Palladium-gekatalyseerde kruiskoppeling

Palladium-gekatalyseerde cross-couplingreacties zijn een waardevol hulpmiddel voor het maken van nieuwe koolstof-koolstofbindingen.

Hun ontwikkeling heeft chemici in staat gesteld om complexe organische verbindingen te construeren uit koolwaterstoffragmenten, en hun gebruik in de fijnchemische en farmaceutische industrie is wijdverbreid geworden.

Zo diep is hun impact op de organische chemie dat ze het onderwerp waren van de Nobelprijs voor Scheikunde in 2010.

Deze video zal de principes van palladium-gekatalyseerde cross-koppelingsreacties illustreren, evenals een demonstratie van de techniek in het laboratorium.

In dit soort reacties wordt een palladiumkatalysator gebruikt om de toevoeging van een nucleofiel, dat meestal een organometaalverbinding is, te faciliteren aan een nucleofiel, dat meestal een organohalide is

Een Pd(0)-soort reageert met het organohalide via oxidatieve additie om een organopalladiumbosoort te vormen, die vervolgens reageert met het nucleofiel om een nieuwe koolstof-koolstofbinding te vormen.

Al deze reacties, met uitzondering van Heck-koppeling, volgen hetzelfde mechanisme: na de oxidatieve additie om een organopalladiumbosoort te vormen, vindt er een transmetallatiestap met het organometaalnucleofiel plaats, waarbij een nieuwe soort met twee koolstof-palladiumbindingen wordt gevormd. Ten slotte treedt reductieve eliminatie op om een nieuwe koolstof-koolstofbinding te creëren en de palladium nul-katalysator te regenereren, die een andere nucleofiele en elektrofiele koppeling kan voortzetten.

Bij Heck-koppelingsreacties wordt de organopalladiumbosoort op dezelfde manier gevormd als bij de vorige koppelingsreacties, maar in plaats van een transmetallatiestap, vindt er een coördinatiestap plaats waarbij de palladium twee-soort een complex vormt met een olefine. Na de coördinatiestap treedt carbopalladatie op om een nieuwe koolstof-koolstof- en koolstof-palladiumbinding te genereren. Vervolgens levert bèta-hydride-eliminatie de gewenste gesubstitueerde olefine en een palladium twee-hydridesoort op, die reductieve eliminatie ondergaat om de palladium nul-katalysator te regenereren.

Nu we de principes van palladium-gekatalyseerde cross-koppelingsreacties hebben besproken, laten we een typische Heck-koppelingsprocedure bekijken.

Om een?,?-onverzadigde carbonzuur te synthetiseren, zullen we 4-jood-acetofenon en acrylzuur laten reageren in aanwezigheid van een palladiumkatalysator. Begin door een 20-mL rondbodemkolf te vullen met acetofenon, acrylzuur, palladium tweechloride en verdund met 5 mL water. Voeg dan natriumcarbonaat toe om de katalysator te reduceren tot palladium nul, en voeg een magnetische roerbar toe voor het mengen

Na het toevoegen van de reagentia aan de kolf, roer de inhoud en verwarm de reactie tot reflux

Bewaak de voortgang van de reactie door middel van dunnelaagchromatografie, of TLC, en zorg voor de volledige consumptie van acetofenon.

Zodra de reactie voltooid is, verwijder de kolf van de verwarmingsbron en laat het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur.

Zodra het mengsel is afgekoeld, verzuur tot pH 1 met 1 molaar waterig HCl, bewaak de pH met lakmoespapier, en het koppelingsproduct zou uit de oplossing moeten precipiteren.

Nadat het mengsel verzuurd is, giet de inhoud op een B?chner-trechter bedekt met filterpapier en verzamel het vaste materiaal door vacuümfiltratie.

Om de structuur van het koppelingsproduct te verifiëren, los 2 mg van het gedroogde materiaal op in 0,5 mL DMSO-d6 en analyseer door NMR.

Nu we een voorbeeld van een laboratoriumprocedure hebben gezien, laten we enkele nuttige toepassingen van palladium-gekatalyseerde cross-koppelingsreacties bekijken.

Een belangrijke vereiste bij de productie van farmaceutische verbindingen is minimale toxiciteit en ontvlambaarheid, en maximale stabiliteit in het proces. Suzuki-koppelingsreactiecondities zijn redelijk veilig, en deze reactie wordt veel gebruikt in proceschemie, zoals bij de synthese van crizotinib, een longkankermedicijn, uit een arylbromide en een boornester.

Taxol, een natuurproduct met ook antikankereigenschappen, werd ontdekt in de bast van de Pacific yew-boom, Taxus brevifolia. Helaas kan slechts 10 gram puur product worden verzameld per 1,2 ton bast. De hoeveelheid taxol die nodig is in de kliniek vereiste de ontwikkeling van een efficiënte chemische synthese, en een intramoleculaire Heck-koppelingsreactie was instrumenteel in de grootschalige productie ervan.

Je hebt zojuist JoVE's introductie tot palladium-gekatalyseerde cross-koppelingsreacties bekeken. Je zou nu de principes ervan moeten begrijpen, hoe je een experiment uitvoert, en enkele van hun toepassingen. Bedankt voor het kijken!