10.8: Ujemne cząsteczki regulatorowe

Regulatory dodatnie pozwalają komórce przejść przez punkty kontrolne cyklu komórkowego. Regulatory ujemne odgrywają równie ważną rolę, ponieważ kończą postęp komórki w cyklu komórkowym – lub wstrzymują go – do momentu, gdy komórka spełni określone kryteria.

Trzy z najlepiej poznanych negatywnych regulatorów to p53, p21 i białko siatkówczaka (Rb). Regulacyjne role każdego z tych białek zostały odkryte po tym, jak w komórkach z niekontrolowaną replikacją (tj. rakiem) znaleziono wadliwe kopie. Białka te wywierają większość swoich efektów regulacyjnych w punkcie kontrolnym G₁ na początku cyklu komórkowego.

P53 silnie wpływa na zaangażowanie komórki w podział. Reaguje na uszkodzenie DNA, przerywając cykl komórkowy i przywołując enzymy w celu naprawy uszkodzenia. Jeśli uszkodzenie DNA jest nieodwracalne, p53 może uniemożliwić komórce przejście przez cykl komórkowy poprzez wywołanie apoptozy lub śmierci komórki.

Wzrost p53 wyzwala produkcję p21. P21 zapobiega przejściu komórki z fazy G₁ do fazy S cyklu komórkowego poprzez wiązanie się z kompleksami CDK / cyklina, hamując ich pozytywne działanie regulacyjne.

Rb negatywnie reguluje cykl komórkowy, działając na różne dodatnie regulatory, głównie w odpowiedzi na wielkość komórki. Aktywny (defosforylowany) Rb wiąże się z czynnikami transkrypcyjnymi, uniemożliwiając im inicjowanie transkrypcji genów, a tym samym produkcji białek.

Kiedy Rb jest związany z czynnikiem transkrypcyjnym E2F, hamuje syntezę białek potrzebnych do przejścia z fazy G₁ do fazy S. W miarę jak komórka staje się większa, Rb jest stopniowo fosforylowany, aż zostanie dezaktywowany i odłączy się od E2F. E2F może następnie aktywować geny, które produkują białka potrzebne do przejścia do następnego etapu cyklu komórkowego.