Een videoprotocol van een gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie - elektrochemotherapie van cutane metastasen met verminderde dosis bleomycine (BLESS-onderzoek)

Summary

Dit protocol presenteert het protocol voor een dubbelblinde, gerandomiseerde klinische studie die onderzoekt of elektrochemotherapie (ECT) met een halve dosis bleomycine niet inferieur is aan het standaardregime voor tumorcontrole. Het protocol integreert gestandaardiseerde responsevaluatie, farmacokinetische analyses en patiëntgerapporteerde uitkomsten ter ondersteuning van dosisoptimalisatie in de klinische praktijk.

Abstract

Cutane metastasen bij patiënten met ongeneeslijke kanker vormen een aanzienlijk probleem, omdat ze vaak pijn, ongemak en emotionele stress veroorzaken die het dagelijks leven beïnvloeden. Het vinden van behandelingsopties die zowel effectief als mild zijn, is essentieel. ECT biedt zo'n mogelijkheid. Hier worden korte, hoogspanningspulsen direct op de tumor aangelegd, waardoor tumorcellen kortstondig opengaan, waardoor chemotherapie effectiever kan binnendringen en kankercellen kan doden. Traditioneel krijgen patiënten 15.000 IE/m² bleomycine intraveneus, maar opkomend bewijs suggereert dat een lagere dosis net zo effectief kan zijn en minder bijwerkingen veroorzaakt. Dit protocol beschrijft een lopende dubbelblinde, gerandomiseerde klinische studie die test of ECT met de helft van de standaard bleomycinedosis niet inferieur is aan het conventionele regime voor tumorcontrole bij patiënten met cutane metastasen. Het artikel beschrijft randomisatie- en blinderingsprocedures, evaluatie vóór de behandeling, de voorbereiding en toediening van bleomycine, het plaatsen van elektroden, pulsaflevering en responsevaluatie met behulp van de aangepaste Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST). Naast de klinische respons na drie maanden omvat het protocol farmacokinetische bloedbemonstering en kwalitatieve interviews met de patiënten om een uitgebreide evaluatie van de effectiviteit van de behandeling mogelijk te maken. Basiskenmerken van tumoren van de eerste 15 ingeschreven patiënten en een voorbeeld van hoe mRECIST wordt toegepast worden gepresenteerd. Kritieke stappen om methodologische nauwkeurigheid te waarborgen worden besproken, waaronder gestandaardiseerde tumormetingen, consistente elektrodepositionering en vooraf gedefinieerde behandeling van confluente of slecht afgebakende tumoren. Door visueel de procedurele workflow en belangrijke methodologische overwegingen te beschrijven, biedt dit artikel een reproduceerbaar kader voor dosisoptimalisatie in ECT. Het ondersteunt de toekomstige implementatie van verlaagde doseringsregimes in de klinische oncologiepraktijk.

Introduction

Cutane metastasen vormen een verontrustende klinische manifestatie van gevorderde maligniteit, meestal waargenomen bij patiënten met borstkanker, maligne melanoom en longkanker, hoewel ze kunnen ontstaan uit een breed scala aan primaire tumoren¹. Tussen 0,7% en 9% van de patiënten binnen deze diagnostische groepen ontwikkelt cutane metastasen, een aandoening die doorgaans gepaard gaat met een slechte prognose en een aanzienlijke ziektelast¹. Deze patiënten zijn vaak zwaar voorbehandeld en klinisch kwetsbaar, waardoor therapeutische opties beperkt zijn. Naast het weerspiegelen van gevorderde ziekten, verzwakken cutane metastasen de kwaliteit van leven aanzienlijk door pijn, geur, zweren en psychologische stress door hun zichtbare en progressieve aard ^2,3.

Lokale behandelmethoden spelen daarom een belangrijke rol bij symptoomcontrole en lokale ziektebeheer. Naast chirurgie en radiotherapie is ECT uitgegroeid tot een gevestigde lokale behandelingsoptie voor cutane en subcutane metastasen. ECT combineert de toediening van chemotherapie – meestal bleomycine – met het toedienen van korte hoogspanningselektrische pulsen die tijdelijk de celmembraanpermeabiliteit verhogen, waardoor de intracellulaire opname van geneesmiddelen en cytotoxiciteit worden verhoogd⁴. In de bredere literatuur wordt ECT steeds vaker erkend als een waardevol onderdeel van multidisciplinaire kankerzorg, waarbij Europese richtlijnen het aanbevelen als behandelingsoptie voor cutane metastasen van verschillende oorsprong ^5,6. Gezien het lokale karakter, hoge^{responspercentages} 7 en voordelen voor de kwaliteit van leven, kan ECT bijzonder geschikt zijn voor patiënten met beperkte behandelmogelijkheden en terugkerende tumoren.

Dit protocol dat bleomycine met een verlaagde dosis evalueert, is bijzonder relevant voor patiënten met meerdere cutane metastases die effectieve lokale controle vereisen, maar mogelijk kwetsbaar zijn voor systemische toxiciteit door eerdere behandelingen, comorbiditeiten of een vergevorderde ziektestatus. Bij dergelijke patiënten is het optimaliseren van de balans tussen werkzaamheid en veiligheid cruciaal. Vragen over optimale medicijndosering—zoals of bleomycinedoseringen kunnen worden verlaagd zonder de effectiviteit te verminderen—blijven een belangrijk onderzoeksgebied 8,9,10,11^, omdat het verminderen van systemische blootstelling de veiligheid voor kwetsbare patiënten verder kan verbeteren.

Dit protocol beschrijft een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie die onderzoekt of een halve dosis bleomycine niet inferieur is aan de standaarddosis voor de behandeling van cutane metastases met ECT. Het studieontwerp is te zien in Figuur 1. Daarnaast beschrijft het protocol hoe de farmacokinetiek van bleomycine in tumoren, normale huid en bloedmonsters van patiënten zal worden beoordeeld, evenals hoe kwalitatieve interviews zullen worden afgenomen om de ervaringen van patiënten met het leven met cutane metastasen en het ondergaan van ECT-behandeling te onderzoeken. Het protocol is bedoeld om ongeveer 110 tumoren van ongeveer 55 patiënten met niet-genezelijke kanker te omvatten en is eerder in detail beschreven^{bij 12}. De uitkomsten van de BLESS-studie worden weergegeven in Aanvullende Tabel 1.

Figuur 1: Studieontwerp van de BLESS-studie. Deze figuur schetst het ontwerp van de BLESS-studie, een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Ongeveer 55 palliatieve patiënten, die ongeveer 110 tumoren vertegenwoordigen, zullen worden ingeschreven. Na stratificatie op tumorgrootte worden patiënten willekeurig toegewezen om ofwel de volledige bleomycinedosis of een halve dosis te ontvangen. De belangrijkste uitkomstmaat is de tumorrespons drie maanden na de behandeling. Zestien patiënten nemen ook deel aan kwalitatieve interviews die voor en ongeveer drie maanden na de therapie worden afgenomen. Op de behandeldag worden bloed- en weefselmonsters verzameld voor farmacokinetische analyse; zoals eerder gepubliceerd door Tolstrup et al. (2025)¹². Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Protocol

De studie heeft goedkeuring gekregen van zowel het Deense Geneesmiddelenagentschap als het Regionaal Comité voor Gezondheidsonderzoeksethiek (CTIS nr. 2024-513360-25-00). Het wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en de principes van Goede Klinische Praktijk (GCP) en wordt gecontroleerd door de GCP-eenheid in Kopenhagen. In aanmerking komende deelnemers zijn patiënten die anders in aanmerking zouden komen voor ECT, waardoor deelname aan de studie geen extra behandelingsgerelateerde risico's met zich meebrengt. Schriftelijke geïnformeerde toestemming is verplicht en alle deelnemers vallen onder het Deense Patiëntencompensatiesysteem. De patiënten die aan deze video deelnemen, worden zorgvuldig geïnformeerd en ondertekenen schriftelijke geïnformeerde toestemming.

1. Randomisatie en blindering

1. Genereer de toewijzingsvolgorde onafhankelijk van het onderzoeksteam voordat de patiënteninschrijving begint.
2. Gebruik een webgebaseerde randomisatiedienst.
3. Voer blokrandomisatie uit met een blokgrootte van tien binnen elke stratificatiegroep: één met de grootste tumor van 3 cm ≤ de patiënt, en de andere met de grootste tumor > 3 cm.
4. Bewaar één set randomisatie-enveloppen in de ziekenhuisapotheek, waar de bleomycine wordt geproduceerd.
   OPMERKING: Dit stelt het niet-geblindeerde apotheekpersoneel in staat het studiemedicijn te bereiden volgens de randomisatiecode.
5. Bewaar een tweede set verzegelde randomisatie-enveloppen op een veilige locatie met gecontroleerde toegang. Sta alleen toegang toe tot deze enveloppen in geval van een noodgeval van het ontblinden.

2. Inclusie en beoordeling van de voorbehandeling van deelnemers

1. Screenen patiënten volgens de vooraf gespecificeerde inclusie- en exclusiecriteria¹². Gedetailleerde inclusie- en exclusiecriteria worden gepresenteerd in Aanvullende Tabel 2.
2. Verkrijg geïnformeerde toestemming.
3. Bevestig de geschiktheid voordat je een randomisatienummer toekent.
4. Meet alle zichtbare cutane metastasen bij de basislijn.
5. Verdeel patiënten in twee groepen op basis van hun grootste cutane metastase (≤ 3 cm of > 3 cm).
6. Ken elke patiënt een vooraf gegenereerd randomisatienummer toe dat overeenkomt met zowel de stratificatiegroep als de behandelingstoewijzing (volledige dosis of halve dosis bleomycine).
7. Registreer maximaal zeven metastasen per patiënt voor responsevaluatie (baseline-registratie).
   OPMERKING: Als een patiënt meer dan zeven metastases heeft, behandel dan alle metastasen; volg echter tot zeven metastases voor responsbeoordeling.
8. Ken elke geregistreerde metastase een uniek identificatienummer toe en meet dit in drie dimensies met behulp van regelgebaseerde metingen. Voer fotografische documentatie uit.
   1. Lengte: Meet de grootste diameter van de metastase met een liniaal die is uitgelijnd met de langste as. Voeg het meetapparaat toe aan de foto.
   2. Breedte: Meet de breedste diameter loodrecht op de langste as. Documenteer met een foto inclusief het meetinstrument.
   3. Hoogte: Meet de hoogte van het omliggende huidoppervlak tot het hoogste punt van de metastase.
9. Noteer alle metingen in een onderzoeksvorm.

3. Behandeling met elektrochemotherapie

1. De bereiding van bleomycine moet plaatsvinden in de ziekenhuisapotheek.
   1. Reconstrueren het bleomycinepoeder opnieuw met steriel water voor injectie om een standaardoplossing van 3.000 IU/mL te verkrijgen, volgens de instructies van de fabrikant.
   2. Verdun de voorraadoplossing met 0,9% natriumchloride om een uiteindelijk infuusvolume van 100 mL te verkrijgen.
      OPMERKING: Houd een totale infusievolume van 100 mL voor alle patiënten, ongeacht of de volledige of halve dosis bleomycine wordt bereid.
   3. Zorg ervoor dat de infusiezak alleen met de patiënt-ID is gelabeld om de blindheid te behouden.
      VOORZICHTIG: Bleomycine is een cytotoxisch chemotherapeutisch middel. Behandel met de juiste persoonlijke beschermingsmiddelen en bereid het voor in een gecertificeerde biologische veiligheidskast, volgens de institutionele richtlijnen voor het omgaan met cytotoxische geneesmiddelen. Verwijder besmette materialen als cytotoxisch afval¹³.
2. Inleiding van anesthesie
   1. Induceer algehele narcose volgens institutionele normen. OPMERKING: Lokale verdoving kan worden gebruikt indien klinisch geïndiceerd.
   2. Als het behandelgebied het hoofd en de nek betreft, gebruik dan indien nodig een spiraalbuis.
   3. Start bleomycine-infusie wanneer de fractie van de geïnspireerde zuurstof (FiO₂) onder de 30% ligt en de zuurstofsaturatie klinisch acceptabel is.
      OPMERKING: Er is een verband gerapporteerd tussen zuurstofblootstelling en door bleomycine veroorzaakte longtoxiciteit; daarom wordt een lage FiO₂^{aanbevolen van 14}.
3. Bleomycine-infusie
   1. Geef bleomycine intraveneus gedurende 4–5 minuten. Noteer het exacte tijdstip van start en voltooiing van de infusie.
   2. Wacht 8 minuten na voltooiing van de infusie voordat je begint met elektroporeren.
4. Elektroporatie
   1. Selecteer naaldelektroden (lineair of hexagonaal) op basis van tumorgrootte. Gebruik hexagonale elektroden voor tumoren > 3 cm en lineaire elektroden voor tumoren ≤ dan 3 cm⁴.
   2. Verbind de naaldelektrode met de externe pulsgenerator.
   3. Pas elektrische pulsen toe op de tumor met behulp van de externe pulsgenerator (Figuur 2).
      OPMERKING: De externe pulsgenerator moet acht vierkante golfpulsen van 0,1 ms leveren met een veldsterkte van 1 kV/cm en een frequentie van 1 kHz.
   4. Herplaats de elektrode indien nodig om volledige dekking van de tumor en een veiligheidsmarge van 1 cm te garanderen.
   5. Herhaal de polsaanbreng voor elke tumor die behandeling nodig heeft.
      VOORZICHTIG: Volg alle veiligheidsrichtlijnen voor de externe pulsgenerator voor het verwerken en leveren van elektrische pulsen.
   6. Noteer de behandeltijd, de pulsduur en de toediening van de stroom voor elke behandelde tumor.

Figuur 2: Intraoperatieve elektrochemotherapieprocedure voor een hoofdhuidtumor. De afbeelding toont een behandelsessie in de operatiekamer waarbij de patiënt onder algehele narcose is. De tumor bevindt zich op de hoofdhuid. Na de steriele voorbereiding en het afdekken van het operatieveld, en de intraveneuze toediening van bleomycine, brengt de behandelend arts een steriele hexagonale elektrode loodrecht in het tumorweefsel in. De elektrode is verbonden met de pulsgenerator en elektrische pulsen worden toegediend volgens de vooraf gedefinieerde behandelparameters die in het protocol zijn beschreven. Om volledige tumordekking te garanderen, wordt de elektrode sequentieel herpositioneerd totdat het gehele tumorgebied, inclusief een marge van 10 mm, is behandeld. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

4. Verzameling van biologische monsters

1. Bloedmonsters
   1. Verzamel tijdens de procedure zes keer veneus bloed: vóór de bleomycine-infuus, en 5, 10, 20, 30 en 40 minuten na de bleomycine-infusie.
   2. Gebruik een aparte perifere intraveneuze katheter voor bloedafname.
   3. Verzamel monsters in lithiumheparinebuizen.
      VOORZICHTIG: Dit is cruciaal voor de latere analyse van de concentratie bleomycine in de^{monsters 15}.
   4. Bescherm de monsters tegen direct licht en bewaar ze bij kamertemperatuur (20 °C) tot centrifugatie.
      OPMERKING: Bleomycine is lichtgevoelig^15.
   5. Noteer het exacte tijdstip van elke verzameling.
   6. Na de laatste verzameling wordt centrifugemonsters genomen op 2.000 x g gedurende 10 minuten bij 20 °C. Plasma wordt overgebracht naar 2 mL buizen en opgeslagen bij -80 °C tot nadere analyse.
2. Tumorbiopten
   1. Verzamel tijdens de procedure vijf keer 3 mm punchbiopsieën van tumorweefsel: vóór de bleomycine-infuus en 2, 4, 6 en 8 minuten na bleomycine-infusie (Figuur 3).
      OPMERKING: Neem alle biopten van dezelfde tumor (≥10 mm diameter) voor consistentie.
   2. Plaats onmiddellijk monsters op ijs en bescherm tegen licht.
   3. Noteer exacte verzameltijden.
   4. Bewaar biopten in een vriezer van -80 °C.
3. Normale huidbiopten
   1. Verzamel 3 mm punchbiopten van normale huid die zich 2–3 cm van de tumor bevindt vóór bleomycine-infusie en 8 minuten na bleomycine-infusie.
   2. Leg alle monsters op ijs en bescherm tegen licht totdat ze naar de vriezer worden verwezen.
   3. Bewaar biopten in een vriezer van -80 °C.

Figuur 3: Inrichting van de operatiekamer. De afbeelding toont de operatiekamer tijdens de ingreep. Op de voorgrond wordt een tumorbiopsie behandeld vóór elektroporatie. Op de achtergrond zijn de electroporator en het display zichtbaar. Tegelijkertijd bereidt de behandelend arts zich voor om te beginnen met elektroporatie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

5. Primaire eindpuntbeoordeling

1. Evalueer de tumorrespons drie maanden na de behandeling.
2. Voer tumorniveaubeoordeling uit met behulp van liniaalmetingen en fotografische documentatie, zoals beschreven in sectie 2.7.
   OPMERKING: Als het tumoroppervlak bedekt is met een korst of korst, neem dan het hele gebied mee in de metingen.
3. Beoordeel alle tumoren die bij de aanvang zijn geregistreerd (tot zeven tumoren per patiënt).
4. Pas de mRECIST-criteria^{toe 16}.
   1. Volledige respons (CR): volledige verdwijning van de laesion.
   2. Gedeeltelijke respons (PR): vermindering van minstens 30% in de grootste diameter.
   3. Progressieve ziekte (PD): een toename van minstens 20% in de grootste diameter.
   4. Stabiele ziekte (SD): veranderingen die niet voldoen aan de criteria voor PR of PD.

6. Kwalitatieve interviews

1. Bij inclusie vraag patiënten of zij willen deelnemen aan kwalitatieve interviews over hun ervaringen met en verwachtingen met betrekking tot cutane metastasen en ECT. Als het wordt opgenomen, ga dan door met het volgende.
2. Voer één semi-gestructureerd interview voordat je behandeld wordt. Gebruik een vooraf gedefinieerde, semi-gestructureerde interviewgids.
   OPMERKING: De interviews kunnen telefonisch, thuis bij de patiënt of in het behandelcentrum plaatsvinden en duren ongeveer 1 uur.
3. Voer het tweede interview zoals hierboven beschreven, drie maanden na de behandeling.

7. Analyse van de biologische monsters

1. Bereid biologische monsters voor en analyseer deze op bleomycineconcentratie volgens eerder vastgestelde protocollen¹²˒¹⁵˒¹⁷.
2. Kwantificeer bleomycine met behulp van ultra-high-performance vloeistofchromatografie (UHPLC) gekoppeld (Figuur 4) met quadrupoolmassaspectrometrie¹⁵.

Figuur 4: Tijdlijn en analytische workflow voor biologische monsterverzameling en kwantificatie van bleomycine. De figuur toont de tijdlijn voor biologische monsterverzameling tijdens de behandeldag. Plasma- en weefselmonsters worden geanalyseerd met behulp van Ultra-High-Performance Liquid Chromatography (UHPLC) in combinatie met massaspectrometrie. Gemeten bleomycineconcentraties worden gecorreleerd met tumorcelfractie, patiëntleeftijd, lichaamsoppervlak en nierfunctieparameters; zoals eerder gepubliceerd door Tolstrup et al. (2025)¹². Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Results

Aangezien dit protocol een lopende gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie beschrijft, zijn er momenteel geen definitieve resultaten beschikbaar over tumorrespons per bleomycine-dosis. In plaats daarvan vat deze sectie voorlopige observaties samen van de eerste 15 ingeschreven patiënten: 13 vrouwen en 2 mannen. Van deze patiënten kregen twee de diagnose kwaadaardig melanoom, drie longkanker en tien borstkanker. Basiskenmerken van de tumor worden weergegeven in Tabel 1. Een voorbeeld van tumormetingen en responsevaluatie volgens de mRECIST-criteria is te zien in Figuur 5.

	N=52	%
Primaire tumoroorsprong
Borstkanker	38	73
Maligne melanoom	10	19
Longkanker	4	8
Grootte van tumoren (lengte)
< 10 mm	7	13
10 – 19 mm	22	42
20 – 29 mm	10	19
30 – 59 mm	8	15
60 – 99 mm	2	4
> 100 mm	3	6
Eerder bestraald
Ja/nee	13/39	25
Vorige ECT
Ja/nee	5/47	10
Plaats van de tumor
Hoofd/nek	4	8
Borst	22	42
Buik	9	17
Achteruit	9	17
Bovenste limp	7	13
Onderliggende limpes	1	2
Bloeden
Ja/nee	13/39	25
Sijpelend
Ja/nee	10/42	19

Tabel 1: Tumorkenmerken van de eerste 52 tumoren die in de BLESS-studie zijn opgenomen. De tabel toont belangrijke tumorkenmerken, waaronder primaire tumoroorsprong, tumorgrootte en eerdere elektroporatiestatus. Het aantal en het bijbehorende percentage tumoren binnen elke categorie worden weergegeven.

Figuur 5: Representatieve klinische responsbeoordeling volgens mRECIST-criteria. (A) Klinische basispresentatie van een 77-jarige vrouw met borstkanker en meerdere cutane metastases aan de voorste thoracale wand en buik. De afbeelding toont verschillende cutane metastases onder de rechterborst. Twee tumoren in dit gebied werden bij de basislijn geregistreerd voor responsevaluatie volgens de mRECIST-criteria. Tumor 1 metingen: grootste diameter 20 mm; loodrechte diameter 15 mm; dikte 2 mm.
Tumor 2 metingen: grootste diameter 20 mm; loodrechte diameter 14 mm; dikte 4 mm. (B) Klinisch uiterlijk bij follow-up na behandeling. Er zijn geen meetbare tumoren detecteerbaar in de eerder behandelde gebieden. Huidveranderingen na de behandeling, waaronder verdikking en hyperpigmentatie, zijn zichtbaar binnen het behandelde veld. Volgens de mRECIST-criteria bereikte de patiënt een volledige respons op de geregistreerde tumoren. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Aanvullende Tabel 1: Eindpunten van de BLESS-proef. Overzicht van de klinische en analytische eindpunten die in de BLESS-studie werden geëvalueerd, inclusief behandelingsresponsuitkomsten en gerelateerde objectieve definities. De tabel vat de beoordelingsmethoden, evaluatietijdpunten en uitkomstmaten samen die zijn gebruikt om klinische respons- en andere studie-eindpunten tijdens follow-up te bepalen; zoals eerder gepubliceerd door Tolstrup et al. (2025)¹². Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullende tabel 2: Inclusie- en exclusiecriteria van de BLESS-studie. Toelatingscriteria gebruikt voor patiëntselectie in de BLESS-studie. De tabel geeft de voorwaarden weer die nodig zijn voor deelname aan het onderzoek, waaronder demografische, klinische en veiligheidsoverwegingen, evenals factoren die leiden tot uitsluiting van de studie; zoals eerder gepubliceerd door Tolstrup et al. (2025)¹². Klik hier om dit bestand te downloaden.

Discussion

Een gedetailleerde beschrijving van het protocol is eerder gepubliceerd¹². Dit protocol biedt een visueel en praktisch overzicht van de dubbelblinde, gerandomiseerde klinische studie, inclusief kwalitatieve interviews en een beschrijving van de farmacokinetische analyses. Door de procedurele workflow en kritieke methodologische stappen te illustreren, vult de video het geschreven protocol aan en bevordert het reproduceerbaarheid. De studie biedt een gestructureerd kader voor het evalueren van zowel de mechanismen als de klinische toepassing van ECT¹².

Verschillende stappen in het protocol zijn cruciaal om een valide evaluatie van ECT te garanderen die met twee verschillende doses bleomycine wordt toegediend. Een belangrijke stap is gestandaardiseerde tumormeting bij aanvang en bij de drie maanden follow-up, wanneer de behandelingsrespons wordt beoordeeld. De tumoren in deze heterogene patiëntenpopulatie variëren aanzienlijk in grootte, morfologie en anatomische locatie, wat consistente metingen kan bemoeilijken. Puur afgebakende tumoren vereisen vooraf gedefinieerde, consensusgebaseerde beoordelingsstrategieën. Bijvoorbeeld, wanneer meerdere kleine tumoren samensmelten, stemde het onderzoeksteam ermee in het confluente gebied als één tumor te meten. Om consistentie te waarborgen en variabiliteit tussen waarnemers te minimaliseren, moeten alle dubbelzinnige gevallen binnen het studieteam worden besproken. Bovendien voert slechts een beperkt aantal getrainde onderzoekers tumormetingen uit, en waar mogelijk voert dezelfde onderzoeker zowel basislijn- als vervolgbeoordelingen uit voor elke patiënt.

Een andere cruciale procedurele component is het plaatsen van elektroden, inclusief het kiezen en herpositioneren van de elektrodelengte tijdens de behandeling. In dit protocol wordt het plaatsen van elektroden uitgevoerd door getrainde plastisch chirurgen die vooraf gestandaardiseerde instructies hebben ontvangen in zowel studieprotocol als elektroporatietechnieken. Hoewel deze aanpak procedurele consistentie bevordert, blijft een zekere mate van individueel klinisch oordeel onvermijdelijk, vooral wat betreft naalddiepte en positionering. De reproduceerbaarheid kan mogelijk verder worden versterkt door het aantal behandelende chirurgen te beperken tot één of twee toegewijde operators.

Protocolafwijkingen komen het vaakst voor tijdens intraprocedurele bloedafname voor farmacokinetische analyses. Veel van de opgenomen patiënten worden zwaar voorbehandeld en kunnen een beperkte veneuze toegang hebben door eerdere systemische therapie en comorbiditeiten. Daarom is volledige bloedafname op alle vooraf bepaalde tijdstippen niet altijd mogelijk. Deze afwijkingen zijn gedocumenteerd en meegenomen in de farmacokinetische analyses.

In vergelijking met bestaande ECT-protocollen⁴ biedt dit protocol een gestructureerde en holistische benadering voor het evalueren van ECT met bleomycine met een verlaagde dosis. Naast het meten van tumorrespons omvat het patiëntgerichte uitkomsten en farmacokinetische inzichten, waardoor de bewijsbasis voor het optimaliseren van ECT in de klinische oncologie wordt versterkt. Als niet-inferieure tumorcontrole kan worden aangetoond, kan dosisverlaging het therapeutische venster vergroten, vooral voor oudere of multimorbide patiënten, door het risico op toxiciteit te verminderen zonder de effectiviteit van de behandeling te verminderen.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Bandages			Om aan te brengen op het behandelde gebied als er bloeding/uitvloeiing is na de procedure.
Bleomycin	Baxter
Centrifuge	Hettich	Universal 320R
Elektrode, hexagonale	IGEA	IG0E050
Elektrode, lineair	IGEA	IG0E080
Externe pulsgenerator	IGEA (Capri, Italië)	EPS02	Cliniporator, die acht vierkante golfpulsen van 0,1 msec levert met een veldsterkte van 1 kV/cm en een frequentie van 1 kHz
Perifere intraveneuze katheter			18-20 gauge
Pipet			4-8 ml
Fotografietoestel			Voor documentatie
Lineaal			Voor het meten van de tumor
Steriele chirurgische huidmarker			Voor het tekenen op de patiënt om de tumor te meten
Buizen, 2 ml			Voor het verzamelen van biopsieën en plasma
Vacutainer, Li.hep., steriele, 5ml			Voor het verzamelen van bloed
Verzegelde envelop	Sealed Envelope Ltd. Londen, UK	https://www.sealedenvelope.com	Randomisatiesoftware - Webgebaseerde randomisatieservice die wordt gebruikt om de toewijzingssequentie te genereren