Een Multimodaal Beeldverwerking en-stimulatie gebaseerde methode voor de beoordeling Connectivity-gerelateerde Brain Exciteerbaarheid bij patiënten met epilepsie
November 13th, 2016
Functionele connectiviteit in rusttoestand MRI heeft afwijkingen geïdentificeerd bij patiënten met een breed scala aan neuropsychiatrische stoornissen, inclusief epilepsie als gevolg van malformaties van corticale ontwikkeling. Transcraniële magnetische stimulatie in combinatie met EEG kan aantonen dat patiënten met epilepsie corticale hyperexcitabiliteit hebben in regio's met abnormale connectiviteit.
Het algemene doel van dit experiment is om regionale corticale hyperexcitabiliteit bij patiënten met epilepsie te evalueren met behulp van functionele connectiviteit in rusttoestand, MRI-gestuurde, transcraniële magnetische stimulatie in combinatie met gelijktijdige EEG-registratie. Deze methode kan helpen om belangrijke vragen op het gebied van epilepsie en neurofysiologie te beantwoorden, zoals of patiënten met epilepsie bewijs hebben van hyperexcitabiliteit in regio's die worden geacht deel uit te maken van het epileptogene netwerk. Het grote voordeel van deze techniek is dat het kan worden gebruikt om verschillen in cerebrale excitabiliteit als functie van connectiviteit te beoordelen en kan worden gebruikt om corticale reactiviteit over een verscheidenheid aan verschillende hersengebieden te beoordelen.
Deze techniek heeft implicaties voor de diagnose en behandeling van epilepsie, omdat corticale hyperexcitabiliteit kan worden geïdentificeerd, zelfs als de routine-EEG normaal is, en epileptogeen circuit kan therapeutisch worden aangepakt. Het demonstreren van de procedure zal Tamara Gedankian zijn, een onderzoeksassistent in mijn laboratorium. Bepaal voorafgaand aan het testen de twee TMS-doelregio's door de functionele connectiviteitsmap van elk proefpersoon te superponeren op de structurele afbeelding van elke proefpersoon.
Om de experimentele sessie te beginnen, brengt u het proefpersoon in de testkamer en laat het op de stoel zitten. Meet het hoofd van het proefpersoon en selecteer een Elektro-encefalografie, of EEG, petje van de juiste maat om lage elektrode-impedanties mogelijk te maken. Reinig vervolgens grondig de huid onder elke elektrode met behulp van een wattenstaafje en alcohol.
Voeg geleidend gel toe aan elke elektrode en druk op de elektrode om een goede contact tussen de hoofdhuid, gel en elektrode te garanderen. Om laadopname-artefacten te minimaliseren, zorg ervoor dat het gel zich niet buiten de elektrodehouder verspreidt. Plaats de referentie- en aardelektroden op het voorhoofd, en zo ver mogelijk van de stimuleerspoel, om de mogelijkheid van een TMS-geïnduceerde elektrode-artefact die de hele opname verontreinigt te minimaliseren.
Plaats deze elektroden binnen een paar centimeter van elkaar om gemeenschappelijke modus ruis te minimaliseren. Druk vervolgens op de knop voor het meten van impedanties op het EEG-systeem. Controleer de elektrode-impedanties door de EEG-uitvoerkabels in de impedantie-aansluiting van het EEG-opnamesysteem te steken.
Zorg ervoor dat de elektrode-impedantie niet groter is dan vijf kilomes. Bereid vervolgens de elektromyografie-elektroden op de contralaterale hand voor. Geef het proefpersoon oordoppen om het risico op gehoorverlies en tinnitus te minimaliseren.
Plaats vervolgens de infrarooddetectoren op het hoofd van het proefpersoon, waarbij ervoor wordt gezorgd dat de detectoren zodanig worden geplaatst dat het risico op beweging tijdens de experimentele sessie wordt geminimaliseerd. Coregistreer het hoofd van het proefpersoon met de MRI-beelden door de locatie van de voorgeselecteerde, externe anatomische fiducial-markeringen op het proefpersoon te identificeren met behulp van de aanwijzer die bij de neuronavigatie-apparatuur is inbegrepen. Maak het proefpersoon vertrouwd met stimulatie door een puls elders toe te passen of door een laag-intensiteits stimulatie-puls op de hoofdhuid aan te brengen.
Bepaal de rustende motorische drempel door de motorische cortex van het proefpersoon te lokaliseren op de hemisfeer ipsilateraal aan de functionele connectiviteit-basisdoelregio's. Richt de spoel loodrecht op de gyrus met de handgreep naar de occipitale kant, en begin met stimulatie met een intensiteit die naar verwachting sub-drempel zal zijn. Verhoog vervolgens de stimulatie-intensiteit in stappen van 5% max stimulatoruitvoer totdat TMS consequent motor-uitgelokte potentialen met amplituden groter dan 50 microvolt in elke proef aanroept.
Verlaag de stimulatie-intensiteit in stappen van 1% max stimulatoruitvoer totdat er minder dan vijf positieve reacties uit 10 worden geregistreerd. Stel tenslotte de TMS-intensiteit in op de gewenste waarde. Pas enkele pulsen TMS toe op elk van de doelregio's met behulp van de neuronavigatiesoftware, met variabele intervallen tussen pulsen om corticale plasticiteit en subjectverwachtingseffecten te minimaliseren.
Begin met het uitvoeren van een eerste ronde van een Onafhankelijke Componentenanalyse, of ICA, en verwijder de een tot twee componenten die de grote TMS-geïnduceerde, initiële spieractivatie vertegenwoordigen. Om dit te doen, voer ICA uit met behulp van de fast ICA-methode met de symmetrische aanpak, en de 10 contrastfunctie, met behulp van de opdracht die hier wordt weergegeven. Identificeer componenten die consistent zijn met het TMS-artefact door Tools, Data verwerpen met behulp van ICA te selecteren en componenten door kaart te verwijderen, die topografische kaarten van alle ICA-componenten zal plotten.
Klik vervolgens op het nummer voor elke component om componentdetails te plotten. Verwijder vervolgens de artefactuele componenten door Tools, Componenten verwijderen te selecteren en de relevante componentnummers in te voeren in het veld voor Component(s) te verwijderen uit gegevens. Druk in het bevestigingsvak dat verschijnt op Plot ERP's om de gebeurtenisgerelateerde potentialen, of ERP's, te beoordelen die het resultaat zijn van het verwijderen van de geselecteerde componenten.
Om enkelvoudige proefeffecten te beoordelen, drukt u op Enkelvoudige proeven plotten. Na het beoordelen van de ERP, zoals in enkele proeven, drukt u op de knop Accepteren om de geselecteerde componenten te verwijderen. Voer een tweede ronde van ICA uit en verwijder componenten die overeenkomen met artefacten van verval, knipperen, spier en elektrodenruis.
Voer hiervoor ICA uit met behulp van de fast ICA-methode met de symmetrische aanpak en de tan contrastfunctie, net zoals gedaan voor de eerste ronde van ICA. Evalueer vervolgens de componenteigenschappen net zoals gedaan met de topografische kaart in de eerste ronde van ICA. Markeer vervolgens componenten die consistent zijn met resterende TMS-vervalartefacten, knipperartefacten en spierartefacten.
Markeer bovendien componenten die consistent zijn met kanaalruis op basis van ruimtelijke en temporele verdeling. Verwijder tenslotte de gemarkeerde componenten, net zoals gedaan
View the full transcript and gain access to thousands of scientific videos
Overzicht
Deze studie evalueert regionale corticale hyperexcitabiliteit bij epilepsiepatiënten met behulp van rusttoestand functionele connectiviteit en MRI-geleide transcraniële magnetische stimulatie (TMS) gecombineerd met EEG. De benadering beoogt hyperexcitabiliteit te identificeren in hersengebieden die geassocieerd zijn met het epileptogeen netwerk.
Belangrijke studiecomponenten
Wetenschapsgebied
- Neurowetenschappen
- Neurofysiologie
- Epilepsieonderzoek
Achtergrond
- Rusttoestand functionele-connectiviteit MRI onthult afwijkingen in neuropsychiatrische stoornissen.
- Patiënten met epilepsie vertonen vaak corticale hyperexcitabiliteit.
- Transcraniële magnetische stimulatie kan corticale reactiviteit beoordelen.
- Het identificeren van hyperexcitabiliteit kan diagnose- en behandelingsstrategieën verbeteren.
Doel van het onderzoek
- Om corticale hyperexcitabiliteit bij epilepsiepatiënten te evalueren.
- Om te bepalen of hyperexcitabiliteit correleert met abnormale connectiviteit.
- Om de implicaties voor therapeutische targeting van epileptogeen circuits te verkennen.
Gebruikte methoden
- Rusttoestand functionele connectiviteitsanalyse.
- MRI-geleide transcraniële magnetische stimulatie.
- Simultane EEG-opname.
- Het superimposeren van functionele connectiviteitsmaps op structurele beelden.
Belangrijkste resultaten
- Bewijs van corticale hyperexcitabiliteit in specifieke hersengebieden.
- Identificatie van verschillen in cerebrale excitabiliteit op basis van connectiviteit.
- Mogelijkheid voor therapeutisch targeting van epileptogeen circuits.
- Bevindingen kunnen de begrip van epilepsiemechanismen verbeteren.
Conclusies
- Corticale hyperexcitabiliteit kan worden gedetecteerd, zelfs met normale routine EEG.
- Deze methode biedt inzichten in het epileptogeen netwerk.
- Resultaten ondersteunen het gebruik van TMS en EEG bij epilepsiediagnose en -behandeling.
Veelgestelde vragen
Executive Industry Relevance
This multimodal imaging and stimulation method enables biopharma R&D to assess cortical hyperexcitability in epilepsy models, supporting target validation by linking functional connectivity abnormalities to electrophysiological phenotypes. It provides a mechanistic de-risking tool for evaluating circuit-level excitability changes in preclinical and translational studies, particularly for neuropsychiatric indications where network hyperexcitability is a putative driver of disease. The approach enhances predictive confidence in target selection by demonstrating causal relevance of connectivity alterations to pathophysiological states.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogates therapeutic hypotheses by testing whether regions with abnormal resting-state connectivity exhibit causal hyperexcitability via TMS-EEG perturbation.
- Operational Value: Enables biological de-risking of targets by establishing whether connectivity changes correlate with measurable electrophysiological dysfunction in disease-relevant systems.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Prepares validated biological systems with quantified TMS-evoked EEG responses as a standardized assay for screening compounds that modulate cortical excitability.
- Operational Value: Supports assay reproducibility through MRI-guided targeting and ICA-based artifact removal, enabling reliable longitudinal or cross-condition comparisons.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Demonstrates disease relevance by showing that abnormal TMS-evoked activity co-localizes with seizure-onset zones, supporting continuity from connectivity biomarkers to pathophysiological circuits.
- Operational Value: Facilitates risk-adjusted advancement decisions by providing a translatable readout of circuit hyperexcitability that can be monitored across discovery to preclinical stages.
Pipeline & Workflow Integration
The method integrates into the discovery continuum by first identifying aberrant networks via rs-fcMRI, then probing their causal excitability using TMS-EEG, and finally validating target engagement through normalization of abnormal late components in evoked potentials.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing by determining whether functionally connected regions exhibit pathogenic hyperexcitability, clarifying network-level mechanisms in epilepsy models.
- Screening: Enables assay readiness through standardized TMS pulse application and ERP quantification, allowing assessment of compound effects on cortical reactivity.
- Analytics: Generates quantitative dependent variable measurements (e.g., latency and amplitude of late TMS-evoked potential components) that enable statistical comparison between disease and control states.
- Translational Research: Connects to preclinical continuity by demonstrating spatial colocalization of abnormal TMS-evoked activity with epileptogenic zones, supporting biomarker-aligned target validation.
- Enterprise Reuse: Represents a reusable platform for probing circuit excitability across neuropsychiatric indications, not limited to single-use experimental validation.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Provides predictive confidence in target validation by linking connectivity abnormalities to causal electrophysiological phenotypes, reducing mechanistic ambiguity in neuropsychiatric target selection.
- Operational Value: Ensures standardization and reproducibility through neuronavigation-guided TMS, fixed inter-pulse intervals, and multi-stage ICA artifact correction.
- Strategic Value: Improves go/no-go decisions by enabling early detection of circuit hyperexcitability, even when routine EEG is normal, thereby reducing late-stage biological risk in CNS programs.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization by identifying targets whose modulation normalizes pathological excitability, informing capital allocation toward mechanistically de-risked candidates.
Implementation Considerations
- Requires expertise in neurophysiology, TMS safety protocols, EEG acquisition, and multimodal image coregistration.
- Depends on neuronavigation systems, TMS coils compatible with simultaneous EEG, and high-density EEG caps to minimize artifacts.
- Necessitates cross-team standardization between imaging, stimulation, and electrophysiology teams to ensure consistent target selection and data interpretation.
- Involves adaptation considerations when applying to different model systems, as head size, coil positioning, and ICA parameters may require optimization across species or strain.
- Includes practical limitations such as susceptibility to movement artifacts, inter-individual variability in skull conductivity, and the need for careful subject screening to exclude contraindications to TMS.
