Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Methodenartikel

Synthese van (R)-2,3-dihydroxypropylfosfonzuur via een op Arbuzov-gebaseerde strategie

257 weergaven

⸱

DOI:

10.3791/70758

⸱

6 maart 2026

 ,  ,  ,  , 
1Fuzong Clinical Medical College of Fujian Medical University, 2West China Hospital, Sichuan University, Jintang Hospital, Jintang First People's Hospital, 3Department of Laboratory Medicine, Fujian Pingtan Comprehensive Experimental Area Hospital

* These authors contributed equally

In dit artikel

Samenvatting

Dit protocol beschrijft een reproduceerbare, vierstaps synthetische route naar (R)-2,3-dihydroxypropylfosfoonzuur, beginnend met een chirale glycerolderivaat. De methode combineert brominatie-gebaseerde activatie, Arbuzov koolstof-fosforbindingsvorming, zuurgemedieerde debescherming en uiteindelijke deesterificatie. Gedetailleerde experimentele condities, zuiveringsprocedures en analytische karakterisering worden aangeboden om eenvoudige replicatie mogelijk te maken.

Samenvatting

Fosfonzuur wordt veel gebruikt in medicinale chemie, chemische biologie en materiaalonderzoek. Hun voorbereiding kan moeilijk zijn. Bijwerkingen komen vaak voor. Zuivering kan langzaam zijn.

Dit protocol beschrijft een stapsgewijze synthese van (R)-2,3-dihydroxypropylfosfonzuur uit een glycerol-afgeleide chirale voorloper met behulp van een Arbuzov C-P-bindingsvormende stap. De route bestaat uit drie etappes. Eerst wordt de alcohol omgezet in het bijbehorende bromide. Vervolgens wordt triethylfosfiet gebruikt om het fosfonaatester te vormen. Ten slotte geven deprotectie en deesterificatie het vrije fosfonzuur. Het product wordt vervolgens gezuiverd tot een hoog chemisch zuiverheidsniveau. Reactievoortgang en productidentiteit worden gecontroleerd met 1H, 13C en 31P NMR-spectroscopie en met een hoogresolutie Liquid Chromatograph-Mass Spectrometer (LC-MS). De methode maakt gebruik van gemeenschappelijke reagentia en standaardapparatuur. Het is ontworpen voor reproduceerbaarheid en routinematig gebruik. Het zal nuttig zijn voor synthetische en medicinale chemici die chirale fosfonzuur als bouwstenen of referentienormen nodig hebben.

Inleiding

Fosforhoudende natuurlijke producten spelen diverse en onmisbare rollen in de natuur, met brede betekenis in ecologie, landbouw, geneeskunde en industrie1. Fosfor is een essentieel element in levende systemen en is wijdverspreid aanwezig in biomacromoleculen zoals DNA, RNA en ATP2. De structurele diversiteit van fosforhoudende verbindingen vormt de basis voor hun centrale functies in cellulaire stofwisseling, signaaltransductie en energieoverdracht3.

Binnen ecosystemen ondersteunen fosforhoudende natuurlijke producten (bijv. fosfolipiden en nucleotiden) de groei, voortplanting en reacties op milieuveranderingen van organismen, en vormen daarmee een fundamentele basis van levensprocessen. Fosforhoudende verbindingen worden veel gebruikt als effectieve herbiciden. Ze dragen bij aan een verbeterde oogstopbrengst en kwaliteit en helpen voldoen aan de eisen van een groeiende wereldbevolking. Glyfosaat is een representatief voorbeeld 4,5. Deze verbindingen zijn wijdverspreid over natuurlijke organismen, waaronder planten, dieren, schimmels en bacteriën, en dienen als belangrijke fosforbronnen in meerdere ecosystemen6.

Een kenmerkend kenmerk van fosfonaten is de koolstof-fosfor (P-C) binding. Dit bot is aanzienlijk stabieler dan de P-O-koppeling in conventionele fosfaatesters. Als gevolg hiervan blijven fosfonaatbevattende metabolieten bestaan onder omstandigheden die fosfaatesters gemakkelijk hydrolyseren en actief blijven in een breed scala aan biochemische processen 7,8,9. Zo was 2-aminoethylfosfonzuur het eerste natuurlijke product dat een P-C-binding bevatte. Deze verbinding is zeer resistent tegen hydrolyse, ook onder sterk zure omstandigheden. Hij vertoont ook uitzonderlijke thermische stabiliteit en blijft intact, zelfs onder verbrandingsomstandigheden10. Fosfonaten remmen vaak belangrijke enzymen door de structuren van fosfaatmonoesters of carboxylaten na te bootsen. Door deze nabootsing moduleren ze essentiële metabole routes. Hun functionele rollen zijn divers. In mariene ecosystemen vormen fosfonaten ook een alternatieve fosforbron en dragen ze bij aan fosforcyclus11. Vanwege deze eigenschappen zijn fosfonaten van groot belang in ecologisch, agrarisch en biomedisch onderzoek; Fosfomycine is een bekend voorbeeld van een klinisch belangrijke fosforhoudende verbinding12,13.

Gezamenlijk zijn fosfonaat-natuurlijke producten een belangrijk aandachtspunt geworden in zowel academisch als industrieel onderzoek. Deze interesse weerspiegelt hun centrale rol in de levenswetenschappen en hun praktische relevantie. Het heeft ook vooruitgang gestimuleerd in hun synthese, in studies van hun werkingsmechanismen en in de ontwikkeling van biosynthetische, groene chemische en duurzame technologieën.

De Michaelis-Arbuzov (Arbuzov) reactie is een nucleofiele substitutie tussen een alkylhalogenide en een trialkylfosfit. Het is een van de meest gebruikte methoden voor het construeren van C(sp³)-P bindingen14. Sinds de ontdekking in het begin van de twintigste eeuw wordt de reactie al meer dan een eeuw bestudeerd. Het blijft een standaardmethode voor de synthese van organofhosfonaatesters. De sleuteltransformatie omvat de reactie van een fosfietester met een alkylhalogenide. Dit proces genereert een gefosforyleerd product en vormt een nieuwe P-C-binding. De reactie werd voor het eerst gerapporteerd door de Duitse chemicus Adolf Michaelis in 1898. Later werd het systematisch en populair gemaakt door de Russische chemicus Aleksandr Erminingeldovich Arbuzov in het begin van de twintigste eeuw, van wie de reactie zijn naam15 ontleent. Het algemene reactieschema wordt hieronder getoond.

(RO)3P+R′X → (RO)2P(=O) R′+RX

(R)-2,3-Dihydroxypropylfosfonzuur is een zeldzame tussenliggende metaboliet die wordt geproduceerd door Streptomyces16. Tot nu toe is het alleen in deze micro-organismen vastgesteld. Om verdere studies naar de chemische eigenschappen en potentiële toepassingen te ondersteunen, werd de verbinding chemisch gesynthetiseerd in dit werk.

Deze synthetische strategie biedt efficiënte toegang tot (R)-2,3-dihydroxypropylfosfonzuur. Het legt ook een platform voor de bereiding van structureel verwante fosfonzuur. Het doel-chirale fosfonzuur werd verkregen via een stapsgewijze route. Deze route omvatte brominatie-gebaseerde activatie van de alcohol, Arbuzov-vorming van de C-P-binding, deprotectie om het vicinale diol te regenereren, en uiteindelijk de-esterificatie om het vrije fosfonzuur te verkrijgen.

Een overzicht van gevestigde C-P-bindingsvormende reacties ondersteunt het gebruik van de Michaelis-Arbuzov-reactie voor deze synthese. Alternatieve methoden zijn onder meer nucleofiele toevoeging (bijv. de Pudovik-reactie), metaal-gekatalyseerde koppeling en reacties van fosforanionen onder sterk basische omstandigheden17,18. Deze benaderingen leggen vaak strengere beperkingen op aan tolerantie en reactieparameters van functionele groepen. Ze kunnen ook concurrerende routes of stereochemische complicaties veroorzaken bij het vormen van C(sp3)-P bindingen18.

Daarentegen is de Arbuzov-reactie een nucleofiele substitutie tussen een alkylhalide en een trialkylfosfiet19. Het levert direct een chemisch robuuste C(sp3)-P binding, en het mechanisme ervan is goed vastgesteld. Onder geoptimaliseerde omstandigheden is de reactie over het algemeen beheersbaar en kan onnodige bijproductvorming beperken. Het is vooral effectief bij veel primaire alkylhalogeniden. De resulterende fosfonaat- (of fosfinaat-) esters zijn stabiele intermediairen en zijn goed geschikt voor daaropvolgende deprotectie en verdere functionele groepmanipulatie.

Vervolgens probeerden onderzoekers de reactiecondities van de Michaelis-Becker-reactie te optimaliseren. Verschillende strategieën werden onderzocht. Deze omvatten de introductie van faseoverdrachtskatalysatoren en het gebruik van ionische vloeistoffen als katalytisch medium20,21. Deze aanpassingen leidden tot aanzienlijke verbeteringen in reactie-efficiëntie en algehele prestaties.

Voor de chirale, multifunctionele substraten die in dit werk worden gebruikt, helpt de Arbuzov-reactie het koolstofkader en de stereochemische informatie die van het uitgangsmateriaal is geërfd te behouden. De methode is volwassen en reproduceerbaar, wat de ontwikkeling van een gestandaardiseerd en overdraagbare protocol ondersteunt. Op basis hiervan hebben we, met rekening houdend met efficiëntie, selectiviteit, substraatbereik en operationele betrouwbaarheid, de Arbuzov-reactie gekozen om de belangrijkste C-P-binding in deze synthese te construeren.

Fosfonaten en verwante organofosforverbindingen bevatten een stabiele C-P-binding en kunnen structurele en elektronische kenmerken van fosfaatesters en carboxylaten nabootsen. Deze eigenschap ondersteunt hun brede bruikbaarheid in de medicinale chemie, zoals geïllustreerd door klinisch gebruikte middelen zoals fosfomycine en foscarnet. De Arbuzov-reactie blijft een hoeksteenmethode voor het bereiden van dergelijke verbindingen via de reactie van fosfietesters met alkylhalogeniden. In deze studie werd het geïmplementeerd binnen een meerstapssequentie om toegang te krijgen tot (R)-2,3-dihydroxypropylfosfonzuur uit een chirale glycerol-afgeleide voorloper.

Dit protocol is bedoeld voor onderzoekers in organische synthese, medicinale chemie en chemische biologie die betrouwbare toegang tot chirale fosfonzuur nodig hebben voor structuur-activiteitsstudies en biosynthetische onderzoeken.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

De geneesmiddelinformatie die in dit experiment werd gebruikt, staat vermeld in Tabel 1. De reagentia en de gebruikte apparatuur worden vermeld in de Materiaaltabel.

1. Algemene overwegingen

  1. Voer alle reacties uit met commercieel verkrijgbare reagentia zonder verdere zuivering, tenzij anders gespecificeerd.
  2. Droog glaswerk in een oven (120 °C, ≥2 uur) en koel het af in een droogmachine voordat je vochtgevoelige stappen maakt.
  3. Voer alle handelingen uit waarbij vluchtige, giftige of corrosieve reagentia betrokken zijn in een gecertificeerde chemische dampafzuigkap. Draag een labjas, veiligheidsbril en chemisch bestendige handschoenen.
  4. Monitor reacties met dunne-laag chromatografie (TLC) op silicagel. Visualiseer vlekken met 5% fosphomolybdicezuur in ethanol.
    OPMERKING: Gebruik watervrije oplosmiddelen alleen in stappen die "watervrij" specificeren.

2. Bereiding van (R)-4-(Bromomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolaan

  1. Stel een 100 mL kolf met ronde bodem samen met een magnetische roerstang. Voeg (S)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol (5 mmol) en triphenylfosfine (PPh3, 6 mmol, 1,57 g, Cas:603-35-0) toe. (S)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol werd geleverd door ander laboratoriumpersoneel.
  2. Voeg watervrij dichloormethaan (30 ml) toe. Roer op 20-25 °C tot de vaste stoffen zijn opgelost.
  3. Los koolstoftetrabromide (CBr4, 6 mmol, 1,99 g, Cas:558-13-4) op in watervrij dichloorethaan (10 mL) in een apart vat.
    OPMERKING: HanteerCBr 4 in een afstoverkap. Vermijd inademing en huidcontact. Draag geschikte handschoenen en oogbescherming.
  4. Voeg deCBr 4-oplossing druppelgewijs toe gedurende 10 minuten door een drukegaliserende drop-trechter terwijl je roert bij 20-25 °C.
  5. Roer 3 uur op 20-25 °C. Controleer de reactie met TLC (petroleumether/ethylacetaat = 5:1, v/v).
  6. Verwijder dichloormethan op een roterende verdamper onder verminderde druk. Houd het waterbad op 40 °C of lager.
  7. Zuiver het residu met flashkolomchromatografie op silicagel (petroleumether/ethylacetaat = 10:1, v/v). Verzamel productfracties en concentreer deze om (R)-4-(bromomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxoleen als kleurloze olie te verkrijgen.

3. Bereiding van diethyl (R)-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl)fosfonaat (Arbuzov-reactie)

  1. Droog een 50 mL rondbodem kolf en een condensor. Vervang de kolf met een magnetische roerstang en een condensor.
  2. Voeg (R)-4-(bromomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane (4 mmol) en triethylfosfiet (8 mmol, 1,34 mL, Cas:122-52-1) toe. Spoel de reactieheadspace met een zachte stikstofstroom gedurende 1-2 minuten, en houd dan een lichte stikstofdeken aan bij de condensoruitlaat.
  3. Verhit het geroerde mengsel 8 uur bij reflux. Zet het oliebad op 160 ± 5 °C.
    OPMERKING: Rapporteer het setpunt van het oliebad. Behandel deze waarde niet als het kookpunt van het oplosmiddel of een intern gemonitorde reactietemperatuur. Het reagens is brandbaar. Behandel het in een goed geventileerde dampkap. Draag altijd passende persoonlijke beschermingsmiddelen. Vermijd oververhitting tijdens het verwijderen van het oplosmiddel.
  4. Zuiver het residu met silicagelkolomchromatografie met petroleumether/ethylacetaat (8:1, v/v) om het fosfonaatester als kleurloze olie te verkrijgen.

4. Bereiding van diethyl (R)-(2,3-dihydroxypropyl)fosfonaat

  1. Voeg diethyl (R)-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl)fosfonaat (3 mmol) en p-tolueensulfonzuur (0,3 mmol, 57 mg, Cas:104-15-4) toe aan een 50 mL rondbodemfles met roerstang.
  2. Voeg watervrij methanol (20 mL) toe en sluit een condensor aan. Begin met roeren en verhit tot het 6 uur terugvloeit. Zet het oliebad op 80 ± 2 °C.
    OPMERKING: Rapporteer het setpunt van het oliebad. Bevestig de reflux door een constante condensaatterugvoer in de condensor te observeren.
  3. Monitor voltooiing met TLC (dichloormethaan/methanol = 10:1, v/v). Verwijder methanol onder verminderde druk.
  4. Voeg verzadigd waterig natriumbicarbonaat in kleine porties toe aan het residu en stel het mengsel aan op een neutrale pH.
  5. Extract met ethylacetaat (3 × 20 mL). Combineer de organische lagen, droog over anhydrous natriumsulfaat (4 h), filter en concentreer onder verminderde druk om diethyl (R)-(2,3-dihydroxypropyl)fosfonaat te verkrijgen.

5. Bereiding van (R)-2,3-dihydroxypropylfosfonzuur

  1. Droog een 25 mL rondbodem kolf en voeg een roerbalk toe. Los diethyl (R)-(2,3-dihydroxypropyl)fosfonaat (0,5 mmol, 220 mg) op in watervrij dichloormethaan (10 mL).
  2. Voeg trimethylsilylbromide (TMSBr, 1,5 mmol, 210 μL, Cas:2857-97-8) druppelgewijs toe bij 20-25 °C bij roeren.
    OPMERKING: Behandel TMSBr in een dampkap. Behandel het als vochtgevoelig en corrosief. Vermijd contact met water; Gebruik droge spuiten/glaswerk en draag geschikte handschoenen en oogbescherming.
  3. Roer 8 uur op 20-25 °C. Monitorconversie door 31P NMR (CDCl3).
  4. Demp overtollige TMSBr door watervrij methanol (5 mL) druppelgewijs toe te voegen met externe koeling. Roer 30 minuten.
  5. Verwijder oplosmiddelen onder verminderde druk. Los het residu op in methanol (10 mL), stel de pH aan op 3,0 met 1 M HCl, en roer 1 uur bij 20-25 °C.
  6. Concentreer de oplossing op 5 mL. Extract met ethylacetaat (10 mL) en de organische fase weggooien.
  7. Stel de waterige fase aan naar pH 7,0 met verzadigd natriumbicarbonaat. Concentreer je tot droogte.
  8. Rekristalliseer uit methanol (5 mL) door 's nachts op 0 °C te blijven staan.
  9. Zuiver met gelfiltratie op Sephadex LH-20 (eluent: gedeïoniseerd water). Identificeer producthoudende fracties met 31P NMR, combineer ze en verwijder water om (R)-2,3-dihydroxypropylfosfonzuur te verkrijgen.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

bestaande uit brominatie en activatie, vorming van Arbuzov C-P-bindingen, zure deprotectie om de vicinale diol te regenereren, en uiteindelijke deesterificatie, (R)-2,3-dihydroxypropylfosfonzuur werd verkregen (Figuur 1). Het product werd geïsoleerd als een wit kristallijn vaste stof met een zuiverheid die werd bevestigd door 1H, 13C en 31P NMR-spectroscopie en hoogresolutie LC-MS.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

De brede toepassing van organofosforverbindingen in medicinale chemie, agrochemische chemie, materiaalmodificatie en ligandontwerp voor organische synthese heeft aanhoudende belangstelling gewekt. Als gevolg hiervan is de efficiënte constructie van op C-P-bonds gebaseerde moleculaire raamwerken een belangrijk doel geworden. De ontwikkeling van structureel diverse en functionele organofosformoleculen is nu een onderzoekscentrum en een vooraanstaand onderwerp in de moderne organische synth...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

De auteurs hebben niets te onthullen.

Dankbetuigingen

Dit werk werd ondersteund door subsidies van het 900th Hospital van de Joint Logistics Support Force (nr. 2022ZD01). Dit werk werd ook ondersteund door het Jintang Hospital Project Fund van het West China Hospital, Sichuan University. (Nr. 2025316).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
(S)-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methanolSigma-Aldrich≥98%Chirale uitgangsstof voor synthese van (R)-2,3-dihydroxypropylfosfonzuur
100 mL / 50 mL kolven met ronde bodem——Reactievaten met magnetische roerstaven
Watervrij CH2Cl2, MeOH, EtOAc, NaHCO3, Na2SO4Sigma-Aldrich / lokale leverancier—Solventia en droogmiddelen gebruikt in reacties en nabewerking
Koolstoftetrabromide (CBr4)Sigma-Aldrich≥98%Bromeringsreagens in Appel-reactie
Electroporator——Optioneel apparatuur; niet gebruikt in synthese
Vriesdroger——Lyofilisatie van gezuiverd product
HILIC-kolom——Optionele zuivering voor polaire fosfonaten
LC–MS-systeemWatersXevo G2-XS QTof + ACQUITY UPLC I-Class BioHoge resolutie massaspectrometrie voor productbevestiging
Laagtemperatuurbad——Temperatuurcontrole van −20 °C tot kamertemperatuur
NMR-gegevensverwerkingssoftwareDelta NMR / MestReNova01-08-2001Verwerking en plotten van NMR-spectra
NMR-spectrometer 400 MHzJEOLECS-400Optioneel; gebruikt voor 1H, 13C, 31P NMR-spectra
NMR-spectrometer 600 MHzAgilentDD2Acquisitie van 1H, 13C, 31P NMR-spectra
Drukcompenserende druppeltrechter——Gecontroleerde toevoeging van reagentia
p-Tolueensulfonzuur (p-TsOH)Sigma-Aldrich≥99%Zure katalysator voor acetonidedeprotectie
RotorevapBüchiR-300Verwijdering van oplosmiddelen onder verlaagde druk (≤40 °C, 0,09 MPa)
Sephadex LH-20Sigma-Aldrich—Gelfiltratie voor zuivering van het eindproduct
Silicagel (200–300 mesh)Sigma-Aldrich / lokale leverancier—Kolomchromatografie voor zuivering van tussenproducten
TLC-platen (silicagel)Merck—Reactiebewaking; gevisualiseerd met 5% fosfomolybdenzuur in ethanol
Triethylfosfiet (P(OEt)3)Sigma-Aldrich≥97%Arbuzov-reactiereagens voor C–P-bindingsvorming
Trimethylsilylbromide (TMSBr)Sigma-Aldrich≥98%De-esterificatiereagens om vrije fosfonzuur te verkrijgen
Trifenylfosfine (PPh3)Sigma-Aldrich≥99%Gebruikt voor Appel-bromering (C–Br-vorming)
Ultrasoon dispergeerapparaat——Assisteren bij monstervoorbereiding/oplossing
Werkstation / Besturingssysteem—Aanbevolen: ≥16 GB RAM, 8-core CPU; Windows 10/11, macOS 12+, of Ubuntu 20.04+Aanbevolen computingomgeving

Referenties

  1. Petkowski, J. J., Bains, W., Seager, S. Natural products containing rare organophosphorus functional groups. Molecules. 24 (5), 866(2019).
  2. Hunter, T. Why nature chose phosphate to modify proteins. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 367 (1602), 2513-2516 (2012).
  3. Mao, X., Chen, J., Yao, Y., Liu, D., Wang, H., Chen, Y. Progress in phosphorylation of natural products. Mol Biol Rep. 51 (1), 697(2024).
  4. Chu, L., et al. Harnessing phosphonate antibiotics argolaphos biosynthesis enables a synthetic biology-based green synthesis of glyphosate. Nat Commun. 13 (1), 1736(2022).
  5. Pradere, U., Garnier-Amblard, E. C., Coats, S. J., Amblard, F., Schinazi, R. F. Synthesis of nucleoside phosphate and phosphonate prodrugs. Chem Rev. 114 (18), 9154-9218 (2014).
  6. Metcalf, W. W., van der Donk, W. A. Biosynthesis of phosphonic and phosphinic acid natural products. Annu Rev Biochem. 78, 65-94 (2009).
  7. Sevrain, C. M., Berchel, M., Couthon, H., Jaffrès, P. A. Phosphonic acid: Preparation and applications. Beilstein J Org Chem. 13, 2186-2213 (2017).
  8. Xiao, J., Wang, J., Zhang, H., Zhang, J., Han, L. B. Reduction of triphenylphosphine oxide to triphenylphosphine by phosphonic acid. J Org Chem. 88 (6), 3909-3915 (2023).
  9. Wang, M., Xie, Y., Ou, S. Metal-free selective reduction of aromatic alkynes and alkenes using phosphonic acid. J Org Chem. 91 (6), 3632-2640 (2026).
  10. Horsman, G. P., Zechel, D. L. Phosphonate biochemistry. Chem Rev. 117 (8), 5704-5783 (2017).
  11. Peck, S. C., Gao, J., van der Donk, W. A. Discovery and biosynthesis of phosphonate and phosphinate natural products. Methods Enzymol. 516, 101-123 (2012).
  12. Yu, H., Yang, H., Shi, E., Tang, W. Development and clinical application of phosphorus-containing drugs. Med Drug Discov. 8, 100063(2020).
  13. Dijkmans, A. C., et al. Fosfomycin: Pharmacological, clinical and future perspectives. Antibiotics Basel. 6 (4), 24(2017).
  14. Kostoudi, S., Pampalakis, G. Improvements, variations and biomedical applications of the Michaelis-Arbuzov reaction. Int J Mol Sci. 23 (6), 3395(2022).
  15. Michaelis, A., Kaehne, R. The reaction of alkyl iodides with phosphites. Chem Ber. 31, 1048-1055 (1898).
  16. Ju, K., Gao, J., Doroghazi, J. R., Wang, K. A., Thibodeaux, C. J., Li, S. Discovery of phosphonic acid natural products by mining the genomes of 10,000 actinomycetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 112 (39), 12175-12180 (2015).
  17. Sasai, H., Arai, S., Tahara, Y. Catalytic asymmetric synthesis of amino phosphonates using lanthanoid-potassium-BINOL complexes. J Org Chem. 60 (21), 6656-6657 (1995).
  18. Anderson, B. J., Guino-o, M. A., Glueck, D. S. Platinum-catalyzed enantioselective tandem alkylation/arylation of primary phosphines: asymmetric synthesis of P-stereogenic 1-phosphaacenaphthenes. Org Lett. 10 (20), 4425-4428 (2008).
  19. Perkow, W., Ullerich, K., Meyer, F. Naturwissenschaften. 39, 353(1952).
  20. Hossein, M. A. Phase-transfer-catalyzed Michaelis-Becker synthesis of dialkyl methyl phosphonates. Phosphorus Sulfur. 181, 511-518 (2006).
  21. Vu, A. P., Shaffer, E. A., Byington, C. L. K. The Michaelis-Becker reaction in phosphonium and imidazolium ionic liquids. Phosphorus Sulfur. 185 (9), 1845-1849 (2010).
  22. Krečmerová, M., Majer, P., Rais, R., Slusher, B. S. Phosphonates and phosphonate prodrugs in medicinal chemistry: past successes and future prospects. Front Chem. 10, 889737(2022).
  23. Groaz, E., De Jonghe, S. Overview of biologically active nucleoside phosphonates. Front Chem. 8, 616863(2021).
  24. Kanchana, U. S., Diana, E. J., Mathew, T. V., Anilkumar, G. Palladium-catalyzed C-P bond forming reactions: an overview. ChemistrySelect. 6, 1579-1588 (2021).
  25. Zhang, P., Wang, Y., Deng, Z., Gao, J. Synthetic versatility: the C-P bond odyssey. Org Biomol Chem. 23 (3), 546-578 (2025).
  26. Oßwald, S., Zippel, C., Hassan, Z., Nieger, M., Bräse, S. C-P bond formation of cyclophanyl and aryl halides via a UV-induced photo Arbuzov reaction: a versatile portal to phosphonate-grafted scaffolds. RSC Adv. 12 (6), 3309-3312 (2022).
  27. Ma, Y., Luo, H., Lin, L. Photoinduced homolysis of the Ni-P bond via ligand to metal charge transfer for C-P bond formation in nickel catalysis. Org Lett. 25 (19), 3492-3496 (2023).
  28. Roy, V. J., Raha Roy, S. Light-induced activation of C-X bond via carbonate-assisted anion-π interactions: applications to C-P and C-B bond formation. Org Lett. 25 (6), 923-927 (2023).
  29. Nishimura, K., Xu, S., Nishii, Y., Hirano, K. One-step synthesis of benzophosphole derivatives from arylalkynes by phosphenium-dication-mediated sequential C-P/C-C bond forming reaction. Org Lett. 25 (9), 1503-1508 (2023).
  30. Babu, B. H., Prasad, G. S., Raju, C. N., Venkata, M., Rao, B. Synthesis of phosphonates via Michaelis-Arbuzov reaction. Curr Org Synth. 14, 883-903 (2017).
  31. Michaelis, A., Becker, T. Chem Ber. 30, 1003-1009 (1897).
  32. Sivendran, S., Jones, V., Sun, D. Identification of triazinoindol-benzimidazolones as nanomolar inhibitors of the Mycobacterium tuberculosis enzyme TDP-6-deoxy-D-xylo-4-hexopyranosid-4-ulose 3,5-epimerase (RmlC). J Med Chem. 18, 896-908 (2010).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Meer artikelen verkennen

Synthese van fosfonzuurArbuzov-reactiechirale fosfonzurenglycerolprecursorC-P-bindingsvormingfosfonaatesterNMR-spectroscopieLC-MS-analysedeprotectiestapmedicinale chemie
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.