Een overzicht van epigenetica

Het veld van de epigenetica, waarvan de definitie sterk betwist wordt, verwijst in brede zin naar de studie van erfelijke verschillen in genfunctie die niet kunnen worden verklaard door veranderingen in DNA-sequentie. De term “epigenetica” werd voor het eerst geïntroduceerd door Conrad Waddington in de jaren vijftig, om uit te leggen hoe diverse celtypen in het lichaam konden ontstaan uit één set genetisch materiaal. Onderzoekers hebben veel processen geïdentificeerd die worden geacht een epigenetische basis te hebben, maar er is nog steeds aanzienlijke discussie over veel fundamentele principes van het veld.

In deze video belichten we belangrijke ontdekkingen in de epigenetica, sleutelvragen die worden bediscussieerd door epigenetici, veelgebruikte tools om deze vragen te beantwoorden en, tot slot, enkele actueel onderzoek in het veld.

Laten we eerst enkele belangrijke momenten in de geschiedenis van de epigenetica bekijken.

In de jaren dertig observeerde Hermann J. Muller een fenomeen dat bekend staat als positie-effect variegatie in Drosophila. Hij vond mutante vliegen met bonte ogen en linkte dit fenotype naar de variabele verspreiding van gecondenseerd “heterochromatine” dat het gen verantwoordelijk voor oogkleur tot zwijgen bracht. Dit zou het eerste geïdentificeerde “epigenetische” fenomeen zijn waarbij een fenotypische verandering werd waargenomen zonder een overeenkomstige verandering in de genetische sequentie.

In 1959 observeerde Susumu Ohno in vrouwelijke rattenlevercellen dat een van de twee X-chromosomen gecondenseerd was. Twee jaar later hypotheseerde Mary Lyon dat dit gecondenseerde X-chromosoom genetisch is gedeactiveerd, dat de keuze van welk X-chromosoom gedeactiveerd zal worden willekeurig is en dat deze deactivering stabiel wordt geërfd door het nageslacht van de cel. Dit proces, nu genoemd X-chromosoom deactivering of XCI, zorgt ervoor dat vrouwtjes biologische mozaïeken zijn.

In 1964 publiceerde Alfred Mirsky het vroegste werk over de rol van histonmodificaties in genexpressie. Histonen vormen de kern van nucleosomen, die de basisherhalende eenheid van chromatine zijn in eukaryotische cellen. Mirsky bestudeerde hoe methylatie en acetylatie van histonen RNA-synthese beïnvloedden, en het is nu bekend dat talrijke modificaties de “activiteitstoestand” van nabijgelegen chromosomale gebieden veranderen.

In 1975 stelden Robin Holliday en zijn student John Pugh, en onafhankelijk Arthur Riggs, voor dat methylatie van CpG-dinucleotiden in DNA betrokken zou kunnen zijn bij stabiele epigenetische deactivering, bijvoorbeeld tijdens XCI. Adrian Bird en collega's gaven verdere kracht aan dit idee in 1985 door clusters van niet-gemethyleerde CpG-plaatsen door het hele genoom te identificeren die later werden geassocieerd met transcriptioneel actieve promotors. Hij ontdekte later ook regulerende eiwitten die gemethyleerd DNA binden, uiteindelijk de transcriptie onderdrukkend.

In 1984 observeerden Davor Solter, Azim Surani en anderen dat muizenembryo's die alleen maternale of paternale genetisch materiaal bevatten - gecreëerd via kerntransplantatie-experimenten - niet normaal ontwikkelden. Dit markeerde de ontdekking van genomische imprinting, of ouder-specifieke genexpressie.

De eerste geïmprinted genen werden ontdekt in 1991, waarbij slechts de kopie die van de vader of moeder is geërfd ooit wordt uitgedrukt. Een van deze genen, H19, blijkt nogal ongewoon te zijn - zijn eindproduct is een 2,3 kilobase RNA dat niet wordt getransleerd naar eiwitten.

Meer van deze “lange niet-coderende RNA's” of lncRNA's werden al snel ontdekt, inclusief Xist, dat vereist is voor het afsluiten van het X-chromosoom tijdens XCI. Huidig bewijs suggereert dat deze RNA's kunnen functioneren als schakelstukken om regulerende factoren te rekruteren. Tegenwoordig blijven onderzoekers onderzoeken hoe interacties tussen lncRNA's, DNA-methylatie en histonmodificaties epigenetische processen reguleren.

Laten we nu eens kijken naar enkele vragen die epigenetici stellen.

Op het meest basale niveau bestuderen wetenschappers nog steeds actief de mechanismen waarmee epigenetische markeringen, zoals histonmodificaties en DNA-methylatie, worden gecreëerd, verwijderd en geïnterpreteerd. Onderzoekers blijven de enzymen karakteriseren die deze functies uitvoeren, evenals hoe de markeringen interageren met de transcriptiemachinerie om genexpressie te activeren of te onderdrukken.

Een diepere vraag die zich voordoet is of er een “epigenetisch code” bestaat, analoog aan de goed gedefinieerde “genetische code”, die dicteert hoe informatie in DNA wordt vertaald in eiwitsequentie. Onderzoekers proberen te bepalen of de combinatie van epigenetische markeringen een vergelijkbaar voorspellend code vormen die het ooit mogelijk zal maken om het expressiepatroon van elk gen af te leiden.

Recentelijk zijn wetenschappers geïnteresseerd in de biologische rollen van lncRNA's. Terwijl een heersend model is dat lncRNA's helpen bij het rekruteren van epigenetische factoren naar specifieke genomische locaties, worden hun exacte mechanismen en of alle lncRNA's op dezelfde manier functioneren nog steeds bestudeerd.

Ten slotte, omdat epigenetische markeringen chemische “add-ons” zijn die niet simpelweg samen met DNA worden gerepliceerd, proberen wetenschappers nog steeds te leren hoe de markeringen door celgeneraties heen gaan. Nog meer controversieel is de potentiële trans-generationele overerving van bepaalde epigenetische processen. Omdat waargenomen wordt dat epigenetische markeringen dramatisch worden gewist of “herprogrammeerd” vroeg in de embryogenese, en opnieuw tijdens gametenvorming, blijft het hoe en of deze trans-generationele fenomenen daadwerkelijk plaatsvinden een heetbetwist onderwerp.

La