Bibliometrische en twee-steekproef Mendeliaanse randomisatieanalyses van de oorzakelijke relatie tussen hypertensie en erectiestoornissen

Summary

Deze studie integreert bibliometrische en twee-steekproef Mendeliaanse randomisatieanalyses om systematisch onderzoekstrends te onderzoeken en de oorzakelijke relatie tussen hypertensie en erectiestoornissen te beoordelen, waarbij belangrijke bijdragers, opkomende onderwerpen en genetisch bewijs worden geïdentificeerd dat hypertensie koppelt aan een verhoogd risico op erectiestoornissen.

Abstract

Hypertensie (HT)-gerelateerde erectiestoornissen (ED), een aandoening secundair aan HT, wordt gekenmerkt door een aanhoudend onvermogen om een erectie te krijgen of te behouden die voldoende is voor bevredigende seksuele prestaties. Deze studie had als doel om publicaties gerelateerd aan HT-gerelateerde ED systematisch te analyseren en te visualiseren met behulp van bibliometrie om belangrijke onderwerpen, onderzoekshotspots en kenniskloof te identificeren, en om de onderliggende causale relatie tussen HT en ED te onderzoeken met behulp van Mendeliaanse randomisatie (MR). Literatuur werd gehaald uit de Web of Science Core Collection, en publicatietrends werden geprofileerd per land, instelling, auteur, tijdschrift en samenwerkingsnetwerken. Voor de MR-analyse werden enkel-nucleotidepolymorfismen geselecteerd die aanzienlijk met HT geassocieerd zijn, gevolgd door snoeien, filteren en aanpassen op potentiële confounders. De inverse variantiewegingsmethode werd gebruikt als primaire analyse, aangevuld met MR–Egger- en gewogen mediaanbenaderingen, samen met gevoeligheidsanalyses inclusief heterogeniteits- en pleiotropiebeoordelingen om robuustheid te waarborgen. Tussen 2001 en 2025 werden 1.661 artikelen gepubliceerd in 1.099 tijdschriften, wat de veranderende wereldwijde onderzoeksstatus en toekomstige richtingen weerspiegelt. Academische instellingen in Europa en Noord-Amerika hebben een dominante rol gespeeld. Het meest productieve land, instituut, tijdschrift en auteur zijn respectievelijk de Verenigde Staten, de Universiteit van São Paulo, het Journal of Sexual Medicine en Faix, A.. Veelvoorkomende trefwoorden zijn stikstofoxide, metabool syndroom en endotheeldisfunctie. MR-resultaten bevestigden dat HT een significant positief causaal effect heeft op het risico op ED. Onderzoekshotspots omvatten voornamelijk impotentie, orale sildenafil, vardenafil, veiligheid, ingeademde stikstofmonoxide, internationale index, voorspeller, late hypogonadisme, testosteron, obesitas, oxidatieve stress en fosfodiesterase 5-remmer. MR met twee steekproeven levert robuust causaal bewijs dat observationele bevindingen aanvult en een uitgebreid kader biedt voor het begrijpen van HT-gerelateerde ED.

Introduction

Hypertensie (HT) is de belangrijkste risicofactor die de ontwikkeling en mortaliteit van hart- en vaatziekten (CVD) aandrijft¹. CVD leidt jaarlijks wereldwijd tot bijna 17 miljoen sterfgevallen, waarvan ongeveer 55% wordt toegeschreven aan complicaties van HT ^2,3. Erectiestoornissen (ED) worden gekenmerkt door aanhoudend onvermogen om een erectie van de penis te bereiken of te behouden die voldoende is voor bevredigende seksuele activiteit⁴. Uit enquêtes blijkt dat onder patiënten met HT de prevalentie van ED varieert van 36% tot 45%, wat significant hoger is dan in niet-hypertensieve populaties⁵. Hoge bloeddruk en erectiestoornissen vertonen een duidelijke correlatie⁶. Hoge bloeddruk kan de seksuele functie negatief beïnvloeden door de bloedstroom te verminderen, wat mogelijk leidt tot een verminderd libido, moeite met opwinding en een verstoord orgasme. Deze seksuele disfunctie kan ook de naleving van HT-behandeling van een patiënt beïnvloeden ^7,8,9.

De term "bibliometrie" werd voor het eerst bedacht door Alan Pritchard in 1969. Als een analytische benadering gebaseerd op bibliometrische indicatoren maakt het de kwantitatieve evaluatie van onderzoeksprestaties binnen een specifiek vakgebied^mogelijk. De CiteSpace clusteringsoftware en de VOSviewer visualisatietool worden veel gebruikt voor bibliometrische analyses die het onderzoeken van onderzoekstrends vergemakkelijken via clustering- en kaarttechnieken, waarbij bevindingen worden gepresenteerd als visuele kennisstructuren 13,14,15. Met behulp van deze hulpmiddelen kan de literatuur over HT-gerelateerde ED systematisch worden gevisualiseerd en geanalyseerd over de afgelopen decennia. In deze studie werd de Web of Science (WOS)-database geselecteerd als databron, en werden de clusteringssoftware, visualisatietool en Microsoft Excel gebruikt om ontwikkelingstrends en opkomende onderzoekshotspots in dit vakgebied te identificeren en te karakteriseren.

Om de mogelijke causale associatie tussen HT en ED verder te onderzoeken, werd Mendeliaanse randomisatieanalyse (MR) uitgevoerd met behulp van genoom-brede associatiestudie (GWAS) data. Deze methode past genetische varianten toe als instrumentele variabelen (IV's) om de omstandigheden van een natuurlijke gerandomiseerde gecontroleerde studie na te bootsen. Met behulp van een MR-kader met twee steekproeven werd het causale effect van HT op ED systematisch geëvalueerd. De MR-analyse biedt inzicht in etiologische mechanismen en potentiële vroege diagnostische waarde, terwijl de bibliometrische analyse belangrijke bijdragers, zich ontwikkelende onderzoeksgebieden en toekomstige richtingen in dit snel ontwikkelende vakgebied identificeert. Door bibliometrische mapping te integreren met genetische causale inferentie, biedt de huidige studie een dubbelperspectief kader: bibliometrische analyse schetst het kennislandschap, identificeert onderzoeksgaten en genereert hypothesen over de relatie tussen HT en ED, terwijl twee-steekproef MR onafhankelijk genetisch bewijs levert om formeel de causale hypothese te testen die uit de observatieliteratuur voortkomt.

Protocol

Deze studie gebruikte openbaar beschikbare gegevens uit de WOS-database (https://www.webofscience.com/wos/woscc/basic-search) en betrof geen menselijke deelnemers; daarom was ethische goedkeuring niet vereist.

Gegevensbronnen en verzameling
De Web of Science (WOS)-database is een breed erkende en veelgebruikte bron voor wetenschappelijk en bibliometrisch onderzoek. Het bevat gegevens uit ongeveer 9.000 toonaangevende tijdschriften en meer dan 12.000 academische conferentieverslagen, en biedt een uitgebreide weergave van wereldwijd onderzoek op wetenschappelijke, technologische, medische en aanverwante gebieden^{16, 17, 18}. Deze database werd geselecteerd voor de huidige bibliometrische analyse vanwege het rigoureuze tijdschriftselectieproces, de consistente indexering van hoogwaardige, peer-reviewed literatuur en het leveren van uitgebreide citatiegegevens—inclusief geciteerde referenties—die essentieel zijn voor co-citatie- en bibliografische koppelingsanalyses in tools zoals CiteSpace en VOSviewer.

Om de mogelijke impact van database-updates op de consistentie van het record te minimaliseren, werden alle zoek- en ophaaloperaties binnen één dag voltooid (20 december 2025). De Web of Science Core Collection werd benaderd via een institutioneel abonnement via de Beijing University of Chinese Medicine via de standaard Clarivate-webinterface. De zoekperiode omvatte publicaties van 1 januari 2001 tot 20 december 2025. Het jaar 2001 werd als startpunt gekozen omdat het volgde op de baanbrekende goedkeuring van sildenafil in 1998 en de daaropvolgende vestiging van orale fosfodiesterase type 5-remmers als eerstelijnstherapie voor ED. Deze periode zorgt voor een uitgebreide dekking van het moderne onderzoekstijdperk, terwijl eerdere, minder gestandaardiseerde studies worden uitgesloten.

De zoekopdracht werd uitgevoerd in de Web of Science Core Collection met behulp van het veld Topic (TS), dat de titel, samenvatting, auteurszoekwoorden en Keywords Plus bevat. Alle citatie-indexen binnen de Core Collection (d.w.z. SCI-Expanded, SSCI, A&HCI, CPCI-S, CPCI-SSH, ESCI, CCR-Expanded en IC) werden zonder enige beperkingen opgenomen. Alle standaard zoekinstellingen van Clarivate werden zonder aanpassing behouden, inclusief automatische termmapping of uitbreidingsinstellingen. De volledige zoekopdracht werd gedefinieerd als: TS = (hypertensie EN (impotentie OF "erectiestoornis")). Alleen documenten die als "Artikel" of "Recensie" zijn geclassificeerd, werden opgenomen. De opgehaalde records werden geëxporteerd in platte tekst, waarbij "Full Record and Cited References" als uitvoerinhoud werd geselecteerd. Vanwege de exportlimiet van 500 records per batch van het Web of Science-platform, werden de 1.661 records in vier batches geëxporteerd. Batch 1 bevatte records 1–500, batch 2 bevatte records 501–1000, batch 3 bevatte records 1001–1500, en batch 4 bevatte records 1501–1661. Voorafgaand aan de analyse werden de vier platte tekstbestanden samengevoegd tot één dataset met behulp van de deduplicatie- en samenvoegfunctie in CiteSpace (versie R6.1.3) (Data→Import/Export→Remove Duplicates), waardoor eventuele dubbele records werden verwijderd en de volledige dataset werd behouden voor latere bibliometrische analyse.

Bibliometrische Analyse en Software
Bibliometrische analyse werd uitgevoerd met een combinatie van gespecialiseerde visualisatie- en statistische hulpmiddelen.

CiteSpace (versie R6.1.3) is een Java-gebaseerde applicatie die veel wordt gebruikt om trends en patronen in wetenschappelijke literatuur te visualiseren en te analyseren¹⁹. Het werd ontwikkeld door Dr. Chen Chaomei in 2004. De software werd uitgevoerd op een Microsoft Windows 10 (64-bit) systeem met Java Runtime Environment versie 8. Gebaseerd op principes van scientometrie, data-analyse en informatievisualisatie, onthult het kennisstructuren door patronen, verdelingen en relaties binnen de literatuur te onderzoeken. In deze studie werd CiteSpace toegepast voor keyword clustering en burstdetectie. De tijdssnij werd ingesteld op één jaar per snede over de periode 2001–2025. Voor netwerkconstructie en snoeien werd de g-index gebruikt met een schaalfactor van k = 25. Keyword clustering maakte gebruik van het log-likelihood-ratio-algoritme om clusterlabels te genereren. Om onderzoekshotspots te identificeren, werd citation burst-detectie uitgevoerd met het aantal toestanden ingesteld op 2, een standaardverhouding van₁/a₀ = 2,0, en een minimale burstduur van 2 jaar. De gammaparameter werd gedefinieerd als 1,04 voor trefwoordburstdetectie en 0,97 voor referentieburstdetectie.

VOSviewer (versie 1.6.18) is een bibliometrisch analysetool ontworpen voor kennismapping en visualisatie²¹. Het ondersteunt verschillende analytische benaderingen, waaronder literatuuranalyse, co-occurrence analyse en bibliografische koppeling. In de huidige studie werd VOSviewer gebruikt om visuele representaties te genereren van landen/regio's, auteurs, instellingen, geciteerde tijdschriften en trefwoorden, evenals om dichtheidskaarten te maken. Voor deze visualisaties werden minimale voorkomstdrempels toegepast om duidelijkheid in de grafische weergave te behouden. Specifiek werd een drempel van ten minste 1 publicatie vastgesteld voor de analyse van landen/regio's en auteurs, een drempel van ten minste 4 publicaties voor instellingen, een drempel van ten minste 2 publicaties voor tijdschriften, en een drempel van ten minste 6 voorkomsten voor de analyse van het samenvallen van zoekwoorden. Voor co-citatieanalyses (geciteerde tijdschriften, co-citeerde auteurs en co-citeerde referenties) werd een minimale drempel van 10 citaties toegepast. Standaard normalisatie van associatiesterkte werd gebruikt voor alle netwerkconstructies. Voor alle VOSviewer-analyses in deze studie, inclusief co-auteurschapsnetwerken (landen/regio's, instellingen, auteurs), co-citatieanalyse van tijdschriften en co-incidentanalyse van trefwoorden, werd de volledige telmethode toegepast.

Deze studie had als doel belangrijke kenmerken van de literatuur te beschrijven, waaronder landen/regio's, instellingen, tijdschriften, sterk geciteerde artikelen, co-citatienetwerken en vaak voorkomende trefwoorden. Naast naamwoordgroepen die uit titels en samenvattingen zijn gehaald, werden ook trefwoorden uit publicaties geanalyseerd om trends in trefwoordgebruik en citatiepatronen te identificeren. Trefwoorden met een minimale voorkomstdrempel van 6 werden opgenomen in de co-occurrence- en clustering-analyses. Er werd geen handmatige verwijdering van trefwoorden uitgevoerd om subjectieve vooringenomenheid te voorkomen; Alle termen die aan de voorvaldrempel voldeden, werden behouden voor objectieve analyse. Alle analyseprocedures werden onafhankelijk geverifieerd door twee onderzoekers om de nauwkeurigheid en reproduceerbaarheid van de netwerkindelingen en citatiemetrieken te waarborgen.

MR-analyse
Een MR-methode met twee steekproeven werd gebruikt om het potentiële causale verband tussen HT en ED. Deze benadering is gebaseerd op drie hoofdaannames: (1) de genetische instrumenten zijn significant geassocieerd met de blootstelling (relevantie); (2) de instrumenten zijn niet gerelateerd aan verstorende variabelen die de relatie tussen blootstelling en uitkomst beïnvloeden (onafhankelijkheid); en (3) de instrumenten beïnvloeden de uitkomst uitsluitend door de blootstelling (uitsluitingsbeperking).

GWAS-samenvattende statistieken zijn verkregen van het IEU OpenGWAS-platform (https://gwas.mrcieu.ac.uk/; geraadpleegd op 20 december 2025). Er werd geen extra lokale databasesnapshot gegenereerd; reproduceerbaarheid wordt ondersteund door het gebruik van stabiele GWAS-identificaties, FinnGen-versiebeheer en gearchiveerde analysecode. Genetische instrumenten voor HT zijn verkregen uit de FinnGen-dataset (FinnGen Biobank, release 5; finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE), gedefinieerd als hypertensieve ziekten exclusief secundaire HT, waaronder 55.917 gevallen en 162.837 controles van Europese (Finse) afkomst. Uitkomstgegevens voor ED zijn verkregen uit de FinnGen-dataset (release 5; finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION), bestaande uit 1.154 gevallen en 94.024 controles van Europese afkomst. Enkel-nucleotidepolymorfismen (SNP's) die significant geassocieerd zijn met HT bij de genoombrede drempel (P < 5 × 10⁻⁸) werden eerst geselecteerd als kandidaat-instrumentele variabelen. Koppelingsdisequilibrium (LD) klontering werd vervolgens toegepast om gecorreleerde varianten uit te sluiten, met een drempel van r² < 0,001 en een klonteringsvenster van 10.000 kb. Om de mogelijkheid van zwakke instrumentbias te verkleinen, werd de F-statistiek berekend voor elke behouden SNP met behulp van de Wald-ratioformule: F = (β_{blootstelling} / _{SE-blootstelling})², waarbij β_{blootstelling} en SE-blootstelling respectievelijk de SNP–HT-associatieschatting en de standaardfout daarvan vertegenwoordigen. Alleen varianten met F > 10 werden opgenomen in de definitieve MR-analyse.

Om confounding effects te minimaliseren, werden de behouden instrumentele variabelen geëvalueerd met LDtrait (LDlink) op gerapporteerde verbanden met roken en alcoholgebruik; geen instrumenten vereisten uitsluiting op deze basis (Aanvullende Tabel 1). Harmonisatie van blootstellings- en uitkomstgegevens werd uitgevoerd met behulp van de harmonise_data()-functie in het TwoSampleMR-pakket (versie 0.6.2), dat effectallelen over datasets uitlijnde, strengoriëntatie voor palindromische SNP's afleidde op basis van allelfrequentie (minor allelfrequentie < 0,3) en palindromische SNP's met ambigu alignment uitsloot.

De inverse variantiewegingsmethode (IVW) werd gebruikt als de primaire analytische benadering, terwijl MR–Egger, gewogen mediaan en modusgebaseerde methoden als aanvullende analyses werden gebruikt. De hoofd-IVW-schatting werd berekend met behulp van het multiplicatieve random-effects model dat is geïmplementeerd in de mr_ivw()-functie van het TwoSampleMR-pakket met standaardparameters. Effectgroottes werden uitgedrukt als odds ratio's (OR's) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's) na exponentiatie van de bètacëfficiënten. MR-PRESSO-analyse werd uitgevoerd om horizontale pleiotropie te beoordelen via de globale test en om potentiële uitschieters te identificeren; De vervormingstest werd toegepast wanneer uitschieters werden gedetecteerd. Er werd een significantiedrempel van P < 0,05 gebruikt. Er werden geen SNP's uitgesloten vóór de eindanalyse, omdat er geen uitschieters werden vastgesteld door MR-PRESSO. De resultaten werden gevisualiseerd met behulp van bosplots, funnel plots, scatter plots en leave-one-out analyses. De analytische code is openbaar beschikbaar op GitHub, release v1.0: https://github.com/tengfeitcm/Two-Sample-Mendelian-Randomization-/releases/tag/v1.0, waarmee reproduceerbaarheid van de exacte analyseversie die in deze studie is gebruikt wordt gegarandeerd.

Results

Resultaten van bibliometrische analyse
Tijdtrends in publicaties en citaties:
Jaarlijkse publicatie-output dient als een belangrijke indicator van onderzoeksontwikkeling en weerspiegelt tot op zekere hoogte de vooruitgang van kennis binnen een vakgebied. Op 20 december 2025 werden in totaal 1.661 publicaties gerelateerd aan HT-gerelateerde ED geïdentificeerd in de Web of Science-database (Figuur 1). De jaarlijkse verdeling van gepubliceerde artikelen wordt weergegeven in Figuur 2.

Figuur 1. Stroomdiagram van het literatuurzoek- en studieselectieproces. De eerste zoekopdracht in de Web of Science-database identificeerde 1.777 records. Records werden uitgesloten op basis van publicatietype, waaronder boekrecensies (N = 56), redactioneel materiaal (N = 27), conferentiepapers (N = 11), gepubliceerde online items (N = 10), conferentiesamenvattingen (N = 5) en brieven (N = 7). Na screening werden 1.493 artikelen en 168 reviews opgenomen voor bibliometrische en visualisatie-analyse, waaronder landen/regio's, organisaties, auteurs, tijdschriften, referenties en trefwoorden. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 2. Jaarlijkse wereldwijde publicatietrends over hypertensie-gerelateerde erectiestoornissen van 2005 tot 2025. Het aantal publicaties per jaar wordt geïllustreerd, waarbij de x-as het jaar voorstelt en de y-as het aantal publicaties aangeeft. De stippellijn weerspiegelt de algemene trend, met een determinatiecoëfficiënt (R² = 0,7538). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Analyse van de meest productieve landen/regio's:
In totaal hebben 108 landen/regio's relevante artikelen op dit gebied gepubliceerd. De tien landen die de top bijdroegen aan publicaties over HT-gerelateerde ED waren de Verenigde Staten (342 publicaties), Engeland (129), Italië (100), Brazilië (98), Spanje (90), India (82), Australië (66), Turkije (66), Frankrijk (56) en Canada (55) (Figuur 3, Tabel 1). De Verenigde Staten hadden het hoogste aantal publicaties, het hoogste aantal citaties (7.299) en een linksterkte van 118.

Figuur 3. Wereldwijde verspreiding van publicaties over hypertensie-gerelateerde erectiestoornissen per land. De kaart toont publicaties voor elk land, met numerieke labels die het aantal publicaties aangeven. Kleurintensiteit komt overeen met het publicatievolume, waarbij donkere tinten een hogere output aangeven. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Rang	Land	Nee. Publicaties	Nee. Aantal bronvermeldingen	Totale schakelsterkte
1	VS	342	7299	118
2	Engeland	129	2630	104
3	Italië	100	2105	57
4	Brazilië	98	1007	21
5	Spanje	90	604	42
6	India	82	470	32
7	Australië	66	1677	52
8	Turkije	66	424	15
9	Frankrijk	56	230	26
10	Canada	55	1871	52

Tabel 1: Top 10 landen die bijdragen aan onderzoek naar hypertensie-gerelateerde erectiestoornissen. Landen worden gerangschikt op basis van publicatie-output. "Nee. van publicaties" verwijst naar het totale aantal artikelen dat door elk land wordt geproduceerd. "Nee. van citaties" duidt het cumulatieve aantal citaties aan, en "totale linksterkte" geeft het niveau van samenwerking tussen landen aan.

Wat betreft citatieaantallen waren de tien landen met de top de Verenigde Staten (7.299), Engeland (2.630), Italië (2.105), Canada (1.871), Australië (1.677), Brazilië (1.007), Spanje (604), Duitsland (564), Zuid-Korea (559) en Japan (559) (Tabel 2). Deze resultaten geven aan dat deze landen een sterke invloed hebben op het gebied van HT-gerelateerde ED. Samenwerkingsanalyses toonden aan dat de Verenigde Staten (24.943), Italië (6.975), Engeland (6.692), Canada (5.196), Duitsland (4.443) en China (2.533) uitgebreide samenwerking met andere landen hadden. De samenwerking tussen andere landen was echter relatief zwakker (Figuur 4). De dominantie van de Verenigde Staten in publicatievolume en citatie-impact weerspiegelt hun langdurige investering in onderzoek naar seksuele geneeskunde en hun leiderschap in cardiovaculaire epidemiologie.

Rang	Land	Nee. Publicaties	Nee. Aantal bronvermeldingen	Totale schakelsterkte
1	VS	342	7299	118
2	Engeland	129	2630	104
3	Italië	100	2105	57
4	Canada	55	1871	52
5	Australië	66	1677	52
6	Brazilië	98	1007	21
7	Spanje	90	604	42
8	Duitsland	54	564	25
9	Zuid-Korea	31	559	24
10	Japan	22	559	16

Tabel 2: Top 10 landen gerangschikt op citatieaantallen in onderzoek naar hypertensie-gerelateerde erectiestoornissen. Landen worden geordend op basis van het totale aantal citaties. "Nee. van publicaties" vertegenwoordigt het aantal artikelen dat door elk land is gepubliceerd. "Nee. van citaties" duidt het totale aantal citaties aan, en "totale linksterkte" weerspiegelt de mate van samenwerking tussen landen.

Figuur 4. Samenvallend netwerk van landen/regio's in onderzoek naar hypertensie-gerelateerde erectiestoornissen. Nodes vertegenwoordigen landen of regio's, waarbij grotere nodes een hoger aantal publicaties aangeven. Verbindingslijnen duiden samenwerkingen tussen landen aan, terwijl dikkere lijnen sterkere samenwerkingsrelaties aangeven. Verschillende kleuren duiden op duidelijke samenwerkingsclusters. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Bijdragen van toporganisaties:
In totaal droegen 2.172 instellingen bij aan publicaties over HT-gerelateerde ED. De tien organisaties die de top bijdragen aan dit vakgebied waren de University of São Paulo (14 publicaties), Pfizer Inc. (12), University of Sydney (11), Columbia University (10), University of British Columbia (10), University of Milan (10), Fundação Oswaldo Cruz (9), University of Michigan (9), University College London (9) en University of Waterloo (8) (Tabel 3).

Rang	Organisatie	Nee. Publicaties	Nee. Aantal bronvermeldingen	Totale schakelsterkte
1	Universiteit van São Paulo	14	180	2
2	Pfizer Inc.	12	1000	19
3	Universiteit van Sydney	11	129	6
4	Columbia Universiteit	10	461	9
5	De Universiteit van British Columbia	10	482	5
6	Universiteit van Milaan	10	76	3
7	Fundação Oswaldo Cruz	9	371	6
8	Universiteit van Michigan	9	212	4
9	University College London	9	674	2
10	Universiteit van Waterloo	8	779	9

Tabel 3: Top 10 instellingen die bijdragen aan onderzoek naar hypertensie-gerelateerde erectiestoornissen. Instellingen worden gerangschikt op publicatieoutput. "Nee. van publicaties" geeft het totale aantal artikelen van elke instelling aan. "Nee. van citaties" het totale aantal citaties vertegenwoordigt, en "totale linksterkte" weerspiegelt samenwerking tussen instellingen.

Van deze instellingen had de Universiteit van São Paulo het hoogste aantal publicaties (14), terwijl Pfizer Inc. de hoogste totale linksterkte (19) en het hoogste aantal citaties (1.000) had. Wat betreft citatieaantallen waren de topinstellingen Pfizer Inc. (1.000), University of Waterloo (779), University of Chicago (720), University College London (674), Northwestern University (603), University of British Columbia (482), Columbia University (461), Boston University (380), Fundação Oswaldo Cruz (371) en Sapienza University of Rome (358) (Tabel 4).

Rang	Organisatie	Nee. Publicaties	Nee. Aantal bronvermeldingen	Totale schakelsterkte
1	Pfizer Inc.	12	1000	19
2	Universiteit van Waterloo	8	779	5
3	De Universiteit van Chicago	5	720	9
4	University College London	9	674	2
5	Northwestern Universiteit	6	603	1
6	De Universiteit van British Columbia	10	482	5
7	Columbia Universiteit	10	461	9
8	Boston University	7	380	6
9	Fundação Oswaldo Cruz	9	371	6
10	Sapienza Universiteit van Rome	7	358	3

Tabel 4: Top 10 instellingen gerangschikt op citatieaantallen in onderzoek naar hypertensie-gerelateerde erectiestoornissen. Instellingen worden vermeld op basis van het totale aantal citaties. "Nee. van publicaties" verwijst naar het aantal artikelen dat door elke instelling is gepubliceerd. "Nee. van citaties" duidt op het totale aantal citaties, en "totale linksterkte" vertegenwoordigt de mate van institutionele samenwerking.

Samenwerkingsanalyses gaven aan dat Pfizer Inc., Fundação Oswaldo Cruz en de University of North Carolina centraal stonden in institutionele partnerschappen. De meeste instellingen waren echter gefragmenteerd en misten sterke samenwerking (Figuur 5). De prominente positie van Pfizer Inc. in citatiestatistieken weerspiegelt niet alleen de commerciële rol bij de ontwikkeling van sildenafil, maar ook de uitgebreide sponsoring van klinische proeven na marketing en door onderzoekers geïnitieerde studies die fundamenteel bewijs opleverden over de cardiovasculaire veiligheid en effectiviteit van fosfodiesterase type 5-remmers bij patiënten met HT.

Figuur 5. Netwerk van co-incident instellingen die betrokken zijn bij onderzoek naar hypertensie-gerelateerde erectiestoornissen. Nodes komen overeen met instellingen, waarbij de nodegrootte het publicatievolume weerspiegelt. Lijnen tussen knooppunten vertegenwoordigen institutionele samenwerkingen, waarbij dikkere lijnen sterkere verbindingen aangeven. Kleuren onderscheiden samenwerkingsclusters. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Analyse van auteurs en co-citeerde auteurs:
Co-occurrence-analyse wordt gebruikt om invloedrijke auteurs binnen een vakgebied te identificeren en de mate van samenwerking tussen hen te beoordelen. Daarentegen beschrijft co-citatieanalyse de relatie tussen twee auteurs of publicaties op basis van hoe vaak ze samen worden geciteerd door latere studies. In totaal werden 40.281 auteurs in deze studie geïdentificeerd. Onder hen hadden Faix, A. (7 publicaties) en Grellet, I. (7 publicaties) het hoogste aantal publicaties, gevolgd door Colson, M.H. (6), Cuzin, B. (6), Huyghes, E. (6), Fonzi, Laura (5), Pallagrosi, Mauro (5), Picardi, Angelo (5), Biondi, Massimo (5) en Couper, Iand. (4) (Tabel 5). Fong, Geoffrey T. en Hammond, David toonden sterke samenwerking en vormden twee verschillende groepen auteurs (Figuur 6). De samenwerking tussen andere auteurs was echter beperkt en het onderzoeksveld leek relatief gefragmenteerd.

Rang	Auteur	Nee. Publicaties	Nee. Aantal bronvermeldingen	Totale schakelsterkte
1	Faix, A.	7	29	25
2	Grellet, ik.	7	29	25
3	Colson, M.H.	6	27	24
4	Cuzin, B.	6	27	24
5	Huyghes, E.	6	27	24
6	Fonzi, Laura	5	55	15
7	Pallagrosi, Mauro	5	55	15
8	Picardi, Angelo	5	55	15
9	Biondi, Massimo	5	55	13
10	Couper, land.	4	18	8

Tabel 5: Top 10 auteurs gerangschikt op publicatie in onderzoek naar hypertensie-gerelateerde erectiestoornissen. "Nee. van publicaties" geeft het aantal artikelen aan dat door elk individu is geschreven. "Nee. van citaties" het totale aantal citaties vertegenwoordigt, en "totale linksterkte" weerspiegelt samenwerking tussen auteurs.

Figuur 6. Co-incidentnetwerk van auteurs in onderzoek naar hypertensie-gerelateerde erectiestoornissen. Knooppunten vertegenwoordigen auteurs, waarbij grotere knopen een grotere publicatieproductie aangeven. Verbindingen tussen knooppunten weerspiegelen samenwerkingsrelaties, waarbij dikkere lijnen een frequentere samenwerking aangeven. De knoopkleur geeft het publicatiejaar aan. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Co-citatieanalyse toonde aan dat Rosen, R.C. (235), Feldman, H.A. (201), Corona, G. (110), Laumann, E.O. (105), Shabsigh, R. (90), Montorsi, F. (84), Esposito, K. (80), Droller, M.J. (79), Goldstein, I. (78) en Lue, T.F. (70) het hoogste aantal co-citaties hadden (Tabel 6). Deze resultaten geven aan dat deze auteurs een belangrijke rol spelen in dit onderzoeksveld.

Rang	Auteur	Nee. van co-citaties	Totale schakelsterkte
1	Rosen, R.C.	235	2052
2	Feldman, H.A.	201	1901
3	Corona, G.	110	1280
4	Laumann, E.O.	105	1027
5	Shabzucht, R.	90	1035
6	Montorsi, F.	84	977
7	Esposito, K.	80	1530
8	Droller, M.J.	79	772
9	Goldstein, I.	78	946
10	Lue, T.F.	70	651

Tabel 6: Top 10 auteurs gerangschikt op co-citatiefrequentie in onderzoek naar hypertensie-gerelateerde erectiestoornissen. "Nee. van co-citaties" verwijst naar het aantal keren dat een auteur samen met anderen wordt geciteerd. "Totale linksterkte" geeft de sterkte van co-citatierelaties tussen auteurs aan.

Verspreiding van tijdschriften:
Alle geselecteerde artikelen werden gepubliceerd in 1.099 tijdschriften. De tien meest productieve tijdschriften waren het Journal of Sexual Medicine (36 publicaties), International Journal of Impotence Research (32), Archivio Italiano di Urologia e Andrologia (20), Cureus Journal of Medical Science (20), American Journal of Men's Health (17), Sexologies (15), Journal of Men's Health (12), Turkish Journal of Urology (11), Ciência & Saúde Coletiva (11), en Journal of Clinical Urology (10) (Tabel 7, Figuur 7).

Rang	Bron	Nee. Publicaties	Nee. Aantal bronvermeldingen	IF/JCR (2022)	Totale schakelsterkte
1	Tijdschrift voor Seksuele Geneeskunde	36	1627	3,3/Q1	36
2	Internationaal Tijdschrift voor Impotentieonderzoek	32	857	2,5/Q2	25
3	Archivio Italiano di Urologia e Andrologia	20	152	1.3/Q3	5
4	Cureus Journal of Medical Science	20	85	1,3/Q2	5
5	American Journal of Men's Health	17	169	2,4/Q2	5
6	Seksologieën	15	54	0,855/Q4	9
7	Journal of Men's Health	12	39	0,6/Q4	8
8	Turks Tijdschrift voor Urologie	11	92	1.1/Q3	4
9	Ciencia & Saude Coletiva	11	124	1.2/Q4	1
10	Tijdschrift voor Klinische Urologie	10	8	0,5/Q4	2

Tabel 7: Top 10 tijdschriften gerangschikt op publicatie in onderzoek naar hypertensie-gerelateerde erectiestoornissen. "Nee. van publicaties" duidt het aantal artikelen aan dat in elk tijdschrift is gepubliceerd. "Nee. van citaties" het totale aantal citaties vertegenwoordigt. "IF/JCR (2022)" geeft de impact factor van het tijdschrift en de kwartielrangschikking van Journal Citation Reports aan. "Totale linksterkte" weerspiegelt citatierelaties tussen tijdschriften.

Figuur 7: Samenhangnetwerk van geciteerde tijdschriften in hypertensie-gerelateerde erectiestoornisonderzoek. Nodes vertegenwoordigen tijdschriften, waarbij de knoopgrootte overeenkomt met de citatiefrequentie. Lijnen geven co-citatierelaties aan, waarbij dikkere lijnen sterkere associaties aangeven. Verschillende kleuren duiden op verschillende journalclusters. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Een co-citatieanalyse van tijdschriften identificeerde 28.612 geco-citeerde tijdschriften. De tien best geciteerde tijdschriften waren het Journal of Sexual Medicine (1.511), Journal of Urology (1.385), International Journal of Impotence Research (1.161), Urology (761), European Urology (567), Journal of the American Medical Association (449), BJU International (442), New England Journal of Medicine (371), Diabetes Care (297) en The Lancet (291) (Tabel 8)). Het Journal of Sexual Medicine en het International Journal of Impotence Research dienen als de belangrijkste verspreidingsplatforms voor dit onderzoeksgebied. Hun dubbele nadruk op seksuele geneeskunde en urologie weerspiegelt het multidisciplinaire karakter van het vakgebied, dat zich uitstrekt over vasculaire biologie, endocrinologie en klinische farmacologie. De hoge co-citatie van algemene medische tijdschriften zoals JAMA, The Lancet en The New England Journal of Medicine wijst verder op dat baanbrekende cardiovasculaire en metabole studies kritisch contextueel bewijs leveren voor deze gespecialiseerde literatuur.

Rang	Bron	Co-citaties	Totale schakelsterkte
1	Het Tijdschrift voor Seksuele Geneeskunde	1511	47196
2	Het Tijdschrift voor Urologie	1385	38007
3	Internationaal Tijdschrift voor Impotentieonderzoek	1161	34534
4	Urologie	761	23859
5	Europese Urologie	567	19648
6	Tijdschrift van de American Medical Association	449	14936
7	BJU International	442	14019
8	Het New England Journal of Medicine	371	13740
9	Diabeteszorg	297	12529
10	The Lancet	291	8687

Tabel 8: Top 10 geciteerde tijdschriften in onderzoek naar erectiestoornissen gerelateerd aan hypertensie. Tijdschriften worden gerangschikt op frequentie van co-citaties. "Co-citaties" geeft aan hoe vaak tijdschriften samen worden geciteerd. "Totale linksterkte" vertegenwoordigt de kracht van co-citatierelaties tussen tijdschriften.

Analyse van hooggeciteerde literatuur en co-citeerde literatuur:
In totaal werden 1.661 referenties geïdentificeerd. Referenties met meer dan 200 citaties waren onder andere Hammond (2006), Mazza (2020), Amaral (2008), Maiorino (2014), Fisher (2005) en Nicolosi (2005) (Tabel 9). Daarnaast werden 15 referenties met sterke citatie-bursts geïdentificeerd. De drie referenties met de hoogste burstintensiteit waren Nicolosi A (2003), Martin-Morales A (2001) en Rosen R.C. (2004) (Figuur 8).

Rang	Publicatie	Nee. Aantal bronvermeldingen	Nee. van links
1	Hammond (2006)	430	9
2	Mazza (2020)	324	0
3	Amaral (2008)	281	0
4	Maiorino (2014)	257	10
5	Fisher (2005)	255	10
6	Nicolosi (2005)	235	6
7	Siahpush (2006)	188	3
8	Oliffe (2005)	173	11
9	Laumann (2009)	173	3
10	Laumann (2007)	172	5

Tabel 9: Top 10 referenties gerangschikt op citatieaantallen in onderzoek naar hypertensie-gerelateerde erectiestoornissen. "Nee. van citaties" duidt het totale aantal citaties voor elke verwijzing aan. "Nee. van links" weerspiegelt het aantal verbindingen met andere referenties.

Figuur 8. Top 15 referenties met de sterkste citatie-uitbarstingen in onderzoek naar hypertensie-gerelateerde erectiestoornissen. De figuur toont referenties met de hoogste burstintensiteit over de tijd. Elke rij komt overeen met een referentie, en de tijdlijn illustreert de periode van citatieactiviteit. Rode segmenten duiden intervallen aan met een verhoogde citatiefrequentie, terwijl de basislijn de volledige duur van de analyse weergeeft. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Analyse van trefwoorden:
Keyword co-occurrence en prominentieanalyse werden gebruikt om trends in onderzoeksonderwerpen in de loop van de tijd te identificeren en om onderzoekshotspots te detecteren. In totaal werden 6.273 trefwoorden geïdentificeerd. De meest voorkomende trefwoorden waren erectiestoornissen (987 incidenten), mannen (376), hypertensie (376), prevalentie (361), risicofactor (255), sildenafil (209), seksuele disfunctie (198), stikstofmonoxide (158), metabool syndroom (144) en endotheeldisfunctie (141) (Tabel 10, Figuur 9). Na clusteringanalyse waren de top 15 trefwoorden met de sterkste citatie-uitbarstingen epidemiologie (5,15), prostaatkanker (3,85), dubbelblind (3,54), ziekte (3,96), populatie (4,07), leven (3,33), hypertensie (3,97), penisprothese (3,51), urinewegsymptoom (3,22), Verenigde Staten (3,77), klimaatverandering (5,26), geestelijke gezondheid (5,22), model (3,23), remmer (3,79) en seksuele gezondheid (3,44) (Figuur 10). De aanwezigheid van ogenschijnlijk niet-gerelateerde termen zoals "klimaatverandering" kan eerder het gevolg zijn van opkomend onderzoek naar milieudeterminanten van cardiovasculaire en seksuele gezondheid dan directe relevantie voor HT-gerelateerde ED.

Rang	Trefwoord	Nee. van voorkomsten	Totale schakelsterkte
1	Erectiestoornissen	987	5254
2	mannen	376	2349
3	Hypertensie	376	2235
4	Prevalentie	361	2308
5	Risicofactor	255	1665
6	sildenafil	209	1193
7	seksuele disfunctie	198	1322
8	Stikstofmonoxide	158	812
9	Metabool syndroom	144	901
10	Endotheeldisfunctie	141	870

Tabel 10: Top 10 trefwoorden in onderzoek naar erectiestoornissen gerelateerd aan hypertensie. Trefwoorden worden gerangschikt op frequentie van voorkoms. "Nee. van voorkomsten" geeft aan hoe vaak elk trefwoord voorkomt. "Totale linksterkte" weerspiegelt de sterkte van co-occurrence relaties tussen trefwoorden.

Figuur 9. Trefwoordanalyse in onderzoek naar erectiestoornissen gerelateerd aan hypertensie. (A ) Keyword co-occurrence netwerk, waarbij de knooppuntgrootte de frequentie van voorkomen aangeeft, lijndikte de sterkte van co-occurrence weerspiegelt en kleuren verschillende clusters vertegenwoordigen. (B) Keyword density map, waarin kleurintensiteit overeenkomt met de trefwoordfrequentie. (C) Keyword clustering map die 10 trefwoordcategorieën toont, met verschillende kleurblokken die verschillende clusters aangeven. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 10. Top 15 trefwoorden met de meest uitgesproken citatiepieken in onderzoek naar erectiestoornissen gerelateerd aan hypertensie. De figuur toont trefwoorden met de hoogste burststerkte in de tijd. Elke rij vertegenwoordigt een trefwoord, met kolommen die het jaar, burststerkte en het begin en einde van de burstperiode tonen. De tijdlijn (2005–2025) geeft de analyseperiode aan, waarbij rode segmenten intervallen van verhoogde zoekwoordfrequentie markeren. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

MR-resultaten
In de blootstellingsgegevens (hypertensie, FinnGen: finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE) werden de instrumentele variabelen verkregen met een drempel van P < 5 × 10⁻⁸ en het snoeien van koppelingsdisequilibrium over meerdere chromosomen verdeeld (Figuur 11A). De overeenkomstige genoombrede associatiepieken waren verschillend (Figuur 11B), wat aangeeft dat de instrumentele variabelen voldoende sterkte en diverse bronnen hadden. Na harmonisatie met de uitkomstgegevens (erectiestoornis, FinnGen: finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION) werden de gegevens opgenomen in een MR-analyse van twee steekproeven. Met 61 SNP's als instrumentele variabelen suggereerde de inverse variantie-gewogen analyse een positieve associatie tussen genetisch voorspelde aansprakelijkheid voor HT en het risico op ED (OR = 1,181, 95% BI: 1,003–1,391, P = 0,046). De gewogen mediaanmethode toonde een vergelijkbare maar niet-significante richting van het effect (OR = 1,123, 95% BI: 0,889–1,420, P = 0,331), terwijl MR-Egger-regressie geen significante associatie ondersteunde (OR = 0,759, 95% BI: 0,448–1,286, P = 0,309). De analyses van eenvoudige en gewogen modus waren ook niet-significant, met respectievelijk OR's van 1,058 (95% BI: 0,618–1,811, P = 0,837) en 1,098 (95% BI: 0,679–1,774, P = 0,704). Er werd geen significante heterogeniteit vastgesteld (IVW Q = 52,10, P = 0,756; MR-Egger Q = 49,11, P = 0,817), en de MR-Egger intercept gaf geen sterke directionele pleiotropie aan (intercept = 0,037, P = 0,089). Het pleiotropiedetectiepakket identificeerde geen uitschieters (SNP's). De behouden instrumenten toonden voldoende sterkte; de gemiddelde en mediane F-statistieken waren respectievelijk 50,79 en 40,88, en alle instrumenten hadden F-statistieken > 10.

Figuur 11. Mendeliaanse randomisatieanalyse onderzoekt de causale relatie tussen hypertensie en erectiestoornissen. (A ) Chromosomale verdeling van instrumentele variabelen. (B) Genoombrede associatieresultaten voor hypertensie. (C) Scatterplot dat schattingen van causale effecten weergeeft, verkregen met verschillende Mendeliaanse randomisatiemethoden. (D) Funnel plot gebruikt om potentiële bias en heterogeniteit te evalueren. (E) Leave-one-out-analyse die de invloed van individuele instrumentele variabelen op de totale schatting beoordeelt. (F) Bosplot dat effectschattingen presenteert voor individuele instrumentele variabelen samen met de gecombineerde schatting. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Het causale effect van HT op ED was positief en statistisch significant. In de verstrooiingsgrafiek toonde de IVW-passlijn een duidelijke positieve helling en bevond zich boven de nulwaarde. De richting en grootte van de hellingen afgeleid van MR–Egger, gewogen mediaan en modegebaseerde methoden waren consistent met die van de IVW-methode (Figuur 11C), wat consistente resultaten aangeeft over verschillende analytische benaderingen. Het enkele SNP-bosplot toonde aan dat de meeste loci positieve effectschattingen hadden. De gepoolde effectschatting bevond zich rechts van nul, en het betrouwbaarheidsinterval overschreed geen nul (Figuur 11F).

Gevoeligheidsanalyses ondersteunden deze bevindingen. De leave-one-out analyse toonde aan dat het verwijderen van individuele instrumentele variabelen het algehele effect niet wezenlijk veranderde, en de positieve trend bleef consistent (Figuur 11E). De funnel plot was ongeveer symmetrisch en de IVW- en MR–Egger-lijnen waren gecentreerd binnen de verdeling (Figuur 11D), wat geen aanwijzingen voor directionele pleiotropie aangeeft. In combinatie met MR–Egger intercept en de Q-testresultaten van Cochran werd geen significante bias of heterogeniteit waargenomen. Al met al wijzen deze bevindingen op een robuuste positieve causale associatie tussen HT en een verhoogd risico op ED.

DATA BESCHIKBAARHEIDSVERKLARING:
De bibliometrische gegevens die deze studie ondersteunen, zijn opgehaald uit de Web of Science Core Collection (https://www.webofscience.com/) en kunnen worden benaderd door de zoekstrategie te repliceren die in de sectie Methodes wordt beschreven. De GWAS-samenvattende statistieken die worden gebruikt voor de Mendeliaanse randomisatieanalyse zijn openbaar beschikbaar via het IEU OpenGWAS-platform (https://gwas.mrcieu.ac.uk/). De blootstellingsdataset (finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE) en uitkomstdataset (finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION) zijn verkregen van de FinnGen Biobank (release 5). De analytische code is openbaar beschikbaar op GitHub, release v1.0: https://github.com/tengfeitcm/Two-Sample-Mendelian-Randomization-/releases/tag/v1.0.

Aanvullende Tabel 1. Lijst van instrumentele enkel-nucleotidepolymorfismen (SNP's) die zijn opgenomen in de Mendeliaanse randomisatieanalyse en hun evaluatiestatus. Deze tabel vat alle SNP's samen die als instrumentele variabelen voor hypertensie zijn geselecteerd in de twee-steekproef Mendeliaanse randomisatieanalyse. Voor elke SNP geeft de bijbehorende status aan of deze behouden bleef na linkage disequilibrium (LD) klonterings- en screeningsprocedures. Geen enkele SNP's werden uitgesloten op basis van LDtrait (LDlink)-beoordeling op associaties met potentiële confounders (bijv. roken of alcoholgebruik) in de uiteindelijke analysepijplijn. Notities worden verstrekt voor specifieke varianten waarbij eerdere literatuur potentiële gen-omgeving interacties of contextuele associaties heeft gemeld; deze SNP's werden behouden maar moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Discussion

Door een uitgebreid en systematisch overzicht te bieden van de onderzoeksonderwerpen, trends en het wereldwijde landschap van HT-gerelateerde ED, biedt deze studie een snel en voorlopig inzicht in het vakgebied. In de context van het big data-tijdperk wordt het steeds belangrijker voor onderzoekers om het ontwikkelingstraject van hun respectievelijke onderzoeksgebieden te erkennen. In vergelijking met systematische reviews of meta-analyses gebruikt bibliometrische analyse gespecialiseerde visualisatietools om bestaande literatuur volledig te evalueren, waardoor intuïtieve identificatie van onderzoekstrends en voorspelling van toekomstige hotspots^{mogelijk is 21}. Deze analytische benadering maakt kwantitatieve beoordeling van onderzoeksresultaten mogelijk en faciliteert het identificeren van kennisstructuren en opkomende richtingen. Daarom biedt bibliometrische analyse een waardevol methodologisch kader voor het evalueren van de evolutie van wetenschappelijke vakgebieden. Voor zover wij weten, is deze studie de eerste poging om systematisch onderzoek naar HT-gerelateerde ED's van de afgelopen 20 jaar samen te vatten met behulp van bibliometrische technieken, waarmee een volledig overzicht wordt gegeven van dit snel ontwikkelende gebied.

Vanuit het perspectief van landen/regio's en instellingen toonde de Verenigde Staten een aanzienlijk hoger aantal publicaties en citatiecijfers dan andere landen, wat wijst op de dominante rol op dit gebied. De meeste van de belangrijkste bijdragende instellingen bevinden zich in Europa en de Verenigde Staten, terwijl relatief minder bijdragen uit andere regio's komen. Samenwerking tussen instellingen lijkt beperkt, waarbij veel onderzoeksgroepen onafhankelijk opereren in plaats van binnen geïntegreerde wereldwijde netwerken. Deze fragmentatie suggereert aanzienlijke ruimte voor verbetering in de internationale samenwerking. Het versterken van communicatie en samenwerking tussen wereldwijde onderzoeksteams, met name met landen en instellingen in Azië en andere ondervertegenwoordigde regio's, kan bijdragen aan een meer evenwichtige ontwikkeling en het bevorderen van hoogwaardige onderzoeksresultaten. Analyse van auteurs en referenties toonde aan dat Faix, A. het hoogste aantal publicaties had, terwijl Rosen, R.C. het hoogste aantal co-citaties had, wat een sterke academische invloed weerspiegelt. Andere auteurs, waaronder Grellet, I. en Colson, M.H., bekleden ook belangrijke posities in het onderzoek naar HT-gerelateerde ED. De studies van Faix, A. richten zich voornamelijk op klinische aspecten van ED 22,23,24, terwijl het werk van Rosen, R.C. voornamelijk klinische en literatuurgebaseerde onderzoeken omvat 25,26,27. Daarnaast publiceerde het Journal of Sexual Medicine het grootste aantal artikelen op dit gebied, wat wijst op de centrale rol als belangrijk verspreidingsplatform. Over het geheel genomen weerspiegelt de literatuur een aanhoudende groei en een hoog niveau van wetenschappelijke output.

Door analyse van bibliometrische indicatoren, waaronder trefwoordco-voorkomen, clustering en burstdetectie, identificeerde deze studie belangrijke onderzoeksonderwerpen en hotspots in HT-gerelateerde ED. Deze omvatten impotentie, orale sildenafil, vardenafil, veiligheid, ingeademde stikstofoxide, internationale index, voorspellers, laat beginnende hypogonadisme, testosteron, obesitas, oxidatieve stress en fosfodiesterase 5-remmers. Farmacologische therapie blijft de primaire behandelmethode voor ED, waaronder fosfodiesterase 5-remmers, androgeentherapie en vasoactieve medicijnen 28,29,30. Onder deze worden fosfodiesterase 5-remmers beschouwd als eerstelijns orale medicijnen en worden ze breed aanbevolen in de klinische praktijk. Deze middelen werken door het verhogen van het niveau van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) in de vaatcellen van gladde spiercellen, waardoor de intracellulaire calciumconcentraties worden verlaagd, gladde spierontspanning wordt bevorderd en de bloedstroom van de penis wordt verhoogd. Daardoor wordt de erectiefunctie verbeterd en worden de klinische resultaten verbeterd. Klinische studies hebben aangetoond dat deze medicijnen de International Index of Erectile Function-5 (IIEF-5) scores significant verbeteren en de seksuele succespercentages verhogen^{met 31,32,33,34,35}. Daarom blijft farmacologische interventie een hoeksteen in de behandeling van ED die samenhangt met HT.

Op moleculair niveau wordt ED gedreven door meerdere onderliggende biologische mechanismen. Onderzoek heeft aangetoond dat de expressie van Toll-like receptor 4 duidelijk verhoogd is in het cavernous weefsel van diabetische ratten vergeleken met controlegroep³⁶. Daarnaast zijn verhoogde niveaus van induceerbare nitricoxidesynthase (iNOS) nauw verbonden met microvasculaire dysfunctie van de penis bij diabetes, en endotoxemie is ook geassocieerd met iNOS-activiteit³⁷. Experimenteel bewijs wijst erop dat overmatige iNOS-expressie bijdraagt aan endotheeldisfunctie door de endotheliale stikstofoxidesynthase (eNOS)-activiteit te onderdrukken³⁸. Daarnaast is gerapporteerd dat remming van iNOS schade gerelateerd aan diabetische ED vermindert door de vermindering van eNOS-fosforylering te vertragen, aanhoudende iNOS-overexpressie te verminderen en microvasculaire fibrose^{te verbeteren 39}. Tijdens seksuele stimulatie zijn ontspanning van de gladde spieren en verwijding van penisweerstandsvaten binnen het corpus cavernosum cruciaal voor het bereiken van erectie⁴⁰. Stikstofoxide (NO), dat vrijkomt uit zenuwuiteinden of endotheelcellen, speelt een centrale rol in dit proces. NO bevordert de synthese van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP), dat ontspanning van gladde spieren bevordert en de bloedtoevoer naar het corpus cavernosum^bevordert. Verstoring van het NO/cGMP-signaalpad op welk moment dan ook kan de ontspanning van de gladde spieren aantasten en daardoor de erectiefunctie^{aantasten 43}. Klinische en metabole factoren hebben ook een significante invloed op het ontstaan en de progressie van ED. De ernst van de ziekte wordt geassocieerd met metabole afwijkingen zoals een grotere tailleomtrek, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie en diabetes. Laat beginnend hypogonadisme, gekenmerkt door verlaagde testosteronspiegels en symptomen zoals verminderd libido, erectiestoornissen en een verminderd orgasme, draagt verder bij aan de ziektelast. Ernstige ED kan ook dienen als indicator voor nadelige klinische uitkomsten bij getroffen personen⁴⁴. Testosteron speelt een essentiële rol bij het behouden van de erectiefunctie door de activiteit van gladde spieren, endotheelfunctie en de synthaseroutes van stikstofoxide ^te moduleren^. De prevalentie van ED neemt toe met de oudere leeftijd en is sterk geassocieerd met cardiovasculaire risicofactoren zoals HT, obesitas en roken 46,47,48,49. Bovendien worden verlaagde serumtestosteronspiegels in verband gebracht met een verminderd libido en erectiestoornissen, terwijl testosteronvervangende therapie deze symptomen verbetert. Gezamenlijk benadrukken deze bevindingen het belang van hormonale regulatie in de pathofysiologie en behandeling van ED.

Deze studie toonde ook aan dat onderzoek naar HT-gerelateerde ED ongelijk verdeeld is over verschillende regio's, met invloedrijke auteurs en instellingen die voornamelijk geconcentreerd zijn in Europa en Azië. Hoewel er aanzienlijke vooruitgang is geboekt in klinische diagnose en behandeling, blijven de onderliggende mechanismen onvolledig begrepen en vereisen ze verder onderzoek. Verschillende beperkingen moeten worden erkend. Citatiegebaseerde analyses kunnen recent gepubliceerde hoogwaardige studies onderschatten vanwege citatievertraging. Daarnaast werden alleen Engelstalige publicaties uit de Web of Science Core Collection opgenomen, en werden er geen gevoeligheidsanalyses uitgevoerd met andere databases. De MR-analyse toonde een positieve causale relatie aan tussen HT en ED. Met behulp van genoombrede significante instrumentele variabelen en meerdere analysemethoden, waaronder IVW, MR–Egger, gewogen mediaan en mode-gebaseerde benaderingen, werden consistente directionele effecten waargenomen. Gevoeligheidsanalyses, waaronder leave-one-out-analyse, funnel plots en pleiotropie-beoordelingen, ondersteunden de robuustheid van deze bevindingen. Deze resultaten vullen observationele studies aan en leveren genetisch bewijs dat de rol van HT als risicofactor voor ED. Vanuit klinisch perspectief onderstrepen deze bevindingen het belang van effectieve bloeddrukcontrole en uitgebreide cardiovasculaire risicobeheersing bij patiënten met ED.

Er moeten verschillende aanvullende beperkingen worden overwogen. Potentiële steekproefoverlap tussen blootstellings- en uitkomstdatasets kon niet volledig worden uitgesloten. Residuele pleiotropie en verwarring kunnen niet volledig worden uitgesloten, omdat systematische fenotype-brede screening niet werd toegepast. Steiger-filtering en colocalisatieanalyses werden niet uitgevoerd, en het gebruik van een binaire HT-fenotype-interpretatie beperkt de interpretatie in vergelijking met continue bloeddrukkenmerken. Er werden ook geen multivariabele of mediatie-MR-analyses uitgevoerd, waardoor differentiatie tussen directe en indirecte effecten werd voorkomen. Bovendien zijn de bevindingen voornamelijk gebaseerd op populaties met Europese afkomst, wat de generaliseerbaarheid kan beperken. Toekomstig onderzoek zou zich moeten richten op het uitbreiden van bibliometrische analyses via multidatabase-zoekopdrachten en het verbeteren van internationale samenwerkingsnetwerken. In de context van MR moeten toekomstige studies onafhankelijke datasets, continue bloeddrukfenotypes, colocalisatieanalyse en multivariabele of mediatiebenaderingen bevatten om causale inferenties verder te valideren en te verfijnen. Daarnaast zal diepgaand onderzoek naar moleculaire mechanismen, waaronder stikstofmonoxide-signaaloverdracht, metabole routes en endocriene regulatie, het begrip van ziektepathofysiologie vergroten. Opkomende gebieden zoals gentherapie, stamcelonderzoek en nieuwe farmacologische interventies vormen ook veelbelovende richtingen voor toekomstige verkenning. Al met al biedt deze studie een uitgebreid overzicht van onderzoek naar ED met betrekking tot ED en biedt het een kader voor het integreren van bibliometrische en genetische epidemiologische benaderingen om het vakgebied vooruit te helpen.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
CiteSpace	Drexel University, USA	R6.1.3	RRID:SCR_025121
CMplot	Yin L, et al. rMVP: a memory-efficient, visualization-enhanced, and parallel-accelerated tool for genome-wide association study. Genom Proteom Bioinform. 2021;19(4):619-28.	4.5.1	NA
FinnGen dataset	FinnGen Consortium	Release 5	RRID:SCR_022254
gwasglue	MRCIEU, University of Bristol	0.0.0.9000	NA
IEU OpenGWAS platform	MRCIEU, University of Bristol	NA	NA
LDlink (LDtrait)	National Cancer Institute, NIH, USA	NA	RRID:SCR_011403
Microsoft Excel	Microsoft Corporation, USA	2021	RRID:SCR_016137
MR-PRESSO	Verbanck et al.	1	NA
R software	R Foundation for Statistical Computing, Austria	4.4.0	RRID:SCR_001905
TwoSampleMR	MRCIEU, University of Bristol	0.6.3	RRID:SCR_019010
VariantAnnotation	Bioconductor	1.50.0	RRID:SCR_000074
VOSviewer	Leiden University, Netherlands	1.6.18	RRID:SCR_023516
Web of Science Core Collection	Clarivate Analytics, USA	Accessed on December 20, 2025	RRID:SCR_005051