Een minimaal invasief model van aortastenose bij varkens
20 oktober 2023
Dit protocol beschrijft een minimaal invasieve chirurgische ingreep voor het opstijgen van aortabanden bij varkens.
Het meeste preklinisch cardiovasculair onderzoek wordt uitgevoerd op knaagdieren en andere kleine diermodellen. Vanuit logistiek, economisch, reproduceerbaarheids- en doorvoerperspectief heeft het duidelijke voordelen. Hun fylogenetica, pathofysiologische en farmacologische reacties verschillen echter van die van mensen, en dit kan de betrouwbare vertaling naar klinisch gebruik in de weg staan.
Door gebruik te maken van onze zeer gespecialiseerde chirurgische en endovasculaire vaardigheden, hebben we ons gericht op het ontwikkelen van chirurgische en ze fokken grote diermodellen van veel voorkomende hartpathologieën. Dit protocol is een goed voorbeeld van een eenvoudige, minimaal invasieve procedure die een goede balans biedt tussen betrouwbaarheid, reproduceerbaarheid en dierenwelzijn. Door de gradiënt in real time te monitoren met behulp van high-fidelity druksensoren, zijn we in staat om de drukgradiënt over de stenose nauwkeurig te titreren, wat resulteert in een zeer homogene mate van ernst tussen dieren.
Bovendien resulteert de minimaal invasieve aanpak in een veel lager complicatiepercentage en een beter herstel van de dieren. De ontwikkeling van grote diermodellen, in dit geval varkens, is veelbelovend voor mensachtige farmacologische en apparaattests. Dit geldt met name voor zeer gevoelige gebieden waar anatomofysiologische overeenkomsten met mensen van cruciaal belang zijn, zoals anesthesie, cardiopulmonale bypass, ECMO, LVAS, percutane kathetertherapieën en minimaal invasieve en robotchirurgie.
Bekijk het volledige transcript en krijg toegang tot duizenden wetenschappelijke video's
Overzicht
Dit protocol beschrijft een minimaal invasieve chirurgische procedure voor het aanleggen van een band rond de ascienderende aorta bij varkens. Het doel is om een betrouwbaar en reproduceerbaar model te bieden voor het bestuderen van cardiale pathologieën.
Belangrijkste studiecomponenten
Wetenschappelijk gebied
- Cardiovasculair onderzoek
- Chirurgische modellen
- Studies met grote dieren
Achtergrond
- Preklinisch cardiovasculair onderzoek maakt vaak gebruik van kleine diermodellen.
- Kleine modellen hebben beperkingen bij het vertalen van bevindingen naar mensen.
- Grote diermodellen kunnen de menselijke pathofysiologie beter nabootsen.
- Dit protocol richt zich op een minimaal invasieve benadering om het dierenwelzijn te verbeteren.
Doel van de studie
- Om een betrouwbaar model te ontwikkelen voor het bestuderen van hartaandoeningen.
- Om de reproduceerbaarheid van experimentele resultaten te waarborgen.
- Om een balans te vinden tussen chirurgische interventie en overwegingen met betrekking tot dierenwelzijn.
Gebruikte methoden
- Minimaal invasieve chirurgische procedure voor het aanleggen van een band rond de aorta ascendens.
- Gebruik van precisiedruksensoren voor monitoring in real-time.
- Nauwkeurige titratie van drukgradiënten over de stenose.
- Vergelijking van de ernst van aandoeningen tussen verschillende dieren.
Belangrijkste resultaten
- Succesvolle uitvoering van de chirurgische procedure.
- Consistente drukgradiënten bereikt tussen de proefdieren.
- Aangetoonde betrouwbaarheid en reproduceerbaarheid van het model.
- Verbeterd inzicht in cardiale pathologieën in de context van grote dieren.
Conclusies
- Het protocol biedt een waardevol instrument voor cardiovasculair onderzoek.
- Het pakt de beperkingen van kleine diermodellen aan.
- Het bevordert een betere vertaling van onderzoeksresultaten naar klinische settings.
Veelgestelde vragen
Industriële Relevantie voor Management
Grote diermodellen die de menselijke cardiale fysiologie nauwkeurig nabootsen, zijn essentieel voor translationele ontwikkeling van geneesmiddelen en hulpmiddelen gericht op hartfalen en drukoverbelastingssyndromen. Dit minimaal invasieve varkensmodel voor aortastenose maakt een precieze, reproduceerbare inductie van drukoverbelasting van de linker ventrikel mogelijk, wat het voorspellende vertrouwen in preklinische werkzaamheids- en veiligheidsstudies ondersteunt. Deze benadering vermindert de biologische variabiliteit en verhoogt de betrouwbaarheid van mechanistische en therapeutische onderzoeken op cruciale discovery- en preklinische overgangspunten.
Strategische Toepassingen in Biofarmaceutische R&D
Vroege ontdekking & targetvalidatie
- Maakt onderzoek naar pathways van cardiale hypertrofie en remodeling mogelijk onder gecontroleerde omstandigheden van drukoverbelasting.
- Ondersteunt functionele targetvalidatie voor therapieën gericht op structurele en functionele cardiale veranderingen.
- Faciliteert mechanische risicoreductie door het bieden van fysiologische responsen die relevant zijn voor de mens.
Screening & Assayontwikkeling
- Biedt een gestandaardiseerd, reproduceerbaar groot-dierensysteem voor het evalueren van kandidaat-geneesmiddelen en hulpmiddelen.
- Levert kwantitatieve resultaten via precisiedruksensoren en echocardiografie voor een robuuste beoordeling van de eindpunten.
- Maakt betrouwbare kruislingsvergelijkingen van interventies mogelijk door intragroepsvariabiliteit te minimaliseren.
Translationeel & Preklinisch Onderzoek
- Sluit aan bij ziekterelateerde menselijke cardiale pathofysiologie voor de ontwikkeling van translationele biomarkers.
- Ondersteunt de continuïteit van ontdekking tot preklinische validatie voor therapieën tegen hartfalen door drukoverbelasting.
- Vermindert het translationele risico door mensachtige farmacologische en device-responsen te modelleren.
Integratie van Pipeline & Workflow
Dit model is geïntegreerd in het preklinische continuüm, van vroege ontdekking via lead-identificatie tot translationele validatie van cardiale therapeutica en apparaten.
- Ontdekkingsbiologie: Maakt hypotheseonderzoek en het verduidelijken van signaalpaden mogelijk voor door drukoverbelasting geïnduceerde cardiale remodellering.
- Screening: Biedt reproduceerbare, assay-klare eindpunten voor de evaluatie van verbindingen en hulpmiddelen.
- Analytica: Biedt kwantitatieve druk- en echocardiografische resultaten voor comparatieve analyse.
- Translationeel onderzoek: Slaat de brug tussen preklinische bevindingen en klinische relevantie door middel van mensachtige fysiologische modellering.
- Hergebruik binnen de organisatie: Vestigt een herbruikbaar platform voor diverse studies naar cardiale interventies.
Operationele & Bedrijfsimpact
- Wetenschappelijke waarde: Verhoogt het voorspellend vertrouwen en vermindert mechanistische ambiguïteit bij de validatie van cardiale targets.
- Operationele waarde: Verbetert de standaardisatie, reproduceerbaarheid en schaalbaarheid van studies met grote dieren.
- Strategische waarde: Verbetert de kwaliteit van go/no-go-beslissingen en de kapitaalefficiëntie door biologische risico's in een laat stadium te verminderen.
- Impact op de portfolio: Ondersteunt de risico-gecorrigeerde prioritering en het verder ontwikkelen van cardiale therapeutische kandidaten.
Overwegingen bij de implementatie
- Vereist expertise in minimaal invasieve hartchirurgie en anesthesie voor grote dieren.
- Vraagt om toegang tot precisiedruksensoren, echocardiografie en chirurgische beeldvormingsinfrastructuur.
- Necessiteert strikte standaardisatie tussen teams voor reproduceerbare kalibratie van de drukgradiënt.
- Aanpasbaar voor diverse cardiale interventiestudies, maar beperkt tot de pathofysiologie van drukoverbelasting.
- Praktische beperkingen omvatten de procedurele complexiteit en de benodigde middelen voor de zorg van grote dieren.
