11.12: lncRNA - Długie niekodujące RNA

U człowieka transkrypcji ulega ponad 80% genomu. Jednak tylko około 2% genomu koduje białka. Pozostała część wytwarza niekodujące RNA, które obejmują między innymi rybosomalne RNA, transferowe RNA, RNA telomerazy i regulatorowe RNA. Dużą liczbę regulatorowych niekodujących RNA sklasyfikowano na dwie grupy w zależności od ich długości – małe niekodujące RNA, takie jak mikroRNA, o długości mniejszej niż 200 nukleotydów, oraz długie niekodujące RNA (lncRNA), które są długości ponad 200 nukleotydów. LncRNA odgrywają istotną rolę w modyfikacji chromatyny, regulacji ekspresji genów, różnicowaniu komórek i odpowiedzi immunologicznej. Chociaż niektóre lncRNA nazywane są niekodującym RNA, mogą wytwarzać krótkie peptydy. LncRNA są obecne w wielu tkankach, ale szczególnie obficie występują w mózgu i innych częściach ośrodkowego układu nerwowego.

LncRNA można klasyfikować na podstawie ich lokalizacji genomowej. Niektóre lncRNA są syntetyzowane z regionów pomiędzy dwoma genami i są znane jako duże międzygenowe niekodujące RNA (lincRNA). LncRNA są również wytwarzane z regionów w genach i obejmują sensowny lncRNA syntetyzowany z sensownej nici DNA i antysensowny lncRNA wytwarzany z antysensownej nici DNA. Intronowe lncRNA to kolejna klasa lncRNA wytwarzanych z intronów obecnych w genie.

LncRNA można również klasyfikować według ich funkcji. Guide lncRNA kieruje określone kompleksy białkowe do genów docelowych w celu wykonywania różnych funkcji, takich jak modyfikacja chromatyny i regulacja transkrypcji. Dobrze zbadanym przykładem kierującego lncRNA jest antysensowny RNA transkryptu Hox (HOTAIR), który kieruje kompleksem represyjnym Polycomb 2, kompleksem represora transkrypcji, do locus HOXD. Niektóre lncRNA działają jako rusztowanie dla specyficznego wiązania białek, co widać w komponencie RNA telomerazy (TERC), który działa jako rusztowanie dla wiązania kompleksu telomerazy. LncRNA może również działać jako molekularna gąbka lub wabik i maskować cząsteczki regulatorowe, takie jak białka i mikroRNA, z ich docelowych genów. Na przykład lncRNA PANDA sekwestruje podjednostkę alfa jądrowego czynnika transkrypcyjnego Y z dala od genów docelowych, aby zapobiec apoptozie za pośrednictwem p53.

lncRNA odgrywają ważną rolę w rozwoju raka i mogą działać jako supresory lub promotory nowotworu. Zaobserwowano nieprawidłową ekspresję kilku lncRNA w sposób specyficzny dla nowotworu. Na przykład lncRNA MALAT1 i XIST są powiązane z rakiem mózgu, podczas gdy lncRNA HOTTIP i HOTAIR są powiązane z rakiem płuc. Te związane z nowotworem lncRNA można wykorzystać jako biomarker diagnostyczny, a także nowe cele terapeutyczne w leczeniu raka.

Długie, niekodujące RNA lub lncRNA mogą regulować ekspresję genów i inne procesy komórkowe. Są szeroko rozpowszechnione i znajdują się w roślinach, zwierzętach, bakteriach i wirusach; Wykazują jednak niską ochronę sekwencji między różnymi gatunkami.

LncRNA to transkrypty RNA dłuższe niż 200 nukleotydów, które nie ulegają translacji na białka; jednak większość z nich jest przetwarzana w taki sam sposób, jak mRNA prekursorowe poprzez splicing i dodanie 5' czapeczki i 3' ogona poli-A.

W porównaniu z syntezą białek, synteza RNA zużywa mniej energii i zachodzi szybciej. Ponieważ RNA jest wytwarzane w jądrze, może być natychmiast wykorzystane do regulacji genów i może zapewnić szybszą odpowiedź niż białka, które muszą być importowane z cytoplazmy.

LncRNA może pełnić swoje funkcje poprzez kilka różnych mechanizmów. Obecny w pobliżu DNA lncRNA może działać jako rusztowanie dla białek, tworząc wiele struktur pętli macierzystych, w których białka mogą się wiązać i pełnić swoją funkcję, takich jak białka modyfikujące chromatynę lub aktywatory i represory transkrypcji.

Podobnie jak mikroRNA, lncRNA może działać jako przewodnik RNA, w którym jego jedna część wiąże się z różnymi kompleksami białkowymi, podczas gdy inna część może selektywnie łączyć się w pary zasad z docelowym regionem DNA, pomagając w ten sposób w lokalizacji kompleksów białkowych.

LncRNA może działać jako alternatywne miejsca wiązania lub gąbki, izolując niektóre cząsteczki z dala od ich miejsca docelowego. Na przykład lncRNA wiążą się z mikroRNA i zapobiegają ich interakcji z docelowym mRNA.

LncRNA może łączyć się w pary zasad z komplementarnym regionem w mRNA. To parowanie zasad może hamować splicing pre-mRNA poprzez ukrywanie określonych miejsc splicingu lub może blokować translację dojrzałego mRNA.

Niektóre lncRNA przenoszą również eksony i wytwarzają małe peptydy o nieznanej funkcji.

LncRNA stają się znaczącym graczem w dodatkowych procesach komórkowych, takich jak modyfikacje chromatyny i regulacja epigenetyczna, a także w kilku chorobach, takich jak rak i choroby neurologiczne