Methodenartikel

Ontwikkeling en validatie van een snelle LC-MS/MS-methode voor carfilzomibkwantificatie in plasma van patiënten met meervoudig myeloom

DOI:

10.3791/70167

⸱

12 mei 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1College of Traditional Chinese Medicine, Yunnan University of Chinese Medicine, 2Department of Pharmacy, Second Affiliated Hospital of Naval Medical University, 3Department of Rehabilitation, Second Affiliated Hospital of Naval Medical University, 4School of Pharmacy, Shanghai University of Medicine and Health Sciences

* These authors contributed equally

In dit artikel

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Deze studie had als doel een snelle, gevoelige vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie (LC-MS/MS) methode te ontwikkelen en te valideren voor de kwantificering van carfilzomib in menselijk plasma. De volledig gevalideerde methode ondersteunt therapeutische geneesmiddelmonitoring bij patiënten met multipel myeloom, waardoor gepersonaliseerde doseringsoptimalisatie mogelijk is.

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Carfilzomib, een tweede generatie proteasoomremmer, vereist therapeutische medicatiemonitoring (TDM). Deze studie had als doel een gevoelige en robuuste vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie (LC-MS/MS) methode te ontwikkelen en te valideren voor de kwantificatie van carfilzomib in menselijk plasma. Plasmamonsters werden verwerkt met eiwitprecipitatie met acetonitril (ACN). Chromatografische scheiding werd bereikt op eenC18-kolom (2,1 mm × 100 mm, 3,5 μm) die op 40 °C werd gehouden, met een mobiele fase bestaande uit ACN en 10 mmol/L ammoniumacetaat in water (80:20, v/v) met een debiet van 0,35 mL/min. De methode toonde uitstekende lineariteit aan over een concentratiebereik van 2,00-1000,00 ng/mL. Daarnaast werden hoge intradagse en interdagse precisie en nauwkeurigheid waargenomen, met herstelpercentages voor carfilzomib variërend van 84,1% tot 93,0%. Deze gevalideerde LC-MS/MS-methode maakt nauwkeurige, efficiënte en gevoelige bepaling van carfilzomibconcentraties in plasma bij patiënten met multipel myeloom mogelijk, en ondersteunt zo de optimalisatie van carfilzomib-gebaseerde therapie.

Inleiding

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Multipel myeloom (MM) is een hematologische maligniteit die wordt gekenmerkt door de klonale proliferatie van plasmacellen in het beenmerg1. Het is de op één na meest voorkomende hematologische maligniteit wereldwijd2 en is verantwoordelijk voor ongeveer 10% van alle hematologische kankers3. Door de jaren heen hebben ontwikkelingen in medicamenteuze therapie, waaronder de introductie van proteasoomremmers, immunomodulerende medicijnen en monoklonale antistoffen, geleid tot verbeterde therapeutische resultaten. Echter, een aanzienlijk percentage (20%-30%) van de MM-patiënten blijft uitdagingen ervaren zoals short progression-free survival (PFS)4,5 bijwerkingen (ADR's), geneesmiddelresistentie en terugval6.

Bortezomib, de eerste proteasoomremmer7 in zijn klasse, heeft het therapeutische landschap van MM getransformeerd. Ondanks de effectiviteit ontwikkelt de meerderheid van de patiënten uiteindelijk een terugval- of refractaire ziekte, vaak gepaard met bortezomibresistentie 8,9 en een verlaagde therapie-respons en overlevingsgraad10,11. Deze uitdagingen onderstrepen de dringende behoefte aan innovatieve behandelmethoden om de uitkomsten bij MM te verbeteren. Carfilzomib, een tweede generatie proteasoomremmer goedgekeurd door de FDA, biedt een stabieler farmacokinetisch profiel, waardoor de chymotrypsine-achtige activiteit aanhoudend wordt onderdrukt en krachtige antimyeloomeffecten worden geleverd. Het is over het algemeen geïndiceerd voor MM-patiënten die ten minste twee eerdere therapielijnen hebben ondergaan, waaronder behandeling met bortezomib en een immunomodulatorisch medicijn 1,11. Onderzoek heeft aangetoond dat carfilzomib een robuustere proteasoomremming in myeloomcellen bereikt dan bortezomib en het vermogen heeft om bortezomibresistentie te overwinnen12,13.

De meest gebruikte methoden om geneesmiddelconcentraties in biologische matrices te kwantificeren zijn high-performance vloeistofchromatografie-ultravioletdetectie (HPLC-UV), enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) en vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie (LC-MS/MS)14. Hoewel HPLC-UV operationele eenvoud en lage kosten biedt, wordt het nut beperkt door relatief lage gevoeligheid en selectiviteit. Daarom blijft nauwkeurige kwantificatie van doelanalyten, vooral bij lage concentraties of binnen complexe biologische matrices, een uitdaging15. ELISA vertoont een hoge gevoeligheid. De toepassing kent echter verschillende beperkingen, waaronder een langdurig ontwikkelingsproces, afhankelijkheid van hoogwaardige antilichamen en vatbaarheid voor kruisreactiviteit met structureel vergelijkbare verbindingen in het monster. Deze factoren compromitteren samen de specificiteit van assay16. Daarentegen biedt LC-MS/MS uitzonderlijke selectiviteit, superieure gevoeligheid en snelle analytische doorvoer. Deze voordelen maken het tot de gouden standaardmethode voor therapeutische geneesmiddelenmonitoring (TDM) en farmacokinetisch onderzoek17. Carfilzomib heeft kenmerken van uitgebreide plasma-eiwitbinding, slechte stabiliteit in vivo en een smal therapeutisch index. De LC-MS/MS-technologie kan snelle kwantitatieve analyses van de doelverbinding uitvoeren, het matrixeffect effectief verminderen en een wetenschappelijke basis bieden voor nauwkeurige klinische geneesmiddeltoediening.

Het blootstellingsniveau van carfilzomib hangt nauw samen met het therapeutische effect en ADR's18,19. Carfilzomib heeft een dosisafhankelijke eigenschap20, en het blootstellingsniveau neemt positief toe met de dosis in het lichaam, wat direct invloed kan hebben op het therapeutische effect. Een studie toonde aan dat de volledige respons (CR) van carfilzomib bij de behandeling van MM 28% was, de zeer goede gedeeltelijke respons (VGPR) 73% en de totale responsrate (ORR) 93%. Daarnaast was vergeleken met de controlegroep de incidentie van cardiotoxiciteit bij patiënten behandeld met carfilzomib significant verhoogd, terwijl er geen significante verandering was in perifere neuropathie. Een andere studie noemde ook de effectiviteit en veiligheid van carfilzomib bij de behandeling van MM en bevestigde dat carfilzomib het risico op cardiotoxiciteit kan verhogen terwijl het het therapeutische effect verbetert22. Daarom zijn de werkzaamheid en ADR's van carfilzomib gerelateerd aan het blootstellingsniveau. Tot nu toe zijn er weinig gevalideerde LC-MS/MS-methoden gerapporteerd voor de kwantificering van carfilzomib in menselijk plasma, met name die welke voldoen aan strenge bioanalytische validatiecriteria (bijv. FDA-richtlijnen). Bestaande studies richten zich voornamelijk op diermodellen of andere biologische matrices23,24, wat een kloof benadrukt in klinisch toepasbare assays voor TDM bij MM-patiënten.

Daarom is er dringend behoefte aan het opstellen van een snelle, precieze en gevoelige test voor het monitoren van carfilzomibconcentraties bij MM-patiënten om het therapeutische nut en het veiligheidsprofiel ervan te optimaliseren. In dit werk ontwikkelden en valideerden we een betrouwbare LC-MS/MS-methode die carfilzomib in menselijk plasma binnen 3 minuten kan kwantificeren, wat uitstekende gevoeligheid en reproduceerbaarheid aantoont. Ontwikkeld voor TDM van carfilzomib in MM, ondersteunt deze methode dosisoptimalisatie en blootstelling-respons evaluatie. Gebruikers moeten zich bewust zijn van de instabiliteit van het medicijn in plasma; Nauwkeurige kwantificatie vereist een monsterverwerking binnen 4 uur na bloedafname.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dit onderzoeksprotocol werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Tweede Ziekenhuis van de Marine Medische Universiteit (Shanghai Changzheng Ziekenhuis). Alle patiënten die aan de studie deelnamen, ondertekenden de informed consent.

1. LC-MS/MS-instrumentatie

  1. Gebruik een ultra-high-performance vloeistofchromatografie (UHPLC) systeem gekoppeld aan een triple quadrupool massaspectrometer uitgerust met een elektrosprayionisatie (ESI) bron om methodeontwikkeling en monsteranalyse uit te voeren.
  2. Configureer het UHPLC-systeem met een online ontgasser, een binaire pomp, een autosampler en een kolomoven.
  3. Voer gegevensverzameling en -verwerking uit met behulp van de dataverzamelingssoftware van de instrumentfabrikant.

2. Vloeistofchromatografische voorwaarden

  1. Bereik chromatografische scheiding met behulp van een ZORBAX-SB C18-kolom (2,1 mm × 100 mm, 3,5 μm).
  2. Houd de kolomtemperatuur op 40 °C.
  3. Voer isocratische eluatie uit met een mobiele fase bestaande uit 20% 10 mmol/L ammoniumacetaat in water en 80% ACN.
  4. Stel de debiet in op 0,35 mL/min.
  5. Zorg voor symmetrische piekvormen en geschikte retentietijden voor zowel de analyte als de interne standaard (IS) onder deze omstandigheden.
    OPMERKING: Carfilzomib-d8 werd gekozen als IS vanwege de structurele gelijkenis met carfilzomib, wat zorgt voor vergelijkbare extractieterugwinning, chromatografisch gedrag en ionisatie-efficiëntie.
  6. Stel de totale speelduur in op 3,0 minuten.

3. Massaspectrometrievoorwaarden

  1. Bedien de massaspectrometer in negatieve ESI-modus.
  2. Stel de capillaire spanning in op -6000 V.
  3. Gebruik stikstof zowel als nebuliserend als drooggas.
  4. Gebruik hoogzuivere stikstof als botsingsgas bij een druk van 0,2 MPa.
  5. Houd de druk van de vernevelaar op 20 psi.
  6. Verhit het drooggas tot 400 °C en geef het met een debiet van 10 L/min.
  7. Stel de temperatuur van de mantelgas in op 350 °C, met een debiet van 12 L/min.
  8. Verzamel gegevens in multiple reaction monitoring (MRM)-modus.
  9. Verkrijg productionenspectra van carfilzomib (Figuur 1A) en de IS (Figuur 1B) om hun fragmentatiepatronen te illustreren.
  10. Gebruik de MS2 Scan-modus om het moeder-ion te identificeren.
  11. Gebruik de MS2 SIM-modus om de fragmentorspanning te optimaliseren.
  12. Gebruik de productionmodus om de optimale botsingsenergie (CE) te bepalen.
  13. Geef de geoptimaliseerde massaspectrometrieparameters voor carfilzomib en de IS in detail (Tabel 1).

4. Kalibratie- en kwaliteitscontrolemonsters

  1. Bereid een standaardoplossing van carfilzomib (1,0 mg/mL) door nauwkeurig 2,0 mg carfilzomib te wegen in een 2 mL volumetrische kolf en deze op te lossen in 2 mL methanol (MeOH).
    VOORZICHTIG: MeOH is brandbaar en giftig. Bij het opereren moet dit gebeuren in een dampkap om inademing van dampen of huidcontact te voorkomen. Gebruik geschikte persoonlijke beschermingsmiddelen, waaronder handschoenen en oog- en gezichtsbescherming.
  2. Bewaar de bouillonoplossing bij -80 °C.
  3. Genereer werkoplossingen door seriële verdunning van de standaardoplossing met 10% MeOH om concentraties van 100,0 μg/mL, 10,0 μg/mL en 1,0 μg/mL te bereiken.
  4. Stel kalibratiestandaarden vast door blank plasma te spiken met de werkende oplossingen.
  5. Verdun het gespikede plasma met blank plasma in een verhouding van 1:9 (v/v) om uiteindelijke concentraties van 2,0, 5,0, 50,0, 200,0, 500,0, 750,0 en 1000,0 ng/mL te verkrijgen.
  6. Bereid onafhankelijk kwaliteitscontrolemonsters (QC) voor met dezelfde methode bij concentraties van 5,0 ng/mL (laag), 200,0 ng/mL (medium) en 750,0 ng/mL (hoog).

5. Monstervoorbereiding

  1. Behandel plasmamonsters vooraf (100 μL) door 20 μL van een 4% fosforzuuroplossing toe te voegen.
    VOORZICHTIG: fosforzuur is corrosief. Draag handschoenen, veiligheidsbril en een labjas om huid- en oogcontact te voorkomen. Bij contact spoel je onmiddellijk af met grote hoeveelheden water.
  2. Vortex-mixen van het monster gedurende 2 minuten op maximale snelheid met behulp van een standaard laboratoriumvortexmixer.
  3. Voeg 200 μL ACN toe, waarbij je ervoor zorgt dat het een IS-oplossing bevat met een concentratie van 200,0 ng/mL, aan hetmengsel 25.
    VOORZICHTIG: ACN is brandbaar, vluchtig en giftig. Alle handelingen moeten worden uitgevoerd in een dampkap en uit de buurt van warmtebronnen en vlammen worden gehouden. Gebruik geschikte persoonlijke beschermingsmiddelen, waaronder handschoenen en oog- en gezichtsbescherming.
  4. Vortex het gemengde mengsel opnieuw.
  5. Centrifugeer het mengsel op 12.500 ×g gedurende 10 minuten bij 4 °C25.
  6. Verzamel 100 μL van het supernatant.
  7. Combineer het 100 μL supernatant met 100 μL water.
  8. Breng de resulterende oplossing over naar een HPLC-flesje dat is uitgerust met een glazen inzetstuk.
  9. Injecteer 10 μL van de eindoplossing in het LC-MS/MS-systeem voor analyse.

6. Specificiteitsbeoordeling

  1. Beoordeel specificiteit door de responsen van carfilzomib en de IS te vergelijken in zes verschillende batches blanco plasma, IS-spiked plasma, het lower limit of quantification (LLOQ) monster en authentieke plasmamonsters.
  2. Beschouw interferentie als acceptabel als de respons minder dan 15% van de LLOQ voor de analyte en minder dan 5% van de IS-respons is.

7. Lineariteitsevaluatie

  1. Evalueer lineariteit door drie sets kalibratiestandaarden op verschillende dagen (minstens twee dagen) te analyseren.
  2. Gebruik een gewogen lineair kleinste-kwadraten-regressiemodel om kalibratiecurves te genereren op basis van ten minste zes kalibratiestandaarden.
  3. Definieer de laagste concentratiestandaard als de LLOQ.
  4. Vereis dat terugberekende concentraties voor elke standaard binnen ± 15% van hun nominale waarden liggen, met een tolerantie van ± 20% voor de LLOQ.

8. Precisie- en nauwkeurigheidsbepaling

  1. Bepaal intradag- en interdagprecisie en nauwkeurigheid door vijf replicata's van QC-monsters op drie concentratieniveaus te analyseren en het LLOQ-monster op ten minste twee verschillende dagen.
  2. Druk precisie uit als de relatieve standaarddeviatie (RSD%), waarbij deze voor QC-monsters ≤ 15% en voor de LLOQ 20% ≤.
  3. Geef nauwkeurigheid aan als de relatieve fout (RE%), waarbij deze binnen ± 15% voor QC-monsters en ± 20% voor de LLOQ moet liggen.

9. Herstel en bepaling van matrix-effecten

  1. Bepaal het herstel door het piekgebied van carfilzomib dat vóór extractie in het plasma is gespitst te vergelijken met het piekoppervlak van carfilzomib dat in de geëxtraheerde matrix is gespikt bij dezelfde concentratie.
  2. Evalueer het matrixeffect door het piekoppervlak van carfilzomib dat in de geëxtraheerde matrix is gespikt te vergelijken met het piekoppervlak van carfilzomib in een nette oplossing bij dezelfde concentratie.
  3. Geef een consistente impact van de blanco plasmamatrix op het analytsignaal aan als het RSD% voor de matrixeffectfactor minder dan 15% is.

10. Overgedragingsbeoordeling

  1. Beoordeel de overdracht door direct na de hoogste kalibratiestandaard een blanco monster te injecteren om eventueel residueel analytesignaal van de voorgaande injectie te detecteren.
  2. Beschouw carryover als acceptabel als de respons van carfilzomib in de blanco steekproef minder dan 20% van de LLOQ en minder dan 5% van de IS-respons is.

11. Evaluatie van het verdunningseffect

  1. Evalueer het verdunningseffect door gespiked plasmamonsters met concentraties boven de bovengrens van kwantificatie (ULOQ) met blanco plasma te verdunnen om de concentratie binnen het kalibratiebereik te brengen.
  2. Vergelijk de gemeten concentratie met de nominale concentratie.

12. Stabiliteitsbeoordeling

  1. Beoordeel de stabiliteit door QC-monsters te analyseren op drie concentratieniveaus onder verschillende opslagomstandigheden.
  2. Bewaar QC-monsters op kamertemperatuur en analyseer na 6 uur.
  3. Bewaar verwerkte monsters in de autosampler en analyseer op 0, 2, 4 en 6 uur.
  4. Het onderwerp neemt een QC-monster aan drie vries-dooi-cycli door afwisselend opslag te laten staan bij −20 °C en kamertemperatuur, en analyseert vervolgens.
  5. Bewaar QC-monsters bij −80 °C gedurende twee maanden en analyseer dan.
  6. Vergelijk gemeten concentraties met nominale waarden en bevestig dat de afwijkingen binnen ±15% (RE%) liggen.

13. Patiëntenregistratie en monsterafname

  1. Verkrijg schriftelijke geïnformeerde toestemming van alle patiënten.
  2. Neem patiënten met MM in en behandel ze met carfilzomib.
  3. Neem direct na toediening bloedmonsters (IV-infusie over 30 minuten).
  4. Neem plasmamonsters door bloedmonsters te centrifugeren die zijn verzameld in EDTA-3K-buizen bij 4500 ×g gedurende 10 minuten bij 4 °C.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

LC-MS/MS-optimalisatie

Om de detectie van carfilzomib te optimaliseren, werden de responswaarden van de analyte vergeleken onder zowel positieve als negatieve ionisatiemodi. De negatieve ionisatiemodus gaf een hogere respons voor carfilzomib dan de positieve ionisatiemodus en werd daarom geselecteerd voor latere analyse. We vergeleken de prestaties van de kolommen C8, C18 en T3-C18 om de optimale te kiezen. De ...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

In tegenstelling tot traditionele HPLC-UV- en ELISA-methoden biedt LC-MS/MS uitzonderlijke selectiviteit, gevoeligheid en snelheid, waarmee effectief de beperkingen van zijn voorgangers worden aangepakt. Deze voordelen bevestigen haar rol als de goudstandaardtechniek voor geneesmiddelanalyse in complexe biomatrices, met name voor TDM- en farmacokinetische onderzoeken17. We hebben een LC-MS/MS-methode ontwikkeld en gevalideerd voor het kwantificeren van carfilzomib...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs verklaren dat zij geen bekende concurrerende financiële belangen of andere belangenconflicten hebben.

Dankbetuigingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dit werk werd ondersteund door Bethune Charitable Foundation: Shining China - Pharmaceutical Research Capacity Building Funding (Z04JKM2023E040), Projecten van Internationale Samenwerking en Uitwisselingen (Nr. 2014DFA33010), en Shanghai Leading Talent Program van het Eastern Talent Plan (SHSLJRC-TX)

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
Acetonitrile (ACN)Merck Company (Darmstadt, Duitsland)34888LC-MS kwaliteit
AmmoniumacetaatMerck Company (Darmstadt, Duitsland)9689Analysezuiverheid: ≥ 99,0%
AnalyseweegschaalSartorius (Duitsland)Precisie: 0,01 mg
Analytische kolomAgilent Technologies (VS)Agilent ZORBAX SB-C18, 2,1 × 100 mm, 3,5 µm
CarfilzomibShanghai yuanye biotechnologie (Shanghai, China)868540-17-4Analyseer de standaard monster, zuiverheid > 99%
Carfilzomib-d8Shanghai yuanye biotechnologie (Shanghai, China)Analyseer de standaard monster, zuiverheid > 98%
Data-acquisitiesoftwareAgilent Technologies (VS)Agilent Masshunter dataverwerkingssoftware (versie 6.0)
Data-analysesoftwareAgilent Technologies (VS)Agilent MassHunter kwantitatieve analysesoftware (versie 10.1)
Gedestilleerd waterShenzhen Watsons Gedestilleerd Water Co., Ltd (Shenzhen, China)LC-MS kwaliteit
HPLC-buisjes & inzetstukkenShanghai Titan Technology Co., Ltd. ((Shanghai, China))-
VloeistofchromatografiesysteemAgilent Technologies (VS)Agilent 1200-serie inclusief binaire pompen, online ontgasser, automatische sampler en kolom temperatuurkast.
Methanol (MeOH)Merck Company (Darmstadt, Duitsland)1.06035LC-MS kwaliteit
MicropipettenEppendorf (Duitsland)Meerdere meetbereiken (bijv. 10 µL, 100 µL, 200 µL, 1000 µL)
Kantoor- & statistische software-Microsoft Office 365; GraphPad Prism 9.5
FosforzuurMerck Company (Darmstadt, Duitsland)49685Analysezuiverheid, 85 wt.%
Gekoelde centrifugeEppendorf (Duitsland)Voor monsters gecentrifugeerd bij 4°C
Triple quadrupole-massaspectrometerAgilent Technologies (VS)G6475AAAgilent 1200-serie, uitgerust met elektrosprayionisatiebron (ESI)
VortexmixerLabnet (VS)S0200Instelbare snelheid

Referenties

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Wu, J., Liu, J. Research progress in proteasome inhibitor resistance to multiple myeloma. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 46 (8), 900-908 (2021).
  2. Rajkumar, S. V., et al. International myeloma working group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 15 (12), e538-e548 (2014).
  3. Mateos, M. V., San Miguel, J. F. Management of multiple myeloma in the newly diagnosed patient. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017 (1), 498-507 (2017).
  4. Joseph, N. S., Gentili, S., Kaufman, J. L., Lonial, S., Nooka, A. K. High-risk multiple myeloma: Definition and management. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 17s, S80-S87 (2017).
  5. San Miguel, J. F. Introduction to a series of reviews on multiple myeloma. Blood. 125 (20), 3039-3040 (2015).
  6. Rafae, A., Van Rhee, F., Al Hadidi, S. Perspectives on the treatment of multiple myeloma. Oncologist. 29 (3), 200-212 (2024).
  7. Yan, H., et al. Identification of key candidate genes and pathways in multiple myeloma by integrated bioinformatics analysis. J Cell Physiol. 234 (12), 23785-23797 (2019).
  8. Shi, L. L., Zhai, Y. P. Research Progress on Molecular Mechanisms of Resistance to Bortezomib in Multiple Myeloma-Review. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 25 (5), 1576-1579 (2017).
  9. Wang, Y. R., Ma, Y. P. Research Progress on Mechanism of Bortezomib Resistance in Multiple Myeloma. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 31 (5), 1584-1587 (2023).
  10. Callander, N. S., et al. Nccn guidelines® insights: Multiple myeloma, version 3.2022. J Natl Compr Canc Netw. 20 (1), 8-19 (2022).
  11. Kumar, S. K., et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with imids and bortezomib: A multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 26 (1), 149-157 (2012).
  12. Kuhn, D. J., et al. Potent activity of carfilzomib, a novel, irreversible inhibitor of the ubiquitin-proteasome pathway, against preclinical models of multiple myeloma. Blood. 110 (9), 3281-3290 (2007).
  13. Moreau, P., et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: A randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. 12 (5), 431-440 (2011).
  14. Shah, V. P., et al. Bioanalytical method validation--a revisit with a decade of progress. Pharm Res. 17 (12), 1551-1557 (2000).
  15. Mandal, V., Ajabiya, J., Khan, N., Tekade, R. K., Sengupta, P. Advances and challenges in non-targeted analysis: An insight into sample preparation and detection by liquid chromatography-mass spectrometry. J Chromatogr A. 1737, 465459(2024).
  16. Kizuki, K., et al. Enzyme-linked immunosorbent assays for human tissue kallikrein and analysis of immunoreactive kallikrein in the plasma by them. Adv Exp Med Biol. 247b, 211-216 (1989).
  17. Delguidice, C. E., Ismaiel, O. A., Mylott, W. R., Halquist, M. S. Jr Comparison of methods for quantitative analysis of ranibizumab and bevacizumab in human plasma using various bioanalytical techniques, including microfluidic immunoassay, triple quadrupole, and high-resolution liquid chromatography-tandem mass spectrometry approaches. J Pharm Biomed Anal. 217, 114823(2022).
  18. Fotiou, D., et al. Carfilzomib-associated renal toxicity is common and unpredictable: A comprehensive analysis of 114 multiple myeloma patients. Blood Cancer J. 10 (11), 109(2020).
  19. Mingrone, G., et al. Effects of carfilzomib therapy on left ventricular function in multiple myeloma patients. Front Cardiovasc Med. 8, 645678(2021).
  20. Stewart, A. K., et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 372 (2), 142-152 (2015).
  21. Luo, T., Xia, H. L. [efficacy and safety of carfilzomib in the treatment of multiple myeloma：a systematic evaluation]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 27 (6), 1887-1893 (2019).
  22. Nakao, S., et al. Evaluation of cardiac adverse events associated with carfilzomib using a japanese real-world database. Oncology. 100 (1), 60-64 (2022).
  23. Min, J. S., et al. Quantitative determination of carfilzomib in mouse plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application to a pharmacokinetic study. J Pharm Biomed Anal. 146, 341-346 (2017).
  24. Yang, J., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, metabolism, distribution, and excretion of carfilzomib in rats. Drug Metab Dispos. 39 (10), 1873-1882 (2011).
  25. Zhu, X., et al. A simple and rapid lc-ms/ms method for the quantification of nirmatrelvir/ritonavir in plasma of patients with covid-19. Int J Anal Chem. 2024, 6139928(2024).
  26. Kang, J. S., Lee, M. H. Overview of therapeutic drug monitoring. Korean J Intern Med. 24 (1), 1-10 (2009).
  27. Seger, C., Salzmann, L. After another decade: Lc-ms/ms became routine in clinical diagnostics. Clin Biochem. 82, 2-11 (2020).
  28. Mushtaq, A., et al. Efficacy and toxicity profile of carfilzomib based regimens for treatment of multiple myeloma: A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 125, 1-11 (2018).
  29. Smrdel, L., Locatelli, I., Zver, S., Gobec, M. A systematic review and meta-analysis of carfilzomib-associated thrombocytopenia as an adverse event in patients with multiple myeloma. Ther Adv Hematol. 15, 20406207241292517(2024).
  30. Reichel, A., Lienau, P. Pharmacokinetics in drug discovery: An exposure-centred approach to optimising and predicting drug efficacy and safety. Handb Exp Pharmacol. 232, 235-260 (2016).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken

Toestemming aanvragen

Trefwoorden

Carfilzomib QuantificationLC MS MS MethodPlasma SamplesMultiple MyelomaTherapeutic Drug MonitoringProtein PrecipitationChromatographic SeparationC18 ColumnAmmonium AcetateMethod Validation

Gerelateerde artikelen