al. Protective effects of Clematichinenoside AR. Int Immunopharmacol. 75, 105563(2019).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken

Toestemming aanvragen

Trefwoorden

Gerandomiseerde studiedubbelblinde studiebotgerichte therapieskeletgerelateerde eventspijnbeoordelingkwaliteit van leven

Gerelateerde artikelen