Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.
Reviewartikel
Necroptose, een immunogene geprogrammeerde celdood, veroorzaakt ontstekingsziekten, neurodegeneratie, ischemie-reperfusieschade en kankers. Natuurlijke producten reguleren de RIPK1/3-MLKL-route, oxidatieve stress en mitochondriale disfunctie om therapeutisch potentieel te bieden tegen door necroptose-gerelateerde ziekten. Deze review onderzoekt hun mechanismen en klinisch potentieel voor het ontwikkelen van necroptose-gerelateerde therapieën.
Necroptose is een genetisch gereguleerde vorm van necrotische celdood, geïnitieerd door diverse signalen, waaronder doodsreceptorliganden, die de receptor-interactieve eiwitkinasen 1/3 (RIPK1/3) en de gemengde-lijn kinase-domeinachtige pseudokinase (MLKL) route activeren. Necroptose speelt een cruciale rol in de pathofysiologie van ontstekingsziekten, ischemie/reperfusieschade en neurodegeneratieve aandoeningen.
Therapeutisch remmende necroptose biedt veelbelovende mogelijkheden voor deze aandoeningen, wat aanzienlijke interdisciplinaire interesse wekt, vooral bij onderzoekers in de biologie en medicinale chemie. Naast synthetische necroptoseremmers zijn talrijke natuurlijke producten geïdentificeerd als remmers van necroptose, wat veelbelovend therapeutisch potentieel bij diverse ziekten aantoont.
Deze review heeft als doel de gevestigde en opkomende moleculaire mechanismen ten grondslag aan necroptose te verduidelijken, evenals de bijdrage ervan aan menselijke ziekten. De therapeutische effecten en mechanistische inzichten van natuurlijke producten bij het remmen van necroptose en bijbehorende ziekten worden verder samengevat, met bijzondere nadruk op hun regulerende rol in de RIPK1/3-MLKL-signaalroute, modulatie van oxidatieve stress en mitochondriale disfunctie. Deze vooruitgang zal naar verwachting niet alleen het ontwerp en de ontwikkeling van necroptosemodulatoren op basis van natuurlijke producten vergemakkelijken, maar ook de klinische toepassing van op natuurlijke producten gebaseerde therapieën voor necroptose-gerelateerde ziekten bevorderen.
Celdood is essentieel voor het behoud van de homeostase van het organisme. Geprogrammeerde celdood (PCD) is een actief getriggerd proces dat wordt gereguleerd door meerdere genetische mechanismen, en dient niet alleen als een essentiële stap voor weefseldifferentiatie en -ontwikkeling, maar ook als de primaire strategie voor gastheren om beschadigde, geïnfecteerde of redundante cellen te elimineren. Hoewel apoptose lange tijd werd beschouwd als de belangrijkste PCD-route, heeft opkomend onderzoek aanvullende gereguleerde celsterftemechanismen aan het licht gebracht, waaronder necroptose, pyroptose en ferroptose, die allemaal worden geclassificeerd als vormen van gereguleerde necrose1. Laster et al. voor het eerst ontdekt dat tumornecrose factor-α (TNF-α) niet alleen apoptose induceert, maar ook necrose veroorzaakt die wordt gekenmerkt door "ballonachtige" plasmamembraanblebbing 2. In 2000 identificeerden Holler et al. dat Fas, een transmembraan glycoproteïne uit de TNF-receptor (TNFR) superfamilie, caspase-8-onafhankelijke celdood veroorzaakt door receptor-interactie met serine/threonine-eiwitkinase 1 (RIPK1)3. In 2005 introduceerden Yuan en collega's de term necroptose voor TNF-α-geïnduceerde, caspase-8-deficiënte celdood4. Morfologisch wordt necroptose gekenmerkt door organelzwelling, het scheuren van het plasmamembraan, cellulaire lyse en verlies van intracellulaire inhoud, waarbij necrotisch-achtigeveranderingen 1. De resulterende membraanbreuk leidt tot de afgifte van intracellulaire inhoud, wat krachtige ontstekingsreacties oproept. Dit immunogene celdoodsmechanisme werkt als een tweesnijdend zwaard in de verdediging van de gastheer: terwijl het pathogenen effectief neutraliseert, loopt het tegelijkertijd het risico op nevenschade aan het weefsel. Pathologisch neemt necroptose deel aan diverse pathologische processen zoals ischemie-reperfusie (I/R) letsel, infectieuze en niet-infectieuze ontstekingen, en neurodegeneratieve ziekten 1,3,5. Gezien haar cruciale rol in ziektepathogenese vertegenwoordigt necroptosemodulatie een klinisch veelbelovende therapeutische benadering 1,3,5,6.
Natuurlijke producten worden beschouwd als een hoeksteen van geneesmiddelenontwikkeling en leveren al meer dan een eeuw overvloedige essentiële therapeutische moleculen. Momenteel is ongeveer 50% van de goedgekeurde geneesmiddelen direct of indirect afgeleid van natuurlijke producten 7,8, en dit traditionele voordeel blijft prominent aanwezig in het onderzoek van necroptoseregulatoren. Ondanks de ontwikkeling van verschillende synthetische kleinmolecuulremmers van necroptose9, blijven natuurlijke producten en hun derivaten een groot aandachtspunt in studies naar necroptoseregulatie vanwege hun structurele diversiteit en hoge biocompatibiliteit8. Recentelijk zijn een reeks van nature afgeleide kleine moleculen geïdentificeerd als remmers van necroptose, die een uniek therapeutisch potentieel tonen in complexe pathologische processen, waaronder infectieuze ontsteking, niet-infectieuze ontsteking, neurodegeneratieve ziekten en I/R-letsel. Belangrijker nog, de ontdekking van deze natuurlijke necroptoseremmers levert niet alleen nieuwe leidende verbindingen voor de behandeling van de ziekte op, maar onthult ook nieuwe doelwitten voor necroptose-remming, wat innovatieve benaderingen biedt om bestaande therapeutische beperkingen te overwinnen. Hoewel er verschillende natuurlijke necroptose-inducers zijn ontwikkeld, vertoont necroptose dubbele pro- en anti-tumor effecten in de ontwikkeling van kanker, die grotendeels afhankelijk zijn van tumorheterogeniteit en micro-omgevingscomplexiteit6. Daarom richt deze review zich voornamelijk op de anti-necroptotische effecten van natuurlijke verbindingen. Echter, uitgebreide systematische reviews die de therapeutische vooruitgang van natuurlijke producten bij het beheer van necroptose-gerelateerde ziekten uiteenzetten, blijven opvallend afwezig in de huidige literatuur. Hierin richtte dit artikel zich op drie kernaspecten: (1) de moleculaire mechanismen van necroptose en de rol ervan in ziektepathogenese; (2) de remmende effecten van natuurlijke verbindingen op necroptose en hun moleculaire mechanismen en functionele doelwitten; en (3) het therapeutisch potentieel van deze natuurlijke producten voor aanverwante ziekten. Door recente ontwikkelingen in natuurlijk afgeleide necroptosemodulatoren te integreren, legt deze review niet alleen de theoretische basis voor de ontwikkeling en het gebruik van natuurlijke producten, maar biedt ook cruciale translationele inzichten voor het ontwerpen van nieuwe therapieën gericht op necroptose.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Moleculaire mechanismen van necroptose
Vanuit genetisch perspectief wordt geprogrammeerde necrose gereguleerd door een multi-gennetwerk, waarvan het fenotype wordt gevormd door genetische achtergrond, cellulaire afstamming en pathologische micro-omgeving 1,3. Bij afwezigheid van apoptotische signalen kan stimulatie van doodsreceptoren door homologe liganden necroptose veroorzaken, zoals TNF-α/TNFR, Fas ligand/FAS, en TNF-gerelateerde apoptose-inducerende ligand (TRAIL)/death receptor 4/5 (DR4/5)1,6. TNFα/TNFR-gemedieerde necroptose is de meest uitgebreid gekarakteriseerde10. TNF-α binding induceert TNFR1-homotrimerisatie, waarbij TNFR1-geassocieerd doodsdomeineiwit (TRADD), TNF-receptor geassocieerde factor 2 (TRAF2), cellulaire inhibitor van apoptose-eiwitten 1/2 (cIAP1/2) en RIPK1 wordt geïnspireerd om membraangebonden Complex I11 te vormen. Dit complex activeert transformerende groeifactor-beta-geactiveerde kinase 1 (TAK1), TANK-bindende kinase 1 (TBK1) en inhibitor van nucleaire factor kappa-B kinasen (IKK's), wat resulteert in de activatie van de nucleaire factor kappa-B (NF-κB) route. Uiquitinatie van RIPK1 door E3-ligasen en cIAP1/2 bevordert uiteindelijk de activatie van NF-κB en celoverleving11,12. Bij de tweede mitochondriën-afgeleide activator van caspasen (SMAC)-gemedieerde remming van cIAP1/2 blijft RIPK1 niet-ubiquitineerd. Dit veroorzaakt de dissociatie van RIPK1 van het membraan, waardoor het de rekrutering van het Fas-geassocieerde doodsdomeineiwit (FADD) en caspase-8 mogelijk maakt om cytoplasmatisch complex IIa samen te stellen. Het complex initieert vervolgens caspase-8-afhankelijke activatie van caspase-3, wat culmineert in apoptotische celdood13. Bij caspase-8-remming rekruteert geactiveerde RIPK1 RIPK3 om Complex IIb te vormen, bekend als necrosoom14. Het necrosoom activeert vervolgens RIPK3-gemedieerde fosforylering van het gemengde lijn-kinase domein-achtige eiwit (MLKL), wat de oligomerisatie van MLKL en plasmamembraantranslocatie15 bevordert. De resulterende membraanpermeabilisatie initieert necroptotische celdood (Figuur 1). Opmerkelijk is dat necroptose dubbele inflammatoire amplificatie vertoont: RIPK3 activeert direct het nucleotidebindende oligomerisatiedomein-achtige receptorproteïne 3 (NLRP3) inflammasoom16, terwijl MLKL-gemedieerde membraanverstoring extra NLRP3-assemblagesignalen levert en mitochondriaal DNA vrijgeeft om de cyclische guanosinemonofosfaat-adenosine monofosfaat (cGAS)-stimulator van interferongenen (STING) route17,18 te activeren, waardoor ontstekingsreacties worden verergerd.
Naast de canonieke necroptoseroutes kunnen alternatieve signaalroutes deze geprogrammeerde celdoodmodaliteit19 initiëren. In caspase-deficiënte cellen activeert viraal dubbelstrengs RNA (dsRNA) Toll-like receptor 3 (TLR3) of bacteriële lipopolysaccharide (LPS) activeert TLR4, wat TRIF (TIR-domein-behangende adapter-inducerende IFNβ) associatie met RIPK3 bevordert om necroptose20 te induceren. Bovendien wordt virale Z-DNA/Z-RNA herkend en geactiveerd door Z-DNA bindend eiwit 1 (ZBP1), waardoor de interactie met RIPK3 wordt gestimuleerd om necroptose21 te induceren. Bovendien bevordert interferon-γ de vorming van necrosoomen en MLKL-activatie via interferon alfa/beta-receptor 1 (IFNAR1)-gemedieerde transcriptieregulatie22. Recentelijk hebben verschillende studies aangetoond dat extracellulaire prikkels, waaronder calciumoverbelasting, osmotische stress, hitteshock en blootstelling aan medicijnen, necroptose kunnen induceren. Specifiek initieert cytoplasmatische calciumaccumulatie necroptose door RIP1-fosforylering te bevorderen via Ca²⁺/calmoduline-afhankelijke kinase II (CaMKII)23. Osmotische stress activeert direct RIPK3-kinase via de door lid 1 (SLC9A1)-gemedieerde cytoplasmatische pH-verhogingvan 24 door de opgeloste dragerfamilie 9 gemedieerd, terwijl hitteshock de activatie van ZBP1 induceert via hitteschoktranscriptiefactor 1 (HSF1)25, waardoor RIPK3-fosforylering en daaropvolgende MLKL-rekrutering en fosforylering worden geactiveerd (Figuur 1). Bovendien speelt mitochondriën ook een cruciale rol in necroptose via drie belangrijke mechanismen: (1) RIPK3 kan de activatie van de necroptose bevorderen door mitochondriale reactieve zuurstofsoorten (ROS) generatie26 te stimuleren; (2) RIPK3 kan oxidatieve stress en mitochondriale disfunctie veroorzaken in renale tubulaire epitheelcellen (TEC's) door opregulatie van NADPH oxidase 4 (NOX4) en remming van mitochondriale complexen I/III, waardoor necroptose27 wordt getriggerd; (3) fosfoglyceraatmutase 5 (PGAM5) reguleert necroptose via dynamine-gerelateerd eiwit 1 (Drp1)-gemedieerde mitochondriale hyperfissie28.
Necroptose en menselijke ziekten:
Over het algemeen manifesteert apoptose zich als een immunologisch stille celsterfteproces29, in scherp contrast met het sterk immunogene karakter van necroptose dat wordt gekenmerkt door plasmamembraanruptuur6. Deze catastrofale membraanfaling veroorzaakt de ongecontroleerde afgifte van cytoplasmatische schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs), waaronder high mobility group box 1 (HMGB1), ATP en nucleïnezuren, die fungeren als krachtige pro-inflammatoire mediatoren. Hoewel dit mechanisme de rekrutering van immuuncellen op infectie- of letselplaatsen bevordert, wat de eliminatie van pathogeen en weefselregeneratie bevordert, kan ongereguleerde necroptotische signalering ernstige pathologische gevolgen veroorzaken. Overmatige DAMP-overstroming leidt tot hyperactivatie van myeloïde cellen (vooral macrofagen en microglia), wat een zelfbestendige cyclus van pro-inflammatoire cytokineproductie en progressieve celdood inluidt. Deze ontstekingscascade leidt uiteindelijk tot aanzienlijke orgaanschade, met gedocumenteerde betrokkenheid bij diverse pathologische toestanden variërend van inflammatorie/auto-immuunziekten tot neurodegeneratieve aandoeningen en I/R-letsel 1,3,5,6,30,31 (Figuur 2).
Neurodegeneratieve ziekten
De ziekte van Alzheimer (AD) en de ziekte van Parkinson (PD) zijn twee veelvoorkomende neurodegeneratieve aandoeningen die worden gekenmerkt door significante neuronale dood en een verhoogde RIPK1/3-MLKL-signalering in getroffen hersengebieden32,33. Genetische ablatie van MLKL is gevonden om dopaminerge neurondegeneratie te verminderen in PD-modellen34, terwijl farmacologische remming van RIPK1 of MLKL op vergelijkbare wijze beschermt tegen neuronale necroptose in AD-modellen35. Bovendien komt in zowel superoxide dismutase 1 (SOD1) glycine 93-alanine (G93A) mutante transgene muizen als menselijke amyotrofische laterale sclerose (ALS) patiëntenmonsters naar voren, een gemeenschappelijk pathologisch kenmerk, wat necroptose sterk wijst als een cruciale oorzaak van ALS-progressie36. Bovendien activeren mutaties of verlies van optineurine (OPTN) de RIPK1/3-MLKL-signaalroute, waardoor de ALS-pathogenese wordt bevorderd. Opmerkelijk is aangetoond dat remming van de RIPK1-kinaseactiviteit de ziektesymptomen verlicht in ALS-muismodellen36. Evenzo wordt necroptose genoemd als een belangrijke bijdrage aan de pathogenese van de ziekte van Huntington37. Gezamenlijk verergert de RIPK1/RIPK3/MLKL-gemedieerde necroptoseroute neurale dood en letsel, waardoor deze signaalas een overtuigend therapeutisch doelwit wordt voor neurodegeneratieve aandoeningen33.
Cardio-cerebrovasculaire aandoeningen
Necroptose-geassocieerde eiwitten zijn naar voren gekomen als therapeutische doelwitten voor diverse cardio-cerebrovasculaire aandoeningen, waaronder myocardletsel, atherosclerose, beroerte en abdominale aorta-aneurysma (AA). Klinische observaties tonen verhoogde niveaus van RIPK3 en MLKL aan bij patiënten met instabiele carotisatherosclerose, samen met fosforyleerde MLKL-detectie in geavanceerde atherosclerotische plaques38. Bovendien is aangetoond dat low-density lipoproteïne (LDL) de transcriptie en fosforylering van RIPK3 en MLKL bevordert, terwijl RIPK1-remmer Necrostatine-1 plaque-instabiliteit in apolipoproteïne E (ApoE)-/- muizen38 vermindert. Bovendien vermindert RIPK3 knockout significant het myocardinfarct en ontsteking bij I/R-muizen, met langdurige cardioprotectieve effecten23,39. Evenzo wordt bij abdominale AA-pathogenese de upregulated RIPK3-expressie voornamelijk waargenomen in mediale gladde spiercellen (SMC's). RIPK3-overexpressie induceert SMC-necroptose, terwijl een tekort aan RIPK3 de expressie van pro-inflammatoire genen en AA-progressie40 onderdrukt. Daarnaast ontdekten Degterev et al. dat necroptose hersenletsel vertraagde na een beroerte, waarbij Necrostatine-1 infarcvolume4 verminderde. Opmerkelijk is dat activatie van RIPK1/3 hersenontsteking veroorzaakt, terwijl RIPK3/MLKL knockout de microgliale overgang van pro-inflammatoire M1 naar beschermende M2-fenotypes41 bevordert. Dit bewijs positioneert necroptose als een fundamentele pathologische factor bij cardio-cerebrovasculaire aandoeningen en biedt zo een basis voor nieuwe therapeutische strategieën.
Ademhalingsziekte
Acuut longletsel (ALI) is een acute diffuse longaandoening veroorzaakt door infectie, trauma of shock, gekenmerkt door alveolaire capillaire schade, longoedeem en ernstige hypoxie, die mogelijk kan voortgaan in acuut respiratoire distress syndroom (ARDS)42. Nieuw bewijs toont aan dat necroptose een centrale rol speelt in de pathogenese van ALI. Virulentiefactoren van Staphylococcus aureus, waaronder α-hemolysine, activeren RIPK1/3-MLKL-signalering om alveolaire macrofage-necroptose te induceren, terwijl RIPK1-remming of RIPK3-knockout longontsteking vermindert in muismodellen43. Evenzo triggert LPS macrofagennecroptose via ZBP1-activatie44. Influenza A-virus induceert necroptose in alveolaire macrofagen via de RIPK1/3-MLKL-route, wat correleert met verhoogde mRNA-expressie van RIPK1/3 en MLKL bij grieppatiënten45. Naast macrofagen zijn ook alveolaire epitheelcellen (AEC's) vatbaar voor necroptose. LPS-blootstelling bevordert mitochondriale citraatopbouw, waardoor de door interactie geïnduceerde mitofagie door FUN14-domein 1/Drp1 interactie geïnduceerd wordt gestimuleerd, terwijl de RIPK1/3-MLKL-route abnormaal wordt geactiveerd, beide bijdragen aan AEC-necroptose46,47. Bij cecal-ligatie en punctie (CLP)-geïnduceerde sepsismuizen vermindert RIPK3-tekort de afgifte van DAMPs en pro-inflammatoire cytokines, waardoor ALI48 wordt verlicht. Naast ALI draagt necroptose bij aan chronische longaandoeningen. Verhoogde RIPK3- en MLKL-fosforylering wordt waargenomen bij patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD), terwijl RIPK3- of MLKL-tekort sigarettenrook (CS)-geïnduceerde luchtwegontsteking voorkomt en CS-gerelateerde remodellering en emfyseem49 vermindert. Deze bevindingen suggereren dat door necroptose veroorzaakte pathologische schade aan macrofagen en AEC's een cruciaal regulerend mechanisme is bij longziekten, wat het therapeutisch potentieel ervan benadrukt.
Leverziekten
Leverziekten, waaronder infectieuze hepatitis, alcoholische leverziekte (ALD), metabole disfunctie-geassocieerde leververvetting (MAFLD), door medicijnen veroorzaakte verwondingen en leverfibrose, vormen grote wereldwijde gezondheidsuitdagingen. Ondanks hun diverse etiologieën delen deze aandoeningen gemeenschappelijke pathogene kenmerken: aanhoudende celdood en ontsteking50. Hoewel hepatocyten van nature geen RIPK3 bevatten en theoretisch resistent zijn tegen necroptose51, suggereren klinisch en preklinisch bewijs dat het pathologisch betrokken is bij leverziekten. Bij MAFLD-patiënten zijn de leverwaarden van TNF-α, RIPK3 en p-MLKL significant verhoogd. Evenzo vertonen muizen met een hoog vetdieet (HFD) of methionine-choline-deficiënt (MCD) dieet gevoede expressie van lever, terwijl RIPK3 knockout door het MCD-dieet veroorzaakte leverschade, steatose en oxidatieve stressvermindert. Paradoxaal genoeg verergert een RIPK3-tekort steatose en ontsteking bij MAFLD-muizen53. Bij ALD vertonen zowel patiënten als chronisch met ethanol gevoede muizen een verhoogde leverexpressie van RIPK3 zonder RIPK1-veranderingen. Hoewel RIPK3 knockout ethanol-geïnduceerde steatose en schade vermindert, vertoont RIPK1-remmer Necrostatine-1 geen beschermend effect54. Bij door paracetamol (APAP)-geïnduceerde leverbeschadigingsmuizen, ondanks waargenomen RIPK1-fosforylering en het verminderen van de ROS-productie van Necrostatine-1, kan het beschermende effect van RIPK1-remming meer afhankelijk zijn van ontstekingsremmende mechanismen dan van celluleuze sterfteonderdrukking. Ramachandran et al. RIPK3 identificeerde als een vroege mediator van APAP-geïnduceerde hepatocytnecrose bij muizen, waarbij remming of knockout mogelijk de necrotische dood vermindert door onderdrukking van downstream NLRP3 inflammasoomactivatie56. Bovendien bestaat de lever uit diverse celpopulaties, zoals hepatocyten, leversinusvormige endotheelcellen, Kupffercellen en leverstellate cellen, die elk een eigen en zelfs tegengestelde rol spelen in de pathogenese van verschillende leverziekten. Daardoor kan het gebruik van een globale RIPK3-knockoutstrategie, in plaats van voorwaardelijke ablatie in specifieke celtypen, de precieze functionele bijdragen in bepaalde ziektecontexten vertroebelen. Deze beperking draagt waarschijnlijk bij aan tegenstrijdige uitkomsten die worden waargenomen tussen uiteenlopende leverziektemodellen. Gezien deze tegenstrijdige bevindingen blijft het controversieel of necroptose plaatsvindt in de lever en haar bijdrage aan de pathogenese van leverziekten.
Darmziekten
Inflammatoire darmziekte (IBD), waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (UC), is een chronische ontstekingsaandoening in de intestinale darmen die wordt gekenmerkt door intestinale epitheelceldood en inflammatoire celinfiltratie57. Klinische studies tonen verhoogde RIPK3- en p-MLKL-niveaus met verminderde E-cadherine-expressie bij pediatrische IBD-patiënten58. Schade aan de darmslijmvliesbarrière faciliteert bacteriële translocatie, wat macrofagen activatie en ontstekingveroorzaakt. Farmacologische remming van RIPK1 verbetert de expressie van E-cadherine, occludin en Zonula occludens-1 in door dextran natriumsulfaat (DSS)-geïnduceerde colitis, waardoor epitheliale homeostase60 wordt hersteld. Opmerkelijk is dat Lee en collega's een verhoogde expressie van necroptose-gerelateerde moleculen vonden in CD4+ T-cellen van UC-patiënten. RIPK3-remming blokkeert niet alleen necroptose, maar onderdrukt ook de differentiatie van Th17, waardoor pro-inflammatoire cytokineniveaus dalen in zowel de perifere bloedmonocyten van UC-patiënten als de door DSS geïnduceerde colitismuizen61. Naast IBD worden necrotiserende enterocolitis en hitteslag-geassocieerd darmletsel ook in verband gebracht met necroptose. Zowel necrotiserende enterocolitis-patiëntenweefsels als muizen met hittesteek-gerelateerde darmbeschadigingen vertonen een significante upregulatie van necroptose-route-eiwitten. Necrostatine-1 remt necroptose effectief en verlicht darmschade62. Deze bevindingen geven aan dat necroptose pathologische progressie stimuleert bij ziekten zoals IBD door het verstoren van de intestinale epitheliale integriteit en immuunhomeostase, wat een theoretische basis biedt voor nieuwe therapeutische strategieën.
Nierziekten
Acute nierschade (AKI), een snel beginnend nierfunctiesyndroom veroorzaakt door sepsis, nefrotoxinen, bloedingen, I/R en urinewegobstructie, wordt voornamelijk gedefinieerd door verhoogde serumcreatinine of oligurie63. Nieuw bewijs toont aan dat necroptose nauw verbonden is met de pathofysiologie van AKI. In I/R-geïnduceerde AKI-modellen vindt activatie van RIPK3/MLKL-afhankelijke necroptose plaats in proximale TEC's. RIPK3 knockout of RIPK1-remming voorkomt effectief de dood van TEC's, ontstekingsinfiltratie en fibrose64. Naast I/R-schade draagt necroptose ook bij aan cisplatine-geïnduceerde AKI. Cisplatine-geïnduceerde AKI wordt verlicht door RIPK3 knockout bij muizen, en Xu et al. Toonde verminderde schade aan de proximale buis bij MLKL-knockout muizen65. Bij door folaat geïnduceerde AKI wordt ondanks de verhoogde RIPK3 en MLKL in het nierweefsel in een vroeg stadium AKI niet effectief beschermd door RIPK3 of MLKL knockout. Echter, late-stadium AKI betreft een TNF-gerelateerde zwakke inducer van apoptose (TWEAK)/Fn14-afhankelijke necroptose, die wordt verzacht door RIPK3- of MLKL-deficiëntie of RIPK1-inhibitie66. Opmerkelijk is dat bij door sepsis veroorzaakte AKI RIPK3 buisschade veroorzaakt via NOX4-inductie, mitochondriale disfunctie en oxidatieve stress, onafhankelijk van MLKL67. Net als bij AKI is necroptose ook vastgesteld bij chronische nierziekten (CKD). Zo induceert een subtotale nefrectomie bij muizen necroptosis, gekenmerkt door een verhoogde expressie van RIPK1/3 8 weken na de operatie, aanzienlijk verminderd door Necrostatine-168. Daarom veroorzaakt necroptose buisbeschadiging en ontsteking, en dient het als een cruciaal pathotoneel mechanisme bij zowel acute als chronische nierschade veroorzaakt door ischemie of nefrotoxische medicijnen.
Kankers
De rol van necroptose bij kanker is dualistisch en oefent zowel tumorsuppressieve als tumorbevorderende effecten uit. Enerzijds kan necroptose als immunogene vorm van celdood tumorcellen elimineren en anti-tumor immuniteit activeren, wat een potentiële therapeutische strategie biedt tegen apoptoseresistente tumoren. Necroptose daarentegen kan de antitumor-immuniteit aantasten door immuuncellen te doden, waardoor de progressie van kankerwordt bevorderd 3,6. Evenzo vertoont necroptose ook een dubbele rol bij tumormetastase69. In vroege stadia versterkt tumorcel-geïnduceerde necroptose van endotheelcellen de vasculaire extravasatie, terwijl MLKL knockout of RIPK1-remming metastasen bij nasofarynxcarcinoom70, longkanker en melanoom71 effectief onderdrukt. Paradoxaal genoeg veroorzaken verschillende chemotherapeutica tumorcelnecroptose en immunogene dood, waardoor de progressie van alvleesklierkanker wordt geremd72. Opmerkelijk is dat necroptose-gerelateerde moleculaire expressie tumorspecifieke heterogeniteit vertoont: RIPK1 is opgereguleerd bij glioblastoom en longkanker, wat correleert met een slechte prognose73,74, terwijl RIPK3 en MLKL vaak worden gedownreguleerd bij borstkanker en colorectale kanker75,76. Daardoor geeft tumorheterogeniteit necroptose zowel tumorsuppressieve als tumorbevorderende effecten, waardoor nieuwe therapeutische perspectieven worden geboden voor precisie-oncologie bij diverse tumortypen.
Andere ziekten
Naast de eerder genoemde ziekten is necroptose ook betrokken bij de pathogenese van meerdere aandoeningen. Zo verminderde farmacologische remming van RIPK1 de celdood van de alvleesklier bij caerulein-geïnduceerde pancreatitismuizen77. Boonchan et al. toonde aan dat muizen met RIPK3- of MLKL-deficiëntie verergerde pancreaslikt oedeem en ontstekingvertoonden 78. Bij psoriasis, een auto-immuun huidziekte, vertoonden MLKL en RIPK1/3 significante expressie in epidermale weefsels van patiënten. Remming van RIPK1 of MLKL verzwakte necroptose zowel in vitro als in vivo, wat de ontsteking aanzienlijk verminderde in imiquimod (IMQ)-geïnduceerde psoriasiforme dermatitis modellen79. Deze bevindingen suggereren dat gericht necroptose nieuwe therapeutische strategieën kan bieden voor acute pancreatitis en psoriasis.
Natuurlijk afgeleide necroptoseremmers:
Necroptose, een gereguleerde vorm van celdood, houdt niet alleen de homeostase in stand maar speelt ook een cruciale rol in de pathogenese van verschillende ziekten. Het vertoont Janus-gezichtseffecten bij verschillende ziekten: het remmen van necroptose draagt bij aan behoud van homeostase en vermindert orgaanschade door ontsteking, I/R en toxiciteit 3,5,6. Momenteel zijn talrijke synthetische necroptoseremmers geïdentificeerd, waaronder RIPK1-remmers (zoals Necrostatine-1, GSK2982772 en GSK3145095), RIPK3-kinaseremmers (zoals GSK872, carfilzomib en dabrafenib) en MLKL-gerichte necrosulfonamide9. Belangrijk is dat een groeiend aantal natuurlijke producten is geïdentificeerd als necroptoseremmers, wat veelbelovend therapeutisch potentieel toont in preklinische ziektemodellen. Deze review vat systematisch de huidige vooruitgang samen en bespreekt de huidige ontwikkelingen in de remmende rollen en moleculaire mechanismen van in totaal 31 natuurlijke verbindingen in de regulatie van necroptose, terwijl ook hun gezondheidsvoordelen bij necroptose-gerelateerde ziekten worden onderzocht. Daaronder bevinden zich 9 flavonoïden (1-9): Baicalein (1), Kardemonine (2), Hesperetine (3), Luteoline (4), Luteoline-7-O-β-D-glucuronide (5), Morin-hydraat (6), Oroxyloside (7), Wogonine (8) en Quercetine (9); 9 terpenoïden (10-18): Paeoniflorine (10), Aucubin (11), Genipin (12), Artesunate (13), Tanshinone I (14), Kongensin A (15), Celastrol (16), Pristimerine (17) en Ursolzuur (18); 4 alkaloïden (19-22): Aloperine (19), Aurantiamide (20), Neferine (21) en Piperlongumine (22); 5 fenolen (23-27): curcumine (23), gallisch zuur (24), resveratrol (25), pterostilbeen (26) en theaflavine (27); en 4 extra verbindingen: Arctiine (28, lignine), Eleutheroside B (29, fenylpropanoïde), gamboginezuur (30, xanthon) en Indole-3-carbinol (31, indol). Figuur 3 toont de chemische structuur van de eerder genoemde natuurlijke producten.
Flavonoïden
Baicalin (1), het primaire actieve bestanddeel van Scutellaria baicalensis, is aangetoond ontstekingsremmende, antioxiderende en cytoprotectieveeigenschappen te hebben. Huang et al. Verder toonde aan dat baicalin significant LPS plus pan-caspase remmer IDN-6556 of TNF-α combineerde met Smac-mimetische (LCL-161) en IDN-6556 (TSI)-geïnduceerde necroptose, mitochondriale disfunctie en ROS-productie in muizenbeenmerg-afgeleide macrofagen (BMDM's) of J774A.1-cellijnen, terwijl caerulein-geïnduceerde acute pancreatitis bij muizen effectief werd verlicht. Mechanistische studies toonden aan dat baicalin de fosforylering van TSI-geïnduceerde RIPK1/3-MLKL niet onderdrukte, maar de oligomerisatie van MLKL duidelijk remmende, wat bijdroeg aan de remmingvan necroptose. Naast acute pancreatitis is aangetoond dat baicalin dydrogesteron-geïnduceerde onverklaarbare recidiverende abortus (URSA) bij muizen verlicht, met het mechanisme dat gekoppeld is aan de onderdrukking van Drp1-mitochondriale splijting 1 eiwit (Fis1)-gemedieerde overmatige mitochondriale splijting en necroptose van endometriale stromale cellen (ESCs)82. Daarnaast hebben Bai et al. ontdekte dat het cardioprotectieve effect van baicalin geassocieerd was met de remming van necroptose in hypoxie-reoxygenatie (H/R)-gestimuleerde microvasculaire endotheelcellen (CMEC's), wat voornamelijk werd gemedieerd door activatie van fosfatidylinositol 3-kinase/eiwitkinase B (PI3K-AKT) en daaropvolgende onderdrukking van RIPK1/3-MLKL signaal83. Op basis van bovenstaande bevindingen wordt voorgesteld dat het anti-necroptotische effect van baicalin dient als een van de fundamentele mechanismen achter de ontstekingsremmende en cytoprotectieve eigenschappen ervan. Eerder bleek cardamonine (2), een actieve chalcon afkomstig van Alpinia katsumadai, significant TNF-α plus SM-164 en z-VAD-FMK (TSZ)-geïnduceerde necroptose te remmen in HT29 menselijke colonadenocarcinoomcellen en L929 muisfibroblastcellen. Mechanistische onderzoeken toonden verder aan dat cardamonine bond aan RIPK1/3-kinasen, waardoor TSZ-geïnduceerde RIPK1/3-fosforylering, necrosoomassemblage en MLKL-fosforylering werden onderdrukt, waardoor de verstoring van de epitheelbarrière en necro-ontsteking bij door DSS geïnduceerde colitismuizen 84 werd verminderd. Intrigerend genoeg bleek cardamonine de activatie van NLRP3-inflammasoom85 te onderdrukken. Aangezien necroptose NLRP3-activatie induceert via kalium-efflux17, wordt gesuggereerd dat cardamonine-gemedieerde NLRP3-remming deels te wijten kan zijn aan de remming van necroptose. Daarnaast bleek hesperetine (3), een bioactief flavonooïde dat voorkomt in citrusvruchten, DSS-geïnduceerde colitis te verlichten door fosforylering van RIPK3 en MLKL86 te remmen. Het precieze moleculaire doel moet echter nog worden opgehelderd.
Luteoline (4) is een flavonoïde verbinding die overvloedig voorkomt in medicinale planten zoals Chrysanthemum indicum en selderij, en vertoont ontstekingsremmende en antioxiderende eigenschappen. Recente studie bevestigde dat luteoline dexamethason-geïnduceerde necroptose in botmicrovasculaire endotheelcellen (BMEC's) verminderde door de fosforylering van RIPK1/3-MLKL-signaal87 te onderdrukken. Bovendien is het analoog luteoline-7-O-β-D-glucuronide (5), een flavonoïdeglycoside afkomstig van Ixeris sonchifolia (Bge.) Hance bleek het primaire corticale neuronale schade en door de midden-cerebrale arterie-occlusie (MCAO) veroorzaakte cerebrale ischemische schade bij ratten te verlichten door zuurstof-glucose-deprivatie (OGD)-geïnduceerde primaire corticale neuronale schade en de door de cerebrale ischemische schade in de midden-cerebrale arterie (MCAO) bij ratten te verminderen. Oroxyloside (6) is een flavonoïde glycoside geïsoleerd uit Scutellaria baicalensis, die acuut leverletsel bij muizen door APAP aanzienlijk verzachtte, mogelijk door gedeeltelijke remming van c-Jun N-terminale kinase (JNK)-gemedieerde upregulatie van RIPK3 en MLKL89. Morinhydrate (7), een natuurlijke flavonoïde die voornamelijk uit de Moraceae-familie90 komt, toonde effectiviteit bij het verlichten van door 3-nitropropionzuur veroorzaakte ziekte van Huntington bij ratten. Dit effect werd bereikt door remming van striatale TNF-α expressie en fosforylering van RIPK1/3 en MLKL, wat bijdroeg aan de ontstekingsremmende en chemoprotectieve eigenschappen37. Bovendien kon wogonine (8), een ander actief bestanddeel van Scutellaria baicalensis, cisplatine-geïnduceerde necroptose in HK2 menselijke TEC's en AKI bij muizen verzwakken door te binden aan RIPK1, waardoor de expressie van RIPK1/3 en MLKL-fosforylering91 werden onderdrukt. Daarnaast verlichtte het wijdverspreide flavonoïde quercetine (9) duidelijk H/R-geïnduceerde necroptose in primaire muiscardiomyocyten en myocard-I/R-schade bij muizen door de activatie van Sirtuin 5 (SIRT5) deacetylaseactiviteit, wat leidde tot downregulatie van DNA-geactiveerde eiwitkinase-katalytische subeenheid (DNA-PKcs) en MLKL-expressie92. Naast cardiomyocyten zijn oligodendrocyten gevoelig voor necroptose, wat bijdraagt aan neurologisch tekort bij ruggenmergletsel (SCI). Quercetine bleek oligodendrocytennecroptose te remmen die door M1-microglia wordt geïnduceerd door de RIPK3-expressie en MLKL-fosforylering te verminderen, waardoor het functionele herstel na SCI93 verbetert. Ondertussen kan het eerder veelgerapporteerde ontstekingsremmende effect van quercetine94 ook nauw verbonden zijn met de rol ervan in het remmen van necroptose. Deze bevindingen benadrukken flavonoïden als veelbelovende necroptoseremmers, hoewel hun weefselspecifieke mechanismen en klinische vertaalbaarheid verder onderzoek vereisen. Daarnaast worden de gerapporteerde biologische effecten en moleculaire mechanismen van deze necroptose-remmers, afkomstig uit natuurlijke flavonoïden, samengevat in Tabel 1.
Terpenoïden
De pathogenese van diabetische nefropathie wordt ook geassocieerd met activatie van necroptose. Paeoniflorine (10), het primaire actieve monoterpeencomponent uit Paeonia lactiflora, verlichtte de door hoge glucose geïnduceerde MPC5-muispodocytennecroptose door te binden aan TNFR1 en de afbraak ervan te bevorderen, waardoor de downstream activatie van RIPK1/3-MLKL werd geremd en uiteindelijk beschermde tegen door streptozotocine (STZ)-geïnduceerde diabetische nefropathie bij muizen95. Bovendien is aangetoond dat paeoniflorine interacteert met tumornecrosefactor α-inducerend eiwit 3 (TNFAIP3), een ubiquitine-bewerkingsenzym, waardoor de interactie tussen TNFAIP3 en RIPK3 wordt bevorderd. Deze interactie bevordert de vorming van TNFAIP3-RIPK3-complexen, remt de fosforylering van RIPK3 en MLKL, en verlicht uiteindelijk de door cisplatine en lansoprazol geïnduceerde AKI bij muizen96. Ondertussen onderdrukte aucubine (11), een actief iridoïde geïsoleerd uit Eucommia ulmoides en Plantago asiatica, neuronale necroptose door de expressie van RIPK1 en MLKL te remmen, wat bijdroeg aan de vermindering van lithium-pilocarpine-geïnduceerde status epilepticus bij ratten97. Genipin (12), een andere iridoïde voornamelijk afkomstig van Gardenia jasminoides, vertoont een hepatobeschermend effect, hoewel het mechanisme onduidelijk bleef. Seo et al. toonde aan dat genipin beschermende effecten uitoefende tegen door LPS/D-galactosamine (GalN)-geïnduceerde leverontstekingsschade door de expressie van RIPK3-eiwitten te downreguleren, de necrosoomassemblage van RIPK1/3 te remmen en de MLKL-fosforylering te onderdrukken, waardoor de activatie van NLRP3-inflammasoom98 werd verzwakt. Artesunaat (13), een sesquiterpenelacton-afgeleide van artemisinine, is goedgekeurd voor malariabehandeling99. Lei et al. Toonde aan dat artesunaat cisplatine-geïnduceerde AKI in muizen verbeterde door de fosforylering van de RIPK1/3-MLKL pro-necroptotische route en NF-κB p65 pro-inflammatoire route te remmen. Opmerkelijk is dat co-kweekmodellen van muis-TECs en door LPS blootgestelde BMDM's bevestigden dat het remmende effect van artesunate op TEC-necroptose en ontsteking werd gemedieerd door Mincle-eiwitsuppressie in BMDM's100.
Tanshinon I (14), een diterpenoïde verbinding afkomstig van Salvia miltiorrhiza Bunge (Danshen), is geïdentificeerd als een cardioprotectief middel. Zhou et al. toonden verder aan dat tanshinon I tert-butylhydroperoxide (t-BHP)-geïnduceerde necroptose effectief onderdrukte in ratten H9c2 myocardcellen door de activatie van de RIPK1/3-MLKL-as te remmen, waardoor myocard-I/R-letsel bij ratten101 werd verminderd. Bovendien verlichtte Tanshinon I oxidatieve stress en mitochondriale disfunctie door de AKT-gemedieerde nucleaire factor erytroïde 2 gerelateerde factor 2 (Nrf2)-heemoxygenase-1 (HMOX1)/NAD(P)H: quinon oxidoreductase-1 (NQO1) antioxidant route te activeren, wat bijdroeg aan de anti-necroptotische en cardioprotectieve effecten101. Bovendien identificeerde fenotypische screening het diterpenoïde kongensine A (15) uit Croton kongensis als een krachtige necroptoseremmer. Interessant genoeg bond kongensine A covalent aan cysteïne 542/420 (Cys542/420) van hitteshockproteïne 90 (HSP90), waardoor de chaperonfunctie selectief werd verstoord zonder de ATPase-activiteit te beïnvloeden. Dit covalente mechanisme remde specifiek de activatie van cliëntkinase RIPK3 en de daaropvolgende fosforylering van MLKL, waardoor TSZ-geïnduceerde necroptose in HT29-cellen102 werd onderdrukt.
Op basis van de cruciale rol van HSP90 in de regulatie van necroptose, kunnen verschillende bekende natuurlijke HSP90-remmers ook anti-necroptotische activiteit vertonen. Zo werd celastrol (16), het bioactieve pentacyclische triterpenoïde uit Tripterygium wilfordii , gevonden dat het de eiwitexpressie van RIPK3 en MLKL remt, waardoor necroptose wordt verlicht en door DSS geïnduceerde colitis bij muizen103 wordt verminderd. Bovendien bleek celastrol TSI-geïnduceerde necroptose in J774A.1-cellen en BMDM's te remmen door mitochondriale disfunctie en fosforylering van RIPK1/3 en MLKL te blokkeren, waardoor caeruleïne-geïnduceerde acute pancreatitismuizen104 worden verminderd. Eerdere studies toonden aan dat celastrol de vorming van HSP90-celdelingscyclus 37 homolog (CDC37) complex105 verstoort, waardoor de ATPase-activiteit wordt geremd en de chaperonfunctie voor kinasen zoals RIPK3 en MLKL wordt geblokkeerd. Interessant genoeg is aangetoond dat pristimerine (17), een analoog van celastrol, ook TSZ-geïnduceerde necroptose in HT29-cellen onderdrukt door de activatie van RIPK1/3-MLKL-signalering te remmen, waardoor DSS-geïnduceerde acute colitis in muizen106 wordt verlicht. Er werd redelijkerwijs gespeculeerd dat Pristimerine mogelijk een anti-necroptotisch effect zou hebben door HSP90 te targeten. Daarnaast is vastgesteld dat ursolzuur (18), een alomtegenwoordig verspreid triterpenoïde, necroptose remt door de expressie van RIPK1 en de fosforylering van RIPK3 en MLKL te onderdrukken. Ursolinezuur verzwakte ook necroontsteking door de HMGB1-TLR4-NF-κB-route te remmen, waardoor OGD/reperfusie (OGD/R)-geïnduceerde necroptose in intestinale epitheelcellen (IECs) en I/R-geïnduceerde darmbeschadiging werd verminderd. Cruciaal was dat door ursolzuur gemedieerde anti-necroptotische activiteit geassocieerd was met de remming van signaaltransducer en activator van transcriptie 3 (STAT3) fosforylatie107. Gezamenlijk vertonen deze natuurlijke terpenoïden krachtige anti-necroptotische activiteit door direct of indirect het RIPK1/3-MLKL-pad te remmen, oxidatieve stress te onderdrukken en STAT3-signalering te blokkeren, zoals samengevat in Tabel 2.
Alkaloïden
Alkaloïden zijn een klasse van stikstofhoudende basische organische verbindingen die voornamelijk in de natuur voorkomen, waarvan de meeste ontstekingsremmende en antitumoren hebben. Aloperine (19) is een ontstekingsremmend alkaloïde geïsoleerd uit Sophora alopecuroides, met een duidelijk beschermend effect bij door LPS geïnduceerde ALI-muizen. Cui et al. ontdekten dat aloperine de door LPS geïnduceerde fosforylering van RIPK1/3 en MLKL onderdrukte en de binding van RIPK3 aan het pyruvaatdehydrogenasecomplex (PDC) in MLE-12 muis AEC's remde, waardoor necroptose, NF-κB-activatie en ROS-productie werden geblokkeerd, wat uiteindelijk ALI108 verlichtte. Aurantiamide (20), een amideverbinding afkomstig van Portulaca oleracea, vertoonde een significante necroptose-remming in H/R- en LPS-gestimuleerde HK2-cellen, waardoor AKI geïnduceerd door I/R en sepsis werd verminderd. Mechanistisch vervulde aurantiamide zijn functie door te binden aan en te remmen aan de gastrine-releasing peptide receptor (GRPR), waardoor zowel de RIPK1/3-MLKL necroptotische route als de NF-κB pro-inflammatoire cascade109 werden onderdrukt. Neferine (21), een bisbenzylisoquinoline alkaloïde uit Nelumbo nucifera, beschermt muizen tegen door DSS veroorzaakte colitis. Wu et al. verder bleek dat het anti-colitis effect in verband was met inhibitie van RIPK3 en MLKL-fosforylering evenals necroptose110. Daarnaast remde piperlongumine (22), het actieve alkaloïde uit Piper longum, effectief TSZ-geïnduceerde necroptose in HT29-cellen en FADD-deficiënte Jurkat-cellen door RIPK1-fosforylering te blokkeren, waardoor TNF-α-geïnduceerd systemisch ontstekingsresponssyndroom (SIRS) bij muizen111 werd verzacht. Aangezien piperlongumine verbetering vertoont bij experimentele colitis, ALI en I/R-letsel112, die geassocieerd zijn met necroptose, wordt gespeculeerd dat de anti-necroptotische activiteit ervan kan bijdragen aan de therapeutische effectiviteit bij deze ziekten. De biologische activiteiten en onderliggende moleculaire mechanismen van deze natuurlijke necroptose-remmers afkomstig van alkaloïden zijn samengesteld in Tabel 3.
Fenolen
Fenolen worden gekarakteriseerd als organische verbindingen die één of meer hydroxylgroepen bevatten die direct gebonden zijn aan een benzeenring (aromatische ring) structuur. Curcumine (23) is een natuurlijk polyfenol gewonnen uit kurkuma, bekend om zijn ontstekingsremmende, antioxiderende en kankerbestrijdende eigenschappen, evenals het gebruik als voedingskleurstof113. Het team van Zhang ontdekte dat curcumine TSZ-geïnduceerde necroptose in HT29-cellen remde en de symptomen van SIRS bij muizen geïnduceerd door TNF-α plus z-VAD-FMK, evenals door DSS geïnduceerde colitis verlichtte. Mechanistische analyse toonde aan dat curcumine direct aan RIPK3 bond, waardoor de fosforylering, necrosoomvorming en MLKL-fosforylering werden onderdrukt114. Deze ontdekking biedt een nieuw mechanistisch inzicht in de ontstekingsremmende effecten van curcumin. Galzuur (24), een belangrijk actief polyfenol dat voorkomt in Phyllanthus emblica en Chinese gallnuts, wordt erkend om zijn beschermende effecten tegen leverschade veroorzaakt door verschillende prikkels115. Zhou et al. toonden aan dat gallinezuur de vereeuwigde menselijke hepatocyten LO2 effectief beschermde tegen door ethanol veroorzaakte schade door Nrf2 te activeren en RIPK1/3-gemedieerde necroptotische signalering te remmen116. Evenzo vonden Liu et al. dat gallinezuur ook neuroprotectieve effecten vertoonde door het onderdrukken van RIPK1/3-expressie en necroptose in een rattenmodel van LPS intracerebrale injectie-induceerde neuro-inflammatie117. Resveratrol (25), een andere beroemde natuurlijke polyfenol die voorkomt in druiven, bessen en noten, wordt geprezen om zijn antioxidante, ontstekingsremmende en cardiovasculaire voordelen118,119. Het team van Zhong toonde aan dat anti-necroptotische mechanismen bijdroegen aan door resveratrol gemedieerde cardioprotectieve effecten. Mechanistisch onderdrukte resveratrol TNF-α, RIPK1/3-expressie en MLKL-fosforylering in H/R-uitgedaagde H9c2-cellen, waardoor necroptose bij I/R-geïnduceerd myocardletsel werd geremd120. Bovendien droeg resveratrol-gemedieerde anti-necroptotische werking bij aan de activatie van SIRT1, waardoor de acetylering van RIPK1 en de daaropvolgende MLKL-fosforylering werden geremd, wat uiteindelijk leeftijdsgebonden atriumfibrilleren bij ratten werd voorkomen121. Pterostilbeen (26), een dimethylated resveratrol-analoog die in druiven en bessen voorkomt, vertoont zowel antioxidante werking als hepatoprotectieve effecten. Shao et al. Voorgestelde necroptose had een door pterostilbeen gemedieerd beschermend effect tegen alcoholische leverziekte. Mechanisch remmeerde pterostilbeen necroptose door de expressie van SIRT2 op te reguleren, wat de expressie en nucleaire translocatie van de nucleaire factor van geactiveerde T-cellen 4 (NFATc4) en de daaropvolgende RIPK3-expressie in met ethanol behandelde LO2-cellen onderdrukte. Bovendien droeg pterostilbeen-gemedieerde remming van RIPK3 ook bij aan de antioxiderende werking door het activeren van de Nrf2-HMOX1/NQO1-route122. Theaflavine (27), een polyfenolische verbinding gevormd tijdens de fermentatie van zwarte thee, dient niet alleen als een belangrijke kwaliteitsindicator van zwarte thee, maar is ook bevestigd dat het tal van gezondheidsvoordelen heeft, waaronder antioxidante, hypolipidemische en cardiovasculaire beschermende eigenschappen123. Zhou et al. toonden aan dat theaflavine effectief TSI-geïnduceerde necroptose in MPC5-podocyten onderdrukte en LPS/IDN-6556-geïnduceerde necroptose in BMDM's, waardoor cisplatine-geïnduceerde AKI bij muizen werd verzwakt. Theaflavine-gemedieerde necroptosesuppressie was niet alleen geassocieerd met de remming van RIPK1/3-ubiquitinatie en RIPK1/3-MLKL-fosforylering, maar hield ook in dat mitochondriale disfunctie en ROS-accumulatie werden verlicht.124. Bovendien kan deze anti-necroptotische activiteit ook ten grondslag liggen aan de cardiovasculaire beschermende effecten van theaflavine. Gezamenlijk vertonen deze natuurlijke fenolen anti-necroptotische effecten door het onderdrukken van de RIPK1/3-MLKL-signalering en het activeren van de Nrf2-route, die worden samengevat in Tabel 3.
Overigen
Naast de hierboven genoemde belangrijke klassen van natuurlijke producten zijn ook verschillende andere soorten natuurlijke kleine moleculen gerapporteerd die anti-necroptotische effecten vertonen. Zo blijkt arctiine (28), een lignanverbinding die overvloedig voorkomt in klit, ontstekingsremmende en antioxidante effecten uit te oefenen door de NF-κB-route125 te remmen. Een recente studie toonde aan dat arctiin significant beschermde tegen door I/R veroorzaakte myocardschade, wat geassocieerd was met de remming van cardiomyocytennecroptose. Mechanistische studies suggereren verder dat arctiin mogelijk bindt aan RIPK1 en MLKL, waardoor de activatie van de door I/R126 geïnduceerde RIPK1/3-MLKL-cascade wordt onderdrukt. Naast I/R-geïnduceerd myocardletsel kan hypoxie op grote hoogte ook ernstige myocardschade veroorzaken, wat nauw samenhangt met necroptose. Het fenylpropanoïde-derivaat eleutheroside B (29), geïsoleerd uit Acanthopanax senticosus, bleek de Nrf2-HMOX1 antioxidantenroute te activeren, waardoor de expressie van RIPK1/3-eiwitten en MLKL-fosforylering werden verminderd, wat uiteindelijk necroptose in hypoxie-blootgestelde H9c2-cellen en hooggelegen myocardletselratten127 verlichtte. Bovendien kan, vergelijkbaar met celastrol, gamboginezuur (30), een primair xanthonafgeleide uit Garcinia hanburyi, ook de ATPase van HSP90 remmen en TSZ-geïnduceerde necroptose in HT29-cellen en door DSS geïnduceerde colitis bij muizen duidelijk blokkeren. Mechanistisch beïnvloedde gamboginezuur de kinase-activiteit van RIPK1/3 en MLKL niet, maar blokkeerde het hun fosforylering door HSP90128 te targeten. Daarnaast is bewezen dat indool-3-carbinol (31), een indoolverbinding afkomstig van kruisbloemige groenten zoals kool, broccoli en bloemkool, colitis vermindert door necroptose en ontstekingsreacties in TSZ-geïncubeerde NCM460 menselijke IEC's te remmen. In tegenstelling tot HSP90-remmers activeerde indol-3-carbinol de aryl-koolwaterstofreceptor (AhR) om de eiwitexpressie van cIAP1 en de X-gebonden inhibitor van apoptose (XIAP) te induceren, waardoor RIPK1-ubiquitinatie werd bevorderd en necrosoomvorming129 werd voorkomen. Het collectieve bewijs toont aan dat deze natuurlijke verbindingen hun anti-necroptotische effecten uitoefenen door het remmen van de RIPK1/3-MLKL-signaalroute en activatie van de Nrf2-antioxidantroute, zoals gedocumenteerd in Tabel 3.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
In de afgelopen twee decennia hebben aanhoudende vooruitgang in necroptoseonderzoek talrijke natuurlijke verbindingen aan het licht gebracht die remmende effecten op necroptose aantonen in diverse experimentele modellen. Aangezien necroptose voornamelijk wordt gemedieerd door de RIPK1/3-MLKL-signaalas, mitochondriale disfunctie en oxidatieve stress, beïnvloeden de meeste geïdentificeerde natuurlijke necroptoseremmers deze route via directe of indirecte regulatie van belangrijke signaalpr...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben. De auteurs geven aan dat ze een kunstmatig intelligentie-taalmodel (ChatGPT) uitsluitend gebruiken voor het verfijnen van de taal bij het voorbereiden van dit reviewmanuscript. Alle output werd grondig beoordeeld en geredigeerd door de auteurs. ChatGPT was strikt beperkt tot het verbeteren van taalkundige helderheid en expressie, zonder betrokkenheid bij ideeëncreatie, data-analyse, interpretatie of conclusieopstelling. De auteurs voerden alle literatuurcitaties, bewijssynthese en conclusies onafhankelijk uit op basis van de geraadpleegde studies, waarbij zowel nauwkeurigheid als naleving van academische normen werd gegarandeerd. Het gebruik van ChatGPT was dus uitsluitend beperkt tot taaloptimalisatie, terwijl de wetenschappelijke inhoud en intellectuele bijdrage volledig de verantwoordelijkheid van de auteurs bleven.
Dit werk werd ondersteund door de Natural Science Foundation van de provincie Sichuan van het Departement Wetenschap en Technologie van de provincie Sichuan (2024NSFSC0698) en het Joint Innovation Fund van de Health Commission van Chengdu en de Chengdu University of Traditional Chinese Medicine (WXLH20243022 en WXLH202403103).
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.