Navigeren MARRVEL, een web-based tool die Human Genomics en model organisme genetica informatie integreert

MARRVEL.org verzamelt informatie die een overzicht kan geven van de ziekterelevantie van menselijke genen, voornamelijk gericht op zeldzame genetische ziekten. Het verzamelt ook biologische informatie uit modelorganisme databases. MARRVEL kan veel tijd en moeite besparen.

Zonder deze tool zouden gebruikers uren bezig zijn met het doorzoeken van verschillende databases om informatie te verzamelen die MARRVEL binnen enkele seconden kan verkrijgen. MARRVEL wordt actief gebruikt door artsen en wetenschappers over de hele wereld. Het vergemakkelijkt de diagnose en kan een startpunt zijn voor het verkennen van meer informatie voor therapeutische studies.

Hoewel de meeste van onze gebruikers een menselijke genetica achtergrond hebben, hebben we steeds meer gebruikers uit een breed scala van biomedische gebieden, waaronder modelorganisme onderzoekers. Open de startpagina van MARRVEL voor een menselijk gen en een op verschillende basis. Een zoekopdracht kan worden uitgevoerd met gen informatie alleen, variant informatie alleen, of zowel gen en variant informatie.

Controleer of de kandidaat-gennamen onder het invoervak met elk tekenitein worden vermeld. Als de zoekopdracht negatief terugkomt, gebruikt u de HGNC-website om ervoor te zorgen dat het gebruikte gensymbool up-to-date is. Voer vervolgens een menselijke variant in over hoe varianten worden weergegeven in de Exome Aggregation Consortium and Genome Aggregation Database, of gebruik een op transcripten gebaseerde nomenclatuur volgens de richtlijnen van de Human Genome Variation Society.

Voor genomische locatienomenclatuur, gebruik maken van de coördinaten volgens Homo sapiens genoom assemblage 19. Gebruik de Gene Function Table om elk van de volgende gegevens voor acht modelorganismen te verkrijgen om toegang te krijgen tot de gegevens van het modelorganisme met betrekking tot het menselijke gen dat van belang is in MARRVEL. Aangezien elke gennaam wordt hyperlinked naar de genpagina's op hun respectieve modelorganismedatabases, klikt u op de koppelingen om meer te weten te komen over de fenotypische informatie en bronnen die beschikbaar zijn voor elk modelorganisme.

Bijvoorbeeld, op FlyBase, zal er een lijst van alle allelen die zijn gegenereerd, hun respectieve fenotypen, en de beschikbaarheid van elk allel van openbare voorraad centra. Klik in de Gene Function Table op de PubMed-links om naar een lijst met publicaties te gaan die betrekking hebben op het gen van belang voor elk organisme. Om het betrouwbaarheidsniveau te zien dat het modelorganismegen waarschijnlijk de ortholog van het menselijke gen van belang is, controleert u de DIOPT-kolom om een maat te krijgen voor het aantal orthologvoorspellingsalgoritmen dat het modelnedemgen waarschijnlijk een ortholog van het menselijke gen van belang is.

Schakel het vak Alleen de beste DIOPT-scoregen weergeven uit om alle kandidaten weer te geven die doorgaans paralogeuze genen en homologe genen bevatten die niet noodzakelijkerwijs orthologs zijn in elk modelorganisme. Om de expressie van het gen of eiwit van belang te bepalen, controleert u de kolom Expressie voor de lijst van weefsels waarvan het gen of eiwit van belang is gemeld dat het wordt uitgedrukt in menselijke of modelorganismedatabases. Menselijke transcriptiegegevens worden verkregen uit Genotype-Tissue Expression, of GTEx, en gegevens over menselijke eiwitexpressie zijn afkomstig uit de Human Protein Atlas.

In de kolom Expressie hebben sommige gegevens een knop met pop-upkoppelingen, zoals voor menselijke en vlieggegevens, die het gen- of eiwitexpressiepatroon weergeven met behulp van een warmtekaart. Andere gegevens worden hyperlinks naar hun respectieve model organismen databases pagina's voor verdere exploratie. Als u toegang wilt krijgen tot de termen Gene Ontology, controleert u de moleculaire functie, cellulaire component en biologische proceskolommen.

Deze gegevens zijn gefilterd door de experimentele bewijscodes en tonen Gene Ontology termen die gebaseerd zijn op direct experimenteel bewijs in elk model organisme. Gebruik Monarch Initiative om naar de Phenogrid-pagina te navigeren voor een specifiek menselijk gen. Een grafiek die een snelle vergelijking biedt tussen de fenotypes die geassocieerd zijn met het gen dat van belang is voor bekende menselijke ziekten en modelorganismemutanten die fenotypische overlappen hebben, zal verschijnen.

Als een muisgen een knock-outmuis heeft gemaakt of gepland door het International Mouse Phenotyping Consortium, wordt er op IMPC geklikt naar de pagina die het fenotype van de knock-outmuis en de beschikbaarheid ervan van openbare voorraadcentra beschrijft. Klik op de doos Human Gene Protein Domains om informatie te verkrijgen over voorspelde eiwitdomeinen van het menselijke eiwit van belang. De gegevens zijn afgeleid van DIOPT, dat gebruik maakt van eiwitfamilies en Conserved Domains Databases.

Een enkel residu kan meer dan eens worden geannoteerd als gevolg van enige overlap in domeinen geannoteerd in de twee bronnen. Gebruik vervolgens de Multiple Protein Alignment box om het aminozuur multiple alignment gegenereerd door DIOPT te verkrijgen dat gebruik maakt van meerdere uitlijningsprogramma voor aminozuur of nucleotide sequenties aligner voor elk eiwit. Om het aminozuur van belang te markeren, scroll naar beneden naar de onderkant van de doos en voer het aminozuur nummers van belang.

Als u wilt beginnen met een zoekopdracht in MARRVEL op basis van modelorganismegenen, klikt u op Modelorganismen Zoeken en selecteert u het modelorganisme naar keuze. Voer een modelorganismegensymbool in, klik op het gensymbool terwijl de naam automatisch is voltooid en klik op Zoeken. Als het zoekresultaat negatief is, controleert u het officiële gensymbool dat wordt gebruikt in modelorganismedatabases.

Als het zoekresultaat nog steeds negatief is, toegang DIOPT en de Orthology Voorspellingen Search database om te beoordelen of er geen goed voorspelde orthologs voor het gen van belang. Als de zoekopdracht positief is, controleer dan de DIOPT-score en de beste score van menselijk gen tot modelorganismekolom voor de selectie van het menselijk gen. Als het gen een DIOPT-score van drie of meer heeft en de beste score van menselijk gen tot modelorganisme is gemarkeerd Ja, het is waarschijnlijk dat er meer dan één gen is dat orthologeus is voor het modelorganismegen van belang.

Klik op de koppeling MARRVEL om de zoekresultaten voor elke menselijke ortholog kandidaat weer te geven. In dit geval is er slechts één kandidaat. Als u een MARRVEL-menselijke genetica-output wilt interpreteren voor een gen en een variant van belang, klikt u op Online Mendeliaanse overerving in de mens of op OMIM.

Gebruik het vak Human Gene Description om een korte samenvatting te krijgen van wat er bekend is over het gen- en genproduct. Gebruik de doos Gene-Phototype Relationships om te bepalen of het gen van belang bekend staat als een Mendeliaanse ziekteveroorzakend gen. Deze box zal handmatig samengestelde bekende ziekten en andere fenotype associaties met het gen van belang.

De Reported Alleles From OMIM box kan worden gebruikt om een lijst van pathogene varianten samengesteld door deze database om te zien of de variant van belang is samengesteld in OMIM als pathogene verkrijgen. In dit voorbeeld werd een zoektocht naar menselijke TBX2 uitgevoerd om de bekende biologische functie van dit gen en de potentiële functionele impact van een specifieke missense variant in het gen te scheiden in een kleine familie met een zeldzame ziekte die het skelet, het hart en het immuunsysteem omvat. Hier is de uitvoer voor de TBX2-zoekopdracht te zien.

Op basis van de modelorganisme-informatie die in MARRVEL werd weergegeven, werd al snel vastgesteld dat dit gen van belang wordt bewaard van C.elegans en Drosophila voor de mens en dat het aminozuur van belang, arginine 20, ook zeer behouden blijft gedurende de evolutie. Merk op dat rat TBX2 niet goed uitlijnen in deze regio, waarschijnlijk als gevolg van het transcript dat wordt gebruikt voor de uitlijning. Door te kijken naar de Gene Ontologie termen van de TBX2 orthologs binnen verschillende soorten, kan worden opgemerkt dat TBX2 codeert een transcriptie factor die is betrokken bij hartmorfogenese en andere biologische processen in de muis en zebravissen.

Aangezien menselijke TBX2 tot uiting komt in de op het hart gebaseerde genotype weefselexpressie en eiwitatlassen en patiënten met een TBX2-variant hartafwijkingen vertonen, kan worden geconcludeerd dat deze variant een goede kandidaat is om experimenteel te verkennen. Gennamen kunnen in de loop van de tijd veranderen, dus het is belangrijk om te bevestigen dat u de nieuwste officiële gensymbolen gebruikt op basis van menselijke of modelorganismedatabases. Bekijk ons begeleidende JoVE-videoartikel getiteld In Vivo Functional Study of Disease-associated Rare Human Variants Using Drosophila"voor verdere experimentele studies die kunnen worden uitgevoerd.

MARRVEL ondersteunt artsen en onderzoekers bij het faciliteren van ziektediagnose en mechanistische studies. We zullen dit blijven doen door nieuwe functies toe te voegen aan het programma terwijl we verder gaan. MARRVEL wordt voortdurend geüpgraded, dus we raden gebruikers aan de sectie What's New te lezen om op de hoogte te blijven van de nieuwe functies die zijn geïntroduceerd.