Identificatie en lokalisatie van functionerende gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren met behulp van [18F]F-NOTA-octreotide PET/CT

Summary

Deze twee casusrapporten tonen het gebruik aan van [¹⁸F]F-NOTA-octreotide positronemissietomografie/computertomografie (PET/CT) om functionerende gastro-enterocreatische neuro-endocriene tumoren (F-GEP-NETs) te identificeren en te lokaliseren en te benadrukken en benadrukken de rol ervan bij het sturen van klinische diagnose en behandelplanning.

Abstract

Nauwkeurige identificatie en lokalisatie zijn cruciaal voor het bepalen van chirurgische strategieën bij patiënten met F-GEP-NETs, aangezien deze tumoren vaak specifieke klinische syndromen veroorzaken door hormoonoverproductie. Conventionele anatomische beeldvormingstechnieken, zoals computertomografie (CT) en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), vertonen echter een lage gevoeligheid en nauwkeurigheid bij het detecteren en lokaliseren van F-GEP-NETs. Deze beperking komt voort uit de frequente kleine omvang en de inherente heterogeniteit van dergelijke tumoren, wat vaak leidt tot inconclusieve of vals-negatieve resultaten. Hier presenteren we twee illustratieve gevallen van F-GEP-NETs (één gastrinoom en één VIPoma) die ofwel niet werden gevisualiseerd of ongedefinieerde bevindingen opleverden op contrastversterkte CT (CE-CT). In beide gevallen maakte [¹⁸F]F-NOTA-octreotide PET/CT vervolgens nauwkeurige identificatie en anatomische lokalisatie van de primaire tumoren mogelijk. Deze moleculaire beeldvormingstechniek maakt gebruik van de overexpressie van somatostatinereceptoren op het oppervlak van de meeste neuro-endocriene tumorcellen, wat superieure functionele karakterisering biedt. Deze gevallen benadrukken de potentiële diagnostische waarde van [¹⁸F]F-NOTA-octreotide PET/CT in het klinische onderzoek van patiënten met biochemisch bevestigde F-GEP-NETs bij wie conventionele beeldvorming niet-diagnostisch is, en helpen zo bij het formuleren van optimale behandelstrategieën en gepersonaliseerde beheersplannen.

Introduction

Neuro-endocriene tumoren (NET's) zijn een diverse groep neoplasma's die ontstaan in neuro-endocriene cellen door het hele lichaam, met name in het maag-darmkanaal, de alvleesklier en de longen¹. Gastro-enteropancreas-NETs (GEP-NETs) bevinden zich verspreid over het hele maag-darmkanaal (GI) of de alvleesklier, wat 55-70% van de NETs^uitmaakt. Op basis van hun vermogen om hormonen en biogene aminen af te scheiden, worden GEP-NETs geclassificeerd als functionele of niet-functionele GEP-NETs. Hoewel niet-functionele GEP-NETs (NF-GEP-NETs) ongeveer 60% van de GEP-NETs uitmaken, is de incidentie van F-GEP-NETs in de afgelopen 10^{jaar sterk} gestegen. NF-GEP-NETs vertonen vaak geen symptomen of niet-specifieke symptomen, zoals buikpijn, vanwege een mass effect veroorzaakt door een indolente groeisnelheid^{van 3}. F-GEP-NETs manifesteren zich als een spectrum van specifieke klinische syndromen die verband houden met de hormonen die ze afscheiden, zoals insulinomen, gastrinomen, VIPomaen en glucagonomen. Chirurgische resectie is de primaire behandeling voor F-GEP-NETs, ongeacht tumorgrootte⁴. Om een succesvol curatief resultaat te garanderen, zijn preoperatieve detectie en lokalisatie essentieel ^4,5. Deze tumoren zijn echter vaak klein van omvang, vertonen langzame groei en kunnen zich overal in de buik of zelfs op buitenbaarmoederlijke plaatsen bevinden, waardoor het diagnostisch proces uiterst uitdagend is. In de klinische praktijk zijn gallium-68 ([⁶⁸Ga]Ga)-gelabelde somatostatine-analogen ([⁶⁸Ga]Ga-SSAs), waaronder [⁶⁸Ga]Ga-DOTATATE, [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NOC, veel gebruikt voor de lokalisatie van NETs ^3,4. Desalniettemin biedt Fluorine-18 ([¹⁸F]F) een betere ruimtelijke resolutie in PET/CT-beeldvorming dan [⁶⁸Ga]Ga, dankzij de lagere positronenergie en het kortere positronbereik. Het detecteren van kleine GEP-NETs, vooral die kleiner dan 1 cm, is vaak moeilijk met CT of MRI vanwege de beperkte ruimtelijke resolutie. In de klinische praktijk moet [¹⁸F]F-NOTA-octreotide PET/CT worden overwogen wanneer biochemische tests sterk wijzen op een functionerende tumor die occult blijft op standaard beeldvorming. Het gebruik ervan wordt momenteel echter beperkt door beperkte beschikbaarheid van tracers en de behoefte aan meer grootschalige prospectieve data om gestandaardiseerde diagnostische drempels vast te stellen. Deze studie had als doel het klinische belang van [¹⁸F]F-NOTA-octreotide PET/CT te onderzoeken bij het begeleiden van precisiebeheer voor patiënten met neuro-endocriene tumoren.

Casuspresentatie

Zaak 1
Een vrouwelijke patiënt van 48 jaar had meer dan 5 maanden terugkerende waterige diarree (tot 20 keer per dag), een gewichtsverlies van 5 kg, geen buikpijn of koorts, en werd opgenomen op onze afdeling Endocrinologie. Ze had een onopvallende medische geschiedenis met betrekking tot trauma, kanker, tuberculose of operaties. Laboratoriumonderzoeken waren opmerkelijk voor een hoge serumgastrine van 913 pg/mL (normaal bereik 13~115 pg/mL), en normale perifere bloedceltellingen en tumorbiomarkerniveaus. Gastroscopiebevindingen toonden reflux-oesofagitis (LA graad B), lagere slokdarmzweer, chronische niet-atrofische gastritis en meerdere duodenale zweren (Figuur 1A). CE-CT toonde geen abnormale bevindingen in het maag-darmkanaal (Figuur 1B). Op basis van de klinische presentatie werd vermoed dat de patiënt gastrinoma-gerelateerd Zollinger–Ellison-syndroom had, en er werd PET/CT-beeldvorming gepland voor verdere evaluatie. Endoscopische echo (EUS) toonde een nodulaire laesie (1,15 × 0,75 cm) in het maagantrum met overvloedige interne bloedstroom en slecht gedefinieerde grenzen (Figuur 1D). De patiënt onderging een endoscopische echografiegeleide naaldbiopsie, gevolgd door ablatietherapie voor de maagantrumlaesie. Histopathologische en immunohistochemische onderzoeken bevestigden de diagnose NET (G1) (Figuur 1 E–H). Een definitieve diagnose van gastrinoom werd bij de patiënt gesteld toen de klinische gegevens werden meegenomen.

Zaak 2
Een 67-jarige mannelijke patiënt met aanhoudende waterige diarree, vergezeld van ernstige hypokaliëmie, werd opgenomen op onze afdeling Endocrinologie. Laboratoriumtests toonden lage kaliumwaarden van 2,3 mmol/L (normaalbereik: 3,5~5,3 mmol/L), bloed-pH van 7,33 (7,35~7,45), bicarbonaatconcentratie (HCO₃^-) van 9,6 mmol/L (22~27 mmol/L), partiële druk van kooldioxide (PCO₂) van 18,4 mmHg (35~45 mmHg), serumgastrine van 9,0 pg/mL (normaalbereik: 13~115 pg/mL), en hoge natriumwaarden van 151 mmol/L (normaalbereik: 137~147 mmol/L), chloride van 133 mmol/L (normaalbereik: 99~107 mmol/L), geïoniseerd calcium van 1,7 mmol/L (normaalbereik: 1,15~1,29 mmol/L). Door het ontbreken van lokale laboratoriumfaciliteiten voor vasoactieve darmpeptide (VIP) testen werden geen serum VIP-niveaus verkregen. CE-CT toonde een hyper-versterkende massa (5,2 x 3,9 cm) in de ruimte tussen de alvleesklierkop en de portale holte, wat wijst op een neuro-endocrine tumor (NET) of de ziekte van Castleman (Figuur 2C). Op basis van de klinische presentatie werd vermoed dat de patiënt VIPoom had, en [¹⁸F]F-NOTA-octreotide PET/CT werd gepland voor verdere evaluatie. Een ultraschoon-geleide biopsie toonde een neuro-endocriene tumor aan. De patiënt onderging vervolgens een laparoscopische pancreaticoduodenectomie, waarna de klinische symptomen aanzienlijk verbeterden. Postoperatieve pathologische en immunohistochemische onderzoeken bevestigden een neuro-endocriene tumor graad 2 (Figuur 2D–F). In combinatie met het klassieke WDHA-syndroom (waterige diarree, hypokalemie en achlorhydrie) werd een klinische diagnose van functionele gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumor (GEP-NET) vastgesteld, consistent met VIPoma.

Protocol

Het protocol volgde de richtlijnen van de Institutionele Ethische Commissie van het Eerste Geaffilieerde Ziekenhuis, Zhejiang University School of Medicine. Goedkeuring werd verkregen van de ethische commissie (ClinicalTrials.gov identificatie: IIT202110004C) voordat de onderzoeksprocedures werden gestart. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle ingeschreven patiënten voorafgaand aan hun [¹⁸V]F-NOTA-octreotide PET/CT-onderzoek.

1. Studieontwerp en deelname werving

1. Er werd een retrospectieve beoordeling uitgevoerd van patiënten ^{die tussen november}2024 en februari 2025 een PET/CT-beeldvorming ondergingen bij de afdeling Nucleaire Geneeskunde.
2. Twee gevallen werden bevestigd als F-GEP-NETs (respectievelijk gastrinoom en VIPoma) via pathologisch onderzoek.
3. Voor elke patiënt werden klinische gegevens verzameld, waaronder geslacht, leeftijd, klinische symptomen, laboratoriumresultaten, CT-beeldvorming en pathologische bevindingen.

2. [¹⁸V]F-NOTA-octreotide PET/CT-verwerving

1. Synthese van [¹⁸F]F-NOTA-octreotide
   OPMERKING: [¹⁸F]F-NOTA-octreotide werd gesynthetiseerd op basis van de eerder beschreven Al18F-complexisatiemethode6,7, met de volgende specifieke optimalisaties voor klinische productie.
   1. De precursoroplossing werd bereid door de NOTA-Octreotide precursor op te lossen in 200 μL azijnzuur (pH 3,0) en 1 mL acetonitril.
   2. De labelreactie werd uitgevoerd bij 100°C gedurende 15 minuten. Na het labelen mocht het reactieflesje natuurlijk afkoelen tot kamertemperatuur onder hogedruklucht.
   3. Het reactiemengsel werd verdund met water en door een HLB (licht) kolom gehaald om het product op te vangen. De kolom werd met water afgespoeld om niet-gereageerde ¹⁸F-ionen en andere onzuiverheden te verwijderen.
   4. Het eindproduct werd vanuit de HLB-kolom geëlueerd in een verzamelfles met 2 mL 50% ethanol. Het product werd verdund met 10 mL zoutoplossing.
   5. De radiochemische zuiverheid werd bevestigd op meer dan 95%, en de uiteindelijke radioactieve concentratie werd bevestigd op ongeveer 370 MBq/mL vóór klinisch gebruik.
2. PET/CT-beeldvorming verwerving en reconstructie
   1. Een intraveneuze injectie van [¹⁸F]F-NOTA-octreotide werd toegediend in een dosis van 3,7 tot 4,44 MBq/kg. Er werd opgemerkt dat voor geval 1 (51 kg) de geïnjecteerde dosis 214,6 MBq (5,8 mCi) was, en voor geval 2 (67 kg) 251,6 MBq (6,8 mCi).
   2. Er werden stralingsveiligheidsprocedures ingevoerd. Patiënten kregen het advies om de vochtinname te verhogen en regelmatig te ontlonten, minstens 4 uur na injectie, om de blootstelling aan blaasstraling te verminderen. Patiënten werden 30 minuten na toediening van radiotracer geobserveerd om bijwerkingen te monitoren.
   3. Er werd een opnameperiode van ongeveer 60 tot 75 minuten toegestaan voordat het scannen kon beginnen. Bij patiënten met ernstige klinische symptomen werd de scan uitgevoerd zonder subcutane octreotide te stoppen.
   4. De beeldvorming werd uitgevoerd met een Siemens Biograph Vision 600 PET/CT-scanner. Eerst werd een laag-dosis CT-scan (120 kV, 150 mA, Care Dose 4D) gestart voor anatomische lokalisatie en correctie van verzwakking.
   5. PET-opname werd uitgevoerd met 2 minuten per bedpositie, die het bereik bestrijkte van de schedelbasis tot het midden van het dijbeen.
   6. De gegevens werden gereconstrueerd met behulp van de TrueX + TOF-methode op het VG76B-softwareplatform. Vier iteraties, 5 subsets en een 4,0 mm Gaussiaans filter werden toegepast. De beeldmatrix was ingesteld op 440 × 440 met een voxelgrootte van 1,85 × 1,85 × 3 mm.
   7. De gereconstrueerde PET/CT-beelden werden overgedragen aan het nucleaire medische informatiesysteem (MedEx) voor latere kwantitatieve analyse.
   8. Radioactief afval werd beheerd volgens institutionele en regelgevende normen. Alle besmette voorwerpen, waaronder spuiten en naalden, werden verzameld in loodbeschermde containers. Ze werden opgeslagen in een aangewezen vervalopslag totdat de stralingsniveaus weer naar de achtergrond gingen.

3. Overname van CE-CT

1. Voor het CE-CT-onderzoek werd een scanner van 256 slices (Brilliance iCT) gebruikt.
2. Een intraveneuze injectie van Iohexol werd toegediend in een dosis van 1,5 mL/kg.
3. CT-scans werden uitgevoerd in drie fasen na de injectie: arteriële fase (25–35 s), portaalvenader fase (55–75 s) en vertraagde fase (120–180 s).

4. Beeldinterpretatie

1. Twee ervaren nucleaire geneeskundigen werden toegewezen om onafhankelijke beeldanalyse uit te voeren.
2. De artsen waren blind voor de klinische gegevens en pathologische resultaten toen ze onafhankelijk alle beelden analyseerden.
3. Eventuele tegenstemmende resultaten tussen de twee artsen werden door consensus opgelost.
4. Positieve laesies werden gedefinieerd als focale [¹⁸F]F-NOTA-octreotide-accumulaties met activiteit hoger dan het omliggende achtergrondweefsel, exclusief fysiologische opname in normale organen en weefsels.
5. De interessegebieden (ROI's) werden op het werkstation gedefinieerd, en de ingebouwde software werd gebruikt om automatisch de maximale gestandaardiseerde opnamewaarde (SUV_max) te berekenen. Alle SUV-metingen werden genormaliseerd op het lichaamsgewicht van de patiënt om kwantitatieve consistentie te behouden.

5. Probleemoplossing

1. De pH van de voorloper bleef op 3,0 als de radiochemische zuiverheid onder de 95% lag.
2. De opnameperiode werd verlengd tot minstens 60 minuten als het tumor-achtergrondcontrast slecht was.

Results

[¹⁸V]F-NOTA-octreotide PET/CT werd uitgevoerd bij twee patiënten met vermoedelijke F-GEP-NETs. De klinische en beeldvormende details van de twee gevallen worden samengevat in Aanvullende Tabel 1. Beeldinterpretatie werd onafhankelijk uitgevoerd door twee ervaren nucleaire geneeskundigen, en in beide gevallen werden overeenstemmende bevindingen verkregen. In geval 1 werden geen abnormale laesies vastgesteld op CE-CT of CE-MRI. [¹⁸V]F-NOTA-octreotide ...

Discussion

De incidentie van neuro-endocriene tumoren (NET's), die ooit als zeldzame ziekten werden beschouwd, is de afgelopen jaren wereldwijd gestaag toegenomen in de meeste landen en heeft steeds meer aandacht gekregen⁸. Hoewel F-GEP-NETs een minderheid van de NETs vertegenwoordigen, is hun incidentie in de afgelopen decennia toegenomen⁸. Omdat F-GEP-NETs een breed scala aan klinische tekenen en symptomen vertonen die verband houden met onterecht v...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Aluminiumchloride (AlCl3)	Alfa Aesar	88488.06
Biograph Vision 600 PET/CT	Siemens Healthineers	N/A
HLB Light Cartridge	Waters	186001879
Iohexol Injectie	Yangtze River Pharmaceutical Group	NMPA Goedkeuring No.H10970358
Lauromacrogol Injectie	Shaanxi Tianyu Pharmaceutical	NMPA Goedkeuring No.H20080445
MedEx Nucleair Medisch Informatiesysteem	MedEx Technology	N/A
NOTA-octreotide	Beijing PET Technology	BJA-025
QMA Cartridge	Waters	186000805
Natriumacetaat	Sigma-Aldrich	S2889-250G
Steriele Filter (0,22 μm )	Millipore	SLGV033RS
Brilliance iCT (Slice scanner)	Philips Healthcare, Duitsland	4535 674 80181
VG76B Reconstructie Software	Siemens Healthineers	N/A