Deze meta-analyse van 13 studies biedt een beschrijvende synthese van testiculaire kenmerken, semenparameters en reproductieve hormoonprofielen bij infertiele mannen met testiculaire microlithiase.
Onderzoeksartikel
Klinische kenmerken, spermaparameters en reproductieve hormoonprofielen bij infertiele mannen met testiculaire microlithiase: een meta-analyse
* These authors contributed equally
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Testiculaire microlithiase (TM) wordt vaak waargenomen bij onvruchtbare mannen, maar de klinische betekenis ervan blijft controversieel. Deze studie had tot doel de testiculaire kenmerken, spermaparameters en reproductieve hormoonprofielen van onvruchtbare mannen met TM systematisch samen te vatten en de verschillen tussen TM-subtypen te beschrijven. Er werd een systematische literatuurstudie uitgevoerd in PubMed, Embase, Cochrane Library en Web of Science vanaf de oprichting tot 14 november 2025. In aanmerking komende studies betroffen onvruchtbare mannelijke patiënten met echografisch bevestigde TM. Gegevens over de testiculaire geschiedenis, spermaparameters en hormoonprofielen werden geëxtraheerd. Gepoolde prevalentieschattingen of gepoolde gemiddelde waarden werden berekend met behulp van fixed- of random-effectsmodellen. Subgroepanalyses werden uitgevoerd op basis van de TM-classificatie: klassiek (CTM) en beperkt (LTM). Dertien studies werden own opgenomen. De gepoolde prevalentieschattingen van cryptorchidie, testikelkanker en varicocèle bij onvruchtbare mannen met TM waren respectievelijk 10,0%, 7,0% en 37,0%. De gepoolde prevalentieschattingen van cryptorchidie, testikelkanker en varicocèle bij onvruchtbare mannen met TM waren respectievelijk 10,0%, 7,0% en 37,0%. De gepoolde gemiddelde spermaconcentratie was 20,17 × 106/mL. Subgroepanalyse toonde aan dat CTM geassocieerd was met een significant lagere spermaconcentratie dan LTM (P = 0,042), terwijl er geen significante verschillen werden waargenomen tussen CTM en LTM voor spermamorfologie of gonadotropineniveaus. Concluderend biedt deze meta-analyse een beschrijvende synthese van klinische bevindingen, sperma-kenmerken en endocriene profielen bij onvruchtbare mannen met TM.
Inleiding
Testiculaire microlithiase (TM) is een echografisch kenmerk dat wordt gekenmerkt door meerdere niet-schaduwende hyperechogene foci binnen de zaadbuisjes, wat doorgaans wijst op intratubulaire calcificaties. De klinische betekenis van TM is nog steeds onderwerp van debat, vooral vanwege de voorgestelde associatie met testiculaire kiemceltumoren (TGCTs)1. Hoewel de prevalentie van TM in de algemene mannelijke populatie relatief laag is, meestal gerapporteerd als minder dan 5%2,3, lijkt de prevalentie hoger te zijn bij onvruchtbare mannen, waarbij recente studies percentages rapporteren die 10% overschrijden4. TM is ook gerapporteerd bij personen met onderliggende testiculaire pathologieën, waaronder cryptorchidie, varicocele en niet-obstructieve azoöpermie, waarvan alle drie gewoonlijk als klinisch belangrijk worden beschouwd bij de evaluatie van mannelijke onvruchtbaarheid en testiculaire gezondheid5.
Onder deze aandoeningen is cryptorchidisme een goed gedocumenteerde risicofactor voor een verminderde spermatogenese en TGCT, zelfs na chirurgische correctie6. Varicocele wordt erkend als de meest voorkomende chirurgisch corrigeerbare oorzaak van mannelijke onvruchtbaarheid en treedt op bij ongeveer 35% tot 40% van de onvruchtbare mannen7,8. Ondanks deze observaties blijft de klinische rol van TM controversieel. Het is onduidelijk of TM fungeert als een onafhankelijke marker voor testiculaire pathologie of een weerspiegeling is van gelijktijdig bestaande subklinische testiculaire aandoeningen. Daarnaast blijft de relatie tussen TM en semenparameters, in het bijzonder de spermaconcentratie en -morfologie, dubbelzinnig. Sommige studies hebben slechtere semenparameters gerapporteerd bij mannen met TM, terwijl andere geen significante verschillen vonden vergeleken met de controlegroepen9,10,11.
Naast anatomische afwijkingen en semenkwaliteit bieden reproductieve hormonen belangrijke informatie over de testiculaire functie en de spermatogene activiteit. Folliculestimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH) zijn veelgebruikte indicatoren voor de functie van kiemcellen en Leydig-cellen, en veranderde hormoonspiegels kunnen wijzen op veranderingen in de spermatogenese of in de regulatie van de hypothalamus-hypofyse-gonade-as. Het karakteriseren van endocriene profielen kan helpen verduidelijken of patronen van reproductieve hormonen verschillen tussen TM-subtypen of samenhangen met andere testiculaire bevindingen. Hoewel verschillende studies de spiegels van reproductieve hormonen bij onvruchtbare mannen met TM hebben geëvalueerd, zijn de gerapporteerde bevindingen variabel geweest en blijven de algemene endocriene kenmerken van deze populatie onvoldoende gedefinieerd12,13. Naast verschillen in geassocieerde klinische en semenkenmerken is TM gecategoriseerd in beperkte TM (LTM) en klassieke TM (CTM) op basis van het aantal microlithen waargenomen op echografie. De klinische relevantie van deze subclassificatie voor reproductieve kenmerken of testiculaire pathologie is echter niet systematisch geëvalueerd.
Ondanks de toenemende belangstelling voor de reproductieve implicaties van TM, blijft het bewijs met betrekking tot de klinische kenmerken, semenparameters en reproductieve hormoonprofielen die zijn gerapporteerd bij infertiele mannen met TM fragmentarisch. In het bijzonder zijn co-existerende testiculaire aandoeningen, waaronder cryptorchidie, varicocele en testikelkanker, evenals bevindingen aan het sperma en het endocriene systeem, in deze populatie nog niet uitgebreid gesynthetiseerd. Daarom is deze systematische review en meta-analyse erop gericht een beschrijvende synthese te geven van testiculaire aandoeningen, semenparameters en reproductieve hormoonprofielen die zijn gerapporteerd bij infertiele mannen met TM. Daarnaast hebben we onderzocht of deze kenmerken verschilden tussen de LTM- en CTM-subgroepen.
Protocol
Zoekstrategie en selectiecriteria
In deze studie is een uitgebreide literatuurzoekopdracht uitgevoerd in vier databases, waaronder PubMed, Embase, Cochrane Library en Web of Science, over de periode van het begin van de databases tot 14 november 2025. De zoekstrategie combineerde Medical Subject Headings (MeSH) en vrijteksttermen gerelateerd aan mannelijke onvruchtbaarheid en TM en werd aangepast aan het indexeringssysteem van elke database. Representatieve zoektermen waren onder meer "testiculaire microlithiase", "microlithiase", "testiculair" en "mannelijke onvruchtbaarheid". De volledige zoekstrategieën zijn opgenomen in Aanvullende Tabel S1.
Studies werden opgenomen als ze voldoen aan de volgende criteria: (1) de studiepopulatie omvatte mannelijke patiënten met onvruchtbaarheid; (2) TM werd gediagnosticeerd via een scrotumultrasound; en (3) de studie was een observationele studie, waaronder een casus-controleonderzoek, een cohortstudie of een enkelarmige studie met extracteerbare gegevens over onvruchtbare mannen met TM.
Studies werden uitgesloten als ze aan een van de volgende criteria voldeden: (1) dubbele publicaties; (2) niet-klinische studies, waaronder reviews, expert-opinies, casusrapporten, congresabstracts, samenvattingen, brieven, editorials, dierstudies, enz.; (3) casusreeksen/individuele casussen, of studies die niet vergeleken kunnen worden met niet-TM-controles; (4) studies waarvan de volledige tekst niet beschikbaar was of waarvan de gegevens onvolledig waren en niet konden worden geëxtraheerd of geconverteerd; (5) artikelen die niet in het Engels zijn gepubliceerd.
Gegevensverzameling
Twee beoordelaars hebben onafhankelijk titels en abstracts gescreend om studies te identificeren die voldeden aan de inclusiecriteria, waarna de volledige teksten werden beoordeeld op basis van vooraf gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria. Meningsverschillen werden opgelost via overleg of consultatie met een derde beoordelaar. Voor elke geïncludeerde studie werden gegevens geëxtraheerd met behulp van gestandaardiseerde formulieren, waaronder de eerste auteur, het publicatiejaar, het studieontwerp, de studiegroep, de leeftijd, de geschiedenis van cryptorchidie, samenhangende testiculaire aandoeningen inclusief testikelkanker en varicocele, de aanwezigheid van een controlegroep, TM-classificatiecriteria, spermaconcentratie, percentage normale spermamorfologie, FSH-spiegel en LH-spiegel. Semenparameters werden geëxtraheerd volgens de WHO-criteria voor semenanalyse die in de oorspronkelijke studies werden gebruikt (WHO 1999 en WHO 2010)14,15.
Kwaliteitsbeoordeling
De methodologische kwaliteit van de geïncludeerde studies werd onafhankelijk beoordeeld door twee reviewers met behulp van de Newcastle-Ottawa Scale (NOS) voor observationele studies. De NOS evalueert drie hoofddomeinen: selectie van studiegroepen (maximaal 4 punten), vergelijkbaarheid van groepen (maximaal 2 punten) en vaststelling van uitkomsten (maximaal 3 punten), met een maximale totale score van 9. Studies met een score van ≥ 6 punten werden beschouwd als zijnde van matige tot hoge kwaliteit. Eventuele onenigheid over de score werd opgelost via overleg of consultatie door een derde reviewer.
Uitkomstmaten
De primaire uitkomsten omvatten de testiculaire voorgeschiedenis en coëxisterende testiculaire aandoeningen, semenparameters en reproductieve hormoonprofielen. Voor elke categorische uitkomst, waaronder een voorgeschiedenis van cryptorchidisme, testikelkanker en varicocele, werden gegevens geëxtraheerd als aantal gebeurtenissen en totale steekproefgroottes en samengevat als gepoolde prevalentieschattingen. Voor continue uitkomsten, waaronder spermaconcentratie, normale spermamorfologie, FSH en LH, werden gegevens geëxtraheerd als gemiddelden, standaarddeviaties en steekproefgroottes en samengevat als gepoolde gemiddelde waarden. Subgroepanalyses werden uitgevoerd op basis van het aantal microlithen dat bij echografie werd waargenomen (LTM en CTM). LTM werd gedefinieerd als <5 microlithen, terwijl CTM werd gedefinieerd als ≥5 microlithen bij echografie, op basis van de Bennett-classificatie die werd gehanteerd door de included studies16.
Statistische analyse
Meta-analyses werden uitgevoerd met random-effects (RE) en fixed-effects (FE) modellen, waarbij gepoolde prevalentieschattingen en gepoolde gemiddelde waarden werden berekend, samen met hun 95% betrouwbaarheidsintervallen (CIs). Statistische heterogeniteit werd beoordeeld met de I2 statistiek, waarbij I2 waarden van 25%, 50% en 75% respectievelijk werden beschouwd als lage, matige en hoge heterogeniteit. Bij I2 > 50% werd het RE-model gebruikt; bij I2 < 50% werd het FE-model gebruikt. Verschillen tussen subgroepen werden beoordeeld met behulp van interactie p-waarden. Wanneer er meer dan drie studies waren opgenomen, werden funnel plots gebruikt om publicatiebias voor elke uitkomst kwalitatief te beoordelen. De tests van Egger en Begg werden niet uitgevoerd omdat er in de meeste analyses minder dan 10 studies waren opgenomen.
Resultaten
Studiedetails en demografie
In totaal werden er aanvankelijk 684 records geïdentificeerd via de databasezoekopdracht. Na screening en beoordeling van de geschiktheid werden 13 studies gepubliceerd tussen 1998 en 2022 opgenomen in de meta-analyse. De opgenomen studies bestreken meerdere geografische regio's, waaronder Europa, Azië, het Midden-Oosten en Noord-Amerika4,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27. De steekproefgroottes in de TM-cohorten varieerden aanzienlijk, variërend van 4 tot meer dan 200 patiënten, waarbij de patiënten voornamelijk in de leeftijd van 20–50 jaar waren (Figuur 1 en Aanvullende Tabel S2). De NOS-kwaliteitsbeoordeling wees uit dat de meeste studies een score tussen 5 en 7 behaalden, wat duidt op een matige methodologische kwaliteit. Verschillende studies boden echter beperkte informatie over de uitkomst van belang aan het begin van de studie en over de adequaatheid van de follow-up, wat in overweging moet worden gebracht bij de interpretatie van de resultaten (Aanvullende Tabel S3).
Geschiedenis van cryptorchidie en gelijktijdige testiculaire aandoeningen
Drie studies rapporteerden een geschiedenis van cryptorchidie bij onvruchtbare mannen met TM. De gepoelde incidentie van 10,00% (95% BI: 0,05–0,14), met een lage heterogeniteit (I2 = 0,0%, P = 0,922), duidt op een goede consistentie tussen de studies (Figuur 2A). Drie studies rapporteerden testikelkanker in deze populatie, met een gepoold prevalentieschatting van 7,00% (95% BI: 0,00–0,15). Er werd aanzienlijke heterogeniteit waargenomen (I2 = 70,2%, P = 0,018), wat wijst op variabiliteit in de gerapporteerde prevalentieschattingen tussen de studies (Figuur 2B). Voor varicocele werden zes studies inbegrepen, met een gepoold prevalentieschatting van 37,00% (95% BI: 0,27–0,47) en matige heterogeniteit (I2 = 50,0%, P = 0,051) (Figuur 2C). Subgroepanalyse naar TM-subtype toonde geen significant verschil in de gepoelde prevalentieschatting van varicocele tussen LTM en CTM (P = 0,210) (Supplementaire Figuur S1). Funnelplots voor deze drie uitkomsten (Figuur S2A-C) toonden aan dat de studiepunten over het algemeen waren verdeeld binnen de pseudo-95% betrouwbaarheidsintervallen, zonder duidelijk bewijs van publicatiebias.
Semenparameters
Er werden drie studies meegenomen waarin de spermaconcentratie werd gerapporteerd, wat resulteerde in een gepoolde gemiddelde spermaconcentratie van 20,17 × 106/mL (95% BI: 14,07–26,26). De heterogeniteit tussen de studies was matig (I2 = 60,3%, P = 0,056) (Figuur 3A). Visuele inspectie van de funnelplot vertoonde geen duidelijke asymmetrie (Aanvullend Figuur S2D). Subgroepanalyse toonde een statistisch significant verschil in spermaconcentratie aan tussen de LTM- en CTM-groepen (P = 0,042, Figuur 3B). Voor normale spermamorfologie leverde de subgroepanalyse een gepoolde gemiddelde waarde op van 3,57% (95% BI: 2,83–4,32), met matige heterogeniteit (I2 = 68,3%, P = 0,024). Er werd echter geen significant verschil in normale spermamorfologie waargenomen tussen de LTM- en CTM-groepen (P = 0,988, Figuur 3C).
Spiegels van reproductieve hormonen
De resultaten van de reproductieve hormonen bestonden voornamelijk uit FSH- en LH-spiegels. Vier studies werden meegenomen in de FSH-analyse. De gepoolde gemiddelde FSH-spiegel was 11,69 (95% BI: 7,89–15,48), met een extreem hoge heterogeniteit (I2 = 97,0%, P < 0,001) (Figuur 4A). Visuele inspectie van de funnel plot toonde een verspreide distributie van studiepunten en een asymmetrisch patroon, wat met voorzichtigheid moet worden geïnterpreteerd gezien het beperkte aantal studies en de aanzienlijke variatie in gemiddelde waarden (Aanvullende Figuur S2E). De toets voor subgroepverschillen tussen LTM en CTM was niet statistisch significant (P = 0,069) (Figuur 4B).
Vier studies werden opgenomen in de LH-analyse. Het gepoelde gemiddelde LH-niveau was 4,16 (95% BI: 3,18–5,13), waarbij een hoge heterogeniteit werd vertoond (I2 = 92,7%, P < 0,001) (Figuur 5A). Visuele inspectie van de funnelplot onthulde geen duidelijke asymmetrie, hoewel deze beoordeling beperkt werd door het geringe aantal opgenomen studies (Aanvullende Figuur S2F). Subgroepanalyse toonde geen significant verschil in LH-niveaus tussen de LTM- en CTM-groepen (P = 0,387, Figuur 5B).
DATAbeschikbaarheid:
Deze studie is een systematische review en meta-analyse, waarbij geen nieuwe primaire gegevens zijn gegenereerd. Alle in deze studie geanalyseerde gegevens zijn geëxtraheerd uit eerder gepubliceerde artikelen die in de referenties worden vermeld. De zoekstrategie, de kenmerken van de geïncludeerde studies en de kwaliteitsbeoordeling zijn opgenomen in Aanvullende Tabel S1, Aanvullende Tabel S2 en Aanvullende Tabel S3.
Figuur 1. PRISMA-stroomdiagram van de studieselectie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2. Forest plots van cryptorchidie, testikelkanker en varicocele bij infertiele mannen met testiculaire microlithiase. (A) Gepoolde prevalentieschatting van een voorgeschiedenis van cryptorchidie. (B) Gepoolde prevalentieschatting van testikelkanker. (C) Gepoolde prevalentieschatting van varicocele. Afkortingen: CI = betrouwbaarheidsinterval; IV = inverse variantie; DL = DerSimonian–Laird-methode; CTM = klassieke testiculaire microlithiase; LTM = beperkte testiculaire microlithiase. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3. Forest plots van semenparameters bij infertiele mannen met testiculaire microlithiase. (A) Algemeen gepoold gemiddelde van de spermaconcentratie. (B) Subgroepanalyse van de spermaconcentratie volgens TM-classificatie (CTM vs LTM). (C) Subgroepanalyse van normale spermamorfologie. Afkortingen: CI = betrouwbaarheidsinterval; DL = DerSimonian–Laird-methode; CTM = klassieke testiculaire microlithiase; LTM = beperkte testiculaire microlithiase. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 4. Forest plots van serum FSH-spiegels bij infertiele mannen met testiculaire microlithiase. (A) Algehele gepoolde gemiddelde FSH-spiegel. (B) Subgroepanalyse van FSH-spiegels volgens TM-classificatie (CTM vs LTM). Afkortingen: CI = betrouwbaarheidsinterval; DL = DerSimonian–Laird methode; FSH = follikelstimulerend hormoon; CTM = klassieke testiculaire microlithiase; LTM = beperkte testiculaire microlithiase. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 5. Forest plots van serum LH-spiegels bij onvruchtbare mannen met testiculaire microlithiasis. (A) Algemene gepoolde gemiddelde LH-concentratie. (B) Subgroepanalyse van LH-spiegels volgens TM-classificatie (CTM vs LTM). Afkortingen: CI = betrouwbaarheidsinterval; DL = DerSimonian–Laird-methode; LH = luteïniserend hormoon; CTM = klassieke testiculaire microlithiasis; LTM = beperkte testiculaire microlithiasis. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Aanvullende figuur S1. Subgroep meta-analyse van de prevalentie van varicocele volgens TM-classificatie. Afkortingen: CI = betrouwbaarheidsinterval; DL = DerSimonian–Laird-methode; TM = testiculaire microlithiase; CTM = klassieke testiculaire microlithiase; LTM = beperkte testiculaire microlithiase.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende figuur S2. Funnel plots voor visuele beoordeling van potentiële small-study effects of publicatiebias. (A) Voorgeschiedenis van cryptorchidie. (B) Testikelkanker. (C) Varicocele. (D) Spermaconcentratie. (E) FSH. (F) LH. Afkortingen: FSH = follikelstimulerend hormoon; LH = luteïniserend hormoon.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende Tabel S1. Elektronische zoekstrategie.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende Tabel S2. Algemene kenmerken van de opgenomen studies.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende tabel S3. Kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde studies met behulp van de Newcastle-Ottawa Scale.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Discussie
Voor zover wij weten, is dit de eerste meta-analyse die specifiek is gericht op onvruchtbare mannen met TM en die zaadkenmerken, gelijktijdige testiculaire aandoeningen en reproductieve hormoonprofielen kwantitatief synthetiseert. In vergelijking met eerdere bewijssyntheses, die zich primair richtten op semenparameters, breidt onze studie het huidige bewijs verder uit door gepoolde schattingen te verstrekken van cryptorchidie, varicocele, testikelkanker en reproductieve hormoonspiegels, samen met subgroepanalyses op basis van het TM-subtype11. Een eerdere systematische review gaf aan dat TM niet geassocieerd lijkt te zijn met pediatrische testiculaire maligniteiten, terwijl de klinische relevantie bij volwassenen kan afhangen van de aanwezigheid van aanvullende risicofactoren28. Onze analyse toonde aan dat de gepoolde prevalentieschatting van testikelkanker onder onvruchtbare mannen met TM 7,0% was, wat grotendeels in overeenstemming was met eerder gerapporteerde resultaten29. Varicocele, een veelvoorkomend klinisch kenmerk bij mannelijke onvruchtbaarheid, werd ook frequent gerapporteerd in de opgenomen cohorten. Hoewel er verschillende hypothesen zijn voorgesteld over een potentiële relatie tussen varicocele en TM, blijft het beschikbare bewijs onvoldoende om de aard van deze relatie te verduidelijken30. Samen beschrijven deze bevindingen een breed spectrum van testiculaire en reproductieve kenmerken die worden gerapporteerd bij onvruchtbare mannen met TM en onderstrepen ze de noodzaak van een uitgebreid klinisch onderzoek bij deze populatie.
Met betrekking tot de semenparameters rapporteerde de zesde editie van de WHO een onderste referentiegrens van 16 ×106/mL voor de spermaconcentratie31. In de huidige analyse was de gepoolde gemiddelde spermaconcentratie bij infertiele mannen met TM ongeveer 20,17 × 106/mL, wat iets boven deze onderste referentiegrens lag. Deze bevinding moet echter niet worden geïnterpreteerd als bewijs voor een normaal fertiliteitspotentieel, omdat infertiliteit kan optreden ondanks spermaconcentraties boven de onderste referentiegrens wanneer abnormaliteiten voornamelijk betrekking hebben op de motiliteit, morfologie of andere functionele spermaparameters. De referentiegrens vertegenwoordigt bovendien geen individuele fertiliteitsgrens32. Subgroepanalyse toonde aan dat mannen met CTM lagere spermaconcentraties hadden dan mannen met LTM. Deze bevinding is consistent met de recente meta-analyse van Wilson et al., waarin eveneens lagere spermaconcentraties bij CTM dan bij LTM werden gerapporteerd11. Hiramatsu et al. rapporteerden een negatieve correlatie tussen het aantal microlithen en de spermaconcentratie, wat duidt op minder gunstige semenprofielen bij mannen met een hogere microlithenlast33. Een andere retrospectieve studie rapporteerde op soortgelijke wijze lagere spermatellingen en kleinere testikelvolumes bij mannen met uitgebreidere TM13. Samen suggereren deze bevindingen dat een grotere microlithenlast gepaard kan gaan met minder gunstige semenkenmerken, hoewel deze observatie verdere validatie in grotere studies vereist. In tegenstelling hiermee observeerden wij geen significante verschillen in het aandeel normale spermamorfologie tussen de TM-subtypen. Dit kan gedeeltelijk het gevolg zijn van de gevoeligheid van de morfologiebeoordeling voor laboratoriumprotocollen, kleuringsmethoden en variabiliteit tussen waarnemers. Bovendien blijft de onafhankelijke klinische waarde van spermamorfologie in de hedendaagse reproductieve geneeskunde onderwerp van debat, en wordt morfologie steeds vaker geïnterpreteerd als één component van een breder semenprofiel in plaats van als een betrouwbare op zichzelf staande marker voor het differentiëren van op echografie gebaseerde TM-subtypen34.
Wat betreft de bevindingen over het reproductieve endocriene systeem varieerden de FSH- en LH-waarden aanzienlijk tussen de opgenomen studies. Hoewel er geen significante verschillen werden waargenomen tussen de CTM- en LTM-subgroepen, moeten deze resultaten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege de aanzienlijke variabiliteit tussen de studies. Deze heterogeniteit kan het gevolg zijn van verschillen in studiepopulaties, kenmerken van onvruchtbaarheid, echografische classificatiecriteria en methoden voor hormonale meting. De gepoelde hormonale schattingen moeten daarom worden beschouwd als een beschrijvende samenvatting van het beschikbare bewijs en niet als definitieve indicatoren van de endocriene status bij onvruchtbare mannen met TM. Gezien de zeer hoge heterogeniteit tussen de studies voor zowel FSH als LH, mogen deze gepoelde hormoonschattingen slechts als verkennende beschrijvende samenvattingen worden geïnterpreteerd, en mogen er geen klinische conclusies worden getrokken op basis van de gepoelde puntschattingen alleen. Verdere studies met gestandaardiseerde assessmentmethoden zijn nodig om de potentiële klinische relevantie van endocriene profielen over verschillende TM-subtypen te verduidelijken.
Deze studie kent verschillende beperkingen. Ten eerste waren de meeste geïncludeerde studies van matige methodologische kwaliteit volgens de NOS, hoewel verschillende studies slecht scoorden in het domein van de uitkomsten. In het bijzonder rapporteerden veel studies niet duidelijk of de uitkomsten van belang aanwezig waren vóór of na de detectie van TM, wat de mogelijkheid beperkte om de temporele relatie tussen TM en klinische of reproductieve uitkomsten te beoordelen. Deze beperking maakt het moeilijk om vast te stellen of de waargenomen kenmerken specifiek gerelateerd waren aan TM of een weerspiegeling waren van reeds bestaande of gelijktijdige testiculaire aandoeningen. Daarnaast kan onvoldoende rapportage over de volledigheid van de follow-up en relatief korte follow-upduur in sommige studies hebben geleid tot uitvalbias (attrition bias) en de vaststelling van langetermijnuitkomsten hebben beperkt, waardoor de betrouwbaarheid van de gepoolde schattingen is beïnvloed. Bovendien waren de meeste geïncludeerde studies retrospectief en was het totale aantal geschikte publicaties beperkt, wat de generaliseerbaarheid van de bevindingen kan beperken. Ten tweede vertoonden verschillende gepoolde schattingen aanzienlijke heterogeniteit, wat waarschijnlijk verschillen in diagnostische definities, echografieprotocollen, selectiecriteria voor patiënten, kenmerken van onvruchtbaarheid en laboratoriumbeoordelingsmethoden weerspiegelt. Ten derde varieerden de definities van TM en de subtypes daarvan per studie, wat de vergelijkbaarheid van de resultaten mogelijk heeft beïnvloed. Ten vierde beperkte de afwezigheid van een controlegroep zonder TM de vergelijkbaarheid van de studieresultaten. Toekomstige prospectieve studies met passende infertiele controlegroepen zijn nodig om de klinische significantie van TM bij mannelijke onvruchtbaarheid te verduidelijken. Ten slotte was de rapportage over potentiële storende factoren (confounding factors), zoals leeftijd, comorbiditeiten en de duur van de onvruchtbaarheid, beperkt in de verschillende studies, wat de interpreteerbaarheid van subgroup-vergelijkingen kan hebben beïnvloed.
Samenvattend biedt deze meta-analyse een beschrijvende synthese van het beschikbare bewijs over testiculaire microlithiase bij onvruchtbare mannen, waarbij een overzicht wordt gegeven van hun klinische kenmerken, semenparameters en reproductieve endocriene profielen. De bevindingen wijzen erop dat de spermaconcentratie verschilde tussen CTM en LTM, terwijl de spermamorfologie en de gonadotropineniveaus vergelijkbaar waren tussen de TM-subtypes. Gezien de beschrijvende aard van het beschikbare bewijs en het gebrek aan geschikte controlegroepen, zijn verdere goed ontworpen prospectieve studies nodig om de klinische significantie van TM bij mannelijke onvruchtbaarheid beter te verduidelijken.
Openbaarmakingen
De auteurs hebben geen conflicten om te melden.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Cochrane Library | Cochrane | N/A | Database doorzocht naar geschikte studies. |
| Embase | Elsevier | N/A | Database doorzocht naar geschikte studies. |
| Medical Subject Headings (MeSH) | U.S. National Library of Medicine | N/A | Gecontroleerde vocabulaire gebruikt in de zoekstrategie. |
| Newcastle-Ottawa Scale (NOS) | N/A | N/A | Instrument gebruikt om de methodologische kwaliteit van observationele studies te beoordelen. |
| PubMed | U.S. National Library of Medicine | N/A | Database doorzocht naar geschikte studies. |
| Stata 17.0 | StataCorp LLC | N/A | Software gebruikt voor statistische analyse. |
| Web of Science | Clarivate | N/A | Database doorzocht naar geschikte studies. |
| WHO semen analysis criteria/manuals (1999 and 2010) | World Health Organization | N/A | Referentiecriteria gebruikt voor het extraheren van semenparameters volgens de versies die in de oorspronkelijke studies zijn vermeld. |
Referenties
- Dinkelman-Smit M. Management of testicular microlithiasis. Eur Urol Focus. 2021;7(5):940-2.
- Anvari Aria S, et al. Testicular microlithiasis on scrotal ultrasound in 4850 young men from the general population: associations with semen quality. Andrology. 2020;8(6):1736-43.
- Serter S, et al. Prevalence of testicular microlithiasis in an asymptomatic population. Scand J Urol Nephrol. 2006;40(3):212-4.
- Barda S, et al. Testicular microlithiasis defines a subgroup of azoospermic men with low rates of sperm retrieval. Int J Urol. 2022;29(1):65-8.
- Zhou J, Hu S, Ouyang Y, Liu M. Testicular microlithiasis and male fertility: a dual perspective integrating imaging and physiological insights. Reprod Biol Endocrinol. 2025;23(1):128.
- Rodprasert W, Virtanen HE, Toppari J. Cryptorchidism and puberty. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1347435.
- Huyghe E, Methorst C, Faix A. Varicocèle et infertilité masculine [Varicocele and male infertility]. Prog Urol. 2023;33(13):624-35.
- Fang Y, et al. Varicocele-mediated male infertility: from the perspective of testicular immunity and inflammation. Front Immunol. 2021;12:729539.
- Yee WS, et al. Testicular microlithiasis: prevalence and clinical significance in a population referred for scrotal ultrasonography. Korean J Urol. 2011;52(3):172-7.
- Yilmaz M, Kong CHC, Mostafa T. Diagnostic and prognostic implications of testicular microlithiasis. Arab J Urol. 2025;23(3):210-4.
- Wilson HG, Birch BR, Rees RW. Is testicular microlithiasis associated with decreased semen parameters? A systematic review. Basic Clin Androl. 2024;34(1):23.
- Kobayashi H, et al. Evaluation of testicular microlithiasis in varicoceles. Reprod Med Biol. 2002;1(2):75-9.
- D’Andrea S, et al. Clinical and seminal parameters associated with testicular microlithiasis and its severity in males from infertile couples. Hum Reprod. 2021;36(4):891-8.
- World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. 5th ed. World Health Organization; Geneva; 2010.
- World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction. 4th ed. Cambridge University Press; Cambridge; 1999.
- Bennett HF, Middleton WD, Bullock AD, Teefey SA. Testicular microlithiasis: US follow-up. Radiology. 2001;218(2):359-63.
- Aizenstein RI, Didomenico D, Wilbur AC, O’Neil HK. Testicular microlithiasis: association with male infertility. J Clin Ultrasound. 1998;26(4):195-8.
- de Gouveia Brazao CA, et al. Bilateral testicular microlithiasis predicts the presence of the precursor of testicular germ cell tumors in subfertile men. J Urol. 2004;171(1):158-60.
- La Vignera S, et al. Testicular microlithiasis: analysis of prevalence and associated testicular cancer in central-eastern Sicilian andrological patients. Andrologia. 2012;44(Suppl 1):295-9.
- Mazzilli F, et al. Seminal profile of subjects with testicular microlithiasis and testicular calcifications. Fertil Steril. 2005;84(1):243-5.
- Negri L, et al. Cancer risk in male factor-infertility. Placenta. 2008;29(Suppl 2):178-83.
- Pierik FH, et al. Is routine scrotal ultrasound advantageous in infertile men? J Urol. 1999;162(5):1618-20.
- Qublan HS, Al-Okoor K, Al-Ghoweri AS, Abu-Qamar A. Sonographic spectrum of scrotal abnormalities in infertile men. J Clin Ultrasound. 2007;35(8):437-41.
- Raj V. Role of ultrasonographic findings with clinical and laboratory findings in identification of intra and extra testicular causes of male infertility. J Pharm Negat Results. 2022;13(Spec Issue 5):2404-9.
- Rassam Y, Gromoll J, Kliesch S, Schubert M. Testicular microlithiasis is associated with impaired spermatogenesis in patients with unexplained infertility. Urol Int. 2020;104(7-8):610-6.
- Sakamoto H, et al. Testicular microlithiasis identified ultrasonographically in Japanese adult patients: prevalence and associated conditions. Urology. 2006;68(3):636-41.
- Thomas K, Wood SJ, Thompson AJM, Pilling D, Lewis-Jones DI. The incidence and significance of testicular microlithiasis in a subfertile population. Br J Radiol. 2000;73(869):494-7.
- ’t Hoen LA, et al. The prognostic value of testicular microlithiasis as an incidental finding for the risk of testicular malignancy in children and the adult population: a systematic review. On behalf of the EAU Pediatric Urology Guidelines Panel. J Pediatr Urol. 2021;17(6):815-31.
- Barbonetti A, et al. Testicular cancer in infertile men with and without testicular microlithiasis: a systematic review and meta-analysis of case-control studies. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:164.
- Finelli R, Leisegang K, Kandil H, Agarwal A. Oxidative stress: a comprehensive review of biochemical, molecular, and genetic aspects in the pathogenesis and management of varicocele. World J Mens Health. 2022;40(1):87-103.
- Björndahl L, Kirkman Brown J, other editorial board members of the WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen. The sixth edition of the WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen: ensuring quality and standardization in basic examination of human ejaculates. Fertil Steril. 2022;117(2):246-51.
- Boitrelle F, et al. The sixth edition of the WHO manual for human semen analysis: a critical review and SWOT analysis. Life (Basel). 2021;11(12):1368.
- Hiramatsu I, et al. Prevalence of testicular microlithiasis in healthy newlywed men trying for first-time pregnancy. Int J Urol. 2020;27(11):990-5.
- Pelzman DL, Sandlow JI. Sperm morphology: evaluating its clinical relevance in contemporary fertility practice. Reprod Med Biol. 2024;23(1):e12594.