Dynamische digitale biomarkers van motorische en cognitieve functie bij de ziekte van Parkinson
24 juli 2019
Dit protocol biedt een digitalisatie van delen van traditionele klinische taken die vaak worden gebruikt om cognitie en motorische controle bij de ziekte van Parkinson te meten. Klinische taken worden gedigitaliseerd terwijl biofysische ritmes samen worden geregistreerd vanuit verschillende functionele niveaus van het zenuwstelsel, variërend van vrijwillig, spontaan, automatisch tot autonoom.
Dit protocol kan ons helpen de heterogene ziekte van Parkinson te stratificeren door cognitieve en motorische ernst. Met behulp van draagbare sensoren kunnen we klinische taken digitaliseren die vaak door artsen worden gebruikt. Door activiteiten in verschillende functionele niveaus van het zenuwstelsel mede te registreren, identificeren we zeer informatieve parameters van cognitie, beweging en emotie, om dynamische digitale biomarkers van de ziekte van Parkinson te produceren.
Dit werk biedt een verenigend kader om de handtekeningen van neurologische aandoeningen op een gepersonaliseerde manier te karakteriseren en te volgen, samen met de evolutie van een hele cohort die een bepaalde behandeling of therapie krijgt. Deze techniek biedt een verenigend statistisch platform om veranderingen in de handtekeningen van statistische variabiliteit die worden geproduceerd door zelfgegenereerde biologische activiteiten die zich uitstrekken van moleculen tot cellen, tot gedrag dynamisch bij te houden. Het streamen van meerdere software vereist veel computergeheugen, dus we zouden adviseren om computers met een hoge rekencapaciteit te gebruiken, anders kunnen systemen crashen terwijl ze opnemen.
We gebruiken meerdere apparaten om de hersenen, het lichaam en het hart op te nemen, allemaal in tandem, tijdens natuurlijke bewegingen, dus een dynamisch medium, zoals video, zou dit het beste illustreren. Het aantonen van de procedures van mijn lab zal de afgestudeerde studenten Jihye Ryu en Joseph Vero. Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemmingen van de deelnemer, meet de lichaamsafmetingen van de deelnemer om de creatie van hun lichaam avatar in het motion-capture systeem mogelijk te maken.
Stel vervolgens het motion-capture-systeem in, inclusief de zeventien draadloze bewegingsvolgsensoren en de motion-tracking software. Plaats sensoren op alle lichaamsdelen, zoals aangegeven, en zet de sensoren vast met riembanden, zodat ongehinderde beweging mogelijk is. Wanneer alle sensoren zijn geplaatst, kalibreer de positie van de deelnemer om de avatar te maken.
Als u het EEG-apparaat en de opnamesoftware wilt instellen, plaatst u eenendertig kanaalsensoren over de hoofdhuid en plaatst u het opnameapparaat op de achterkant van het hoofd. Bevestig de laatste kanaalsensor aan een connector om het hartsignaal te meten en plaats de sensor aan de linkerkant van de maag van de deelnemer. Bevestig vervolgens de referentiekanaalsensoren achter het linkeroor van de deelnemer en gebruik een spuit om elektrodegel in de sensoren op de EEG-dop te plaatsen.
Als u de stem van de deelnemer wilt vastleggen tijdens de evaluaties, plaatst u een microfoon voor de deelnemer en sluit u de microfoon aan op de computer waarop de labstreamlaag wordt uitgevoerd. Als u vervolgens het labstreamlagensysteem wilt instellen om de streams van EEG, beweging, audio en muiskliktijdstempels te synchroniseren, opent u de labrecorder-app, opent en koppelt u de labstreamlaag-apps voor muis- en audio-opnamewin-app en opent u vervolgens een eigen gebouwde xsense-synchronisatie-app. Druk in het record van de streamsectie van de labrecorder-app op Update om een volledige lijst met streaming-items te krijgen en schakel de vakjes in voor AudioCaptureWin'EEG'MouseButtons'Position' en TrackerKinematics'om de audio, EEG, muisklikken en beweging door het labstreamlaagsysteem te koppelen.
Stel de opname in voor het vastleggen van de penbeweging, inclusief de pentablet en de bewegingsanalysesoftware, en plaats de tekentablet en tabletpen voor de deelnemer. Sluit de tablet aan op de computer waarop de bewegingsanalysesoftware wordt opgenomen en plak een stuk wit papier op de tablet. Druk vervolgens op record in de labstreamlaag, de motion-capture software en de EEG-opnamesoftware.
Klik aan het begin en einde van elke taak op de tijdstempelknop op de motion-capture-software om de taak te timetampen. Vergeet niet om de werkelijke tijd op te schrijven wanneer u op de tijdstempelknop klikt als back-up, dus als u de gegevens later bekijkt, u de taak identificeren aan de taak van de tijdstempels. Voor een onmiddellijke Benson complexe figuur kopie, instrueren de deelnemer om de Benson figuur te kopiëren op het papier, en om het ontwerp te onthouden, omdat ze zullen worden gevraagd om het ontwerp opnieuw te trekken uit het geheugen later.
Voor deel A van een trail-making test, instrueren de deelnemer om een lijn te trekken tussen cirkels die zijn genummerd in oplopende volgorde. Als u deel B van de trail-making test wilt uitvoeren, instrueert u een lijn te trekken tussen cirkels die cijfers of letters in oplopende volgorde bevatten, terwijl u afwisselend de cijfers en letters afwisselt. Voor een klok-tekening taak, instrueren van de deelnemer om een analoge klok te trekken met de nummers een tot twaalf, en om de tijd in te stellen op tien over elf.
Om een vertraagde Benson complexe figuur kopie uit te voeren, instrueer de deelnemer om de Benson complexe figuur uit het geheugen te trekken op een leeg stuk papier. Als u een fantest voor voorwaartse getallen wilt uitvoeren, moet u de deelnemer instrueren om de getallen te herhalen die de experimentator hardop in dezelfde volgorde voorlees. Voor een fantest achterwaartse getallen, instrueert u de deelnemer om de getallen te herhalen die de onderzoeker hardop voorleest in de omgekeerde volgorde.
Voor een wijzende taak plaatst u een doel vooraan de deelnemer om te wijzen en aan te raken en instrueert u de deelnemer om veertig keer op een zelf-tempomande manier met de dominante hand naar het doel te wijzen. Voor een metronoom wijzen taak, instrueren de deelnemer om te wijzen op het doel veertig keer op een self-paced manier, terwijl het instellen van een metronoom te verslaan op vijfendertig slagen per minuut op de achtergrond, maar niet instrueren niets over de metronoom beat. Voor een snelle wijzende taak, instrueren de deelnemer om te wijzen op het doel veertig keer na het tempo van de metronoom beat ingesteld op vijfendertig slagen per minuut.
Om een wandeltaak uit te voeren, moet u de deelnemer eerst op natuurlijke wijze vijf minuten door de kamer laten lopen. Instrueer vervolgens de deelnemer om op natuurlijke wijze door de kamer te lopen terwijl de metronoom op de achtergrond twaalf slagen per minuut moet verslaan. Instrueer de deelnemer vervolgens om op natuurlijke wijze door de kamer te lopen terwijl ze hun ademhalingspercentage naar de metronoombeat van twaalf slagen per minuut ijsberen.
Voor een gezichtsvideo, eerst, instrueer de deelnemer om comfortabel te zitten en zet een camera voor de deelnemer. Voor de controle-evaluatie, instrueren de deelnemer om te staren naar een ruimte zonder prikkels gedurende vijf minuten. Voor de glimlach beoordeling, instrueren de deelnemer om een grappige video te bekijken voor vijf minuten.
In elk van de tekentaken, de patiënten in deze representatieve studie gestratificeerd afgezien van de controles, differentiëren van hun individuele stochastische handtekeningen van motorische variabiliteit volgens de Movement Disorder Society verenigde Parkinson ziekte ratings schaal medium gerangschikt scores. Een taak van wijzen op een ruimtelijke doel wordt uitgevoerd om de verschillende niveaus van volitional controle te beoordelen, en dit cijfer illustreert de afbraak van het centrum van het massatraject als de deelnemer ernst van de aandoening toeneemt. Met behulp van deze test is het mogelijk om elk subtype van de patiënt met de ziekte van Parkinson te onderscheiden en veranderingen in de stochastische handtekeningen van de patiënt te volgen van baseline tot metronoom-geassocieerde aanwijstaken van zowel spontane als ongeïntrueerde en opzettelijke en geïnstrueerde gevallen.
In een automatische wandelevaluatie, het centrum van massa trajecten voor controles en patiënten met de ziekte van Parkinson, zoals medium-gerangschikt door de Movement Disorders Society verenigde parkinson ziekte ratings schaal scores kunnen worden verkregen. Een stochastische analyse van de looptaak kan dan worden uitgevoerd, waarvoor differentiaties kunnen worden gemaakt tussen patiënten en controles, en bij patiënten met verschillende ernst van de ziekte. Open pose software kan worden gebruikt om gebieden van het gezicht die het meest actief zijn tijdens een bepaalde taak vast te stellen, en om de emotionele inhoud sonde door het vaststellen van gebiedovergangen over emoties tijdens taken.
Integratie van digitale biofysische signalen voor de EEG, magnotometer beweging, en ECG, met behulp van informatieve theoretische metingen en netwerkconnectiviteit analyses, is het mogelijk om onderscheid te maken tussen patiënten en controles, en bij patiënten met verschillende ernst, door het onderzoeken van de dichtheid van het netwerk. Met behulp van de gedigitaliseerde gegevens van de hersenen een lichaam signalen, kunnen we een verscheidenheid van analyses toe te passen, met inbegrip van cross-correlatie en cross-coherency om de interactiviteit tussen de verschillende modi van biosignalen te karakteriseren. Ons lab heeft deze methoden uitgebreid om andere neurologische en gedragsstoornissen te karakteriseren, zoals pijn, en om belichaamde cognitie te bestuderen, en al deze richten verschillende vragen.
Overzicht
Dit protocol biedt een methode om klinische taken die worden gebruikt om de cognitie en motoriek bij de ziekte van Parkinson te beoordelen, te digitaliseren. Door biofysische ritmes van verschillende functionele niveaus van het zenuwstelsel te co-registreren, is het doel om dynamische digitale biomarkers te identificeren.
Belangrijkste studiecomponenten
Wetenschapsgebied
- Neurowetenschappen
- Klinische Psychologie
- Biomedische Techniek
Achtergrond
- De ziekte van Parkinson manifesteert zich met heterogene cognitieve en motorische symptomen.
- Traditionele klinische beoordelingen kunnen worden verbeterd door digitalisering.
- Draagbare sensoren maken realtime gegevensverzameling mogelijk over meerdere fysiologische domeinen.
- Het begrijpen van de wisselwerking tussen cognitie, beweging en emotie is cruciaal voor een gepersonaliseerde behandeling.
Doel van de studie
- Om de ziekte van Parkinson te stratificeren op basis van cognitieve en motorische ernst.
- Om een raamwerk te ontwikkelen voor het volgen van signaturen van neurologische aandoeningen.
- Om dynamische digitale biomarkers te creëren die individuele patiëntprofielen weerspiegelen.
Gebruikte methoden
- Gebruik van draagbare sensoren voor de verzameling van bewegings- en EEG-gegevens.
- Opstelling van motion-capture-systemen met draadloze sensoren voor bodytracking.
- Implementatie van audio- en visuele opnamen om datastromen te synchroniseren.
- Uitvoering van diverse cognitieve en motorische taken om de prestaties van deelnemers te beoordelen.
Belangrijkste resultaten
- Succesvolle digitalisering van klinische taken maakt een gedetailleerde analyse van cognitieve en motorische functies mogelijk.
- Dynamische biomarkers bieden inzicht in de progressie van de ziekte van Parkinson.
- Real-time gegevensverzameling vergroot het begrip van de variabiliteit tussen patiënten.
- Integratie van meerdere datastromen verbetert de robuustheid van de bevindingen.
Conclusies
- Het protocol biedt een uitgebreide benadering voor het bestuderen van de ziekte van Parkinson.
- Digitalisering van klinische taken kan leiden tot een betere patiëntstratificatie.
- Deze methode kan gepersonaliseerde behandelstrategieën in klinische omgevingen faciliteren.
Veelgestelde vragen
Relevantie voor de Industrie
De heterogeniteit van de ziekte van Parkinson compliceert de validatie van targets en de stratificatie van patiënten bij de ontwikkeling van geneesmiddelen voor het centrale zenuwstelsel. Dit protocol maakt de generatie van dynamische digitale biomarkers mogelijk door data van draagbare sensoren te integreren met traditionele klinische beoordelingen, waardoor de precisie van metingen van de motorische en cognitieve functies wordt verbeterd. Deze aanpak ondersteunt mechanistische risicoreductie en voorspellend vertrouwen in de vroege ontdekkingsfase door kwantificeerbare, continue read-outs te bieden van neuromotorische variabiliteit over verschillende functionele niveaus.
Strategische Toepassingen in Biofarmaceutische R&D
Vroege Ontdekking & Targetvalidatie
- Wetenschappelijke waarde: Maakt het toetsen van therapeutische hypothesen mogelijk door de kwantificering van stochastische signaturen over neuromotorische controleniveaus, variërend van vrijwillig tot autonoom.
- Operationele waarde: Ondersteunt biologische risicoreductie door het differentiëren van patiëntsubtypes op basis van medium-ranked scores van de unified Parkinson's disease ratings scale van de Movement Disorder Society.
- Predictieve waarde: Faciliteert portfolio-triage door veranderingen in patiëntsignaturen te volgen vanaf de baseline tot metronoom-geassocieerde wijstaakonderzoeken onder spontane en geïnstrueerde condities.
Screening & assayontwikkeling
- Klaarheid voor assay: Bereidt gevalideerde biologische systemen voor op downstream workflows door biofysische signalen van EEG, beweging en hartslag tijdens natuurlijke bewegingen co-registreerbaar te maken.
- Kwantitatieve outputs: Genereert gestandaardiseerde datatypen die papieren scores integreren met continue digitale gegevens voor een betrouwbare evaluatie van verbindingen.
- Hergebruik van platform: Maakt schaalbare, reproduceerbare screening mogelijk door synchronisatie van meerdere datastromen via een lab stream layer systeem voor audio, EEG, muisklikken en bewegingsregistratie.
Translationeel & Preklinisch Onderzoek
- Translationele continuïteit: Verbindt ontdekking met preklinische validatie door dynamische digitale biomarkers te correleren met gevalideerde klinische schalen, terwijl de precisie daarvan wordt verbeterd.
- Risico-gecorrigeerde vooruitgang: Ondersteunt de besluitvorming door patiënten te differentiëren van controlegroepen en de ernst van de ziekte te stratificeren middels stochastische analyse van looptaken en trajecten van het massamiddelpunt.
- Mechanistische risicoreductie: Karakteriseert de interactiviteit tussen biosignaalmodi via cross-correlatie- en cross-coherentieanalyses van hersen-lichaamsignalen om emotionele inhoud en netwerkdichtheid te onderzoeken.
Integratie van Pipeline & Workflow
De methode integreert in het ontdekkingscontinuüm, van hypothesetoetsing via lead-identificatie tot preklinisch werk, door dynamische tracking te bieden van kenmerken van neurologische aandoeningen in cohorten die een therapie ontvangen.
- Discovery Biology: Ondersteunt hypothesetesten en de verduidelijking van signaalpaden door het identificeren van zeer informatieve parameters van cognitie, beweging en emotie op basis van gecoregistreerde activiteiten over verschillende functionele niveaus van het zenuwstelsel.
- Screening: Waarborgt de gereedheid en reproduceerbaarheid van assays door real-time gegevensverzameling met gebruik van zeventien draadloze bewegingssensoren, EEG-sensoren met een eenendertig-kanaalsconfiguratie en gesynchroniseerde audio-visuele opnamen.
- Analytics: Levert kwantitatieve metingen, waaronder stochastische signaturen, metrieken voor netwerkdichtheid en karakteriseringen van interactiviteit, die een cross-functionele vergelijking van condities mogelijk maken.
- Translationeel Onderzoek: Handhaaft de preklinische continuïteit door dynamische biomarkers af te stemmen op de scores van de Movement Disorder Society unified Parkinson's disease ratings scale voor risico-gecorrigeerde beslissingen over voortgang.
- Enterprise Reuse: Fungeert als een herbruikbare capaciteit in plaats van een eenmalige techniek door middel van een gestandaardiseerd statistisch kader en een uniform platform voor het volgen van de evolutie van signaturen in cohorten.
Operationele & Bedrijfsimpact
- Wetenschappelijke waarde: Biedt voorspellende betrouwbaarheid via dynamische digitale biomarkers die overeenkomen met gevalideerde klinische schalen, terwijl de meetprecisie aanzienlijk wordt verbeterd.
- Operationele waarde: Garandeert standaardisatie en reproduceerbaarheid via co-registratie van biofysische signalen en synchronisatie van de lab-streamlaag over EEG-, bewegings-, audio- en muisklik-tijdstempels.
- Strategische waarde: Verbetert go/no-go-beslissingen door patiëntenstratificatie mogelijk te maken op basis van cognitieve en motorische ernst, waardoor biologische risico's in een laat stadium in CNS-portfolio's worden verminderd.
- Impact op portfolio: Ondersteunt risico-gecorrigeerde prioritering door de evolutie van stochastische signaturen te volgen in cohorten die specifieke behandelingen of therapieën ontvangen.
Overwegingen voor implementatie
- Vereist expertise in neurowetenschappen, biomedische techniek en datasynchronisatie voor de integratie van multi-modale draagbare sensoren.
- Necessiteert computers met een hoge rekenkracht om meerdere softwarestromen gelijktijdig te verwerken en systeemcrashes tijdens de opname te voorkomen.
- Vereist cross-team standaardisatie voor protocollen voor sensorplaatsing, inclusief zeventien motion-tracking sensoren, EEG-sensoren met een eenendertig kanalen en de configuratie van de EKG-connector.
- Omvat overwegingen voor adaptatie tussen modelsystemen bij het uitbreiden van methoden om andere neurologische aandoeningen te karakteriseren, zoals pijn of belichaamde cognitie.
- Bevat praktische beperkingen, zoals de noodzaak van back-up tijdstempeling en een zorgvuldige configuratie van lab stream layer-apps voor de synchronisatie van muis, audio, EEG en motion capture.
