17.9: Replikacyjne starzenie się komórek

Replikacyjne starzenie się komórek to właściwość komórek, która pozwala im dzielić się skończoną liczbę razy w ciągu całego życia organizmu, jednocześnie zapobiegając nadmiernej proliferacji. Starzenie się replikacyjne wiąże się ze stopniową utratą telomerów – krótkich, powtarzających się sekwencji DNA znajdujących się na końcach chromosomów. Telomery są wiązane przez grupę białek, tworząc ochronną czapeczkę na końcach chromosomów. Embrionalne komórki macierzyste wyrażają telomerazę – enzym, który dodaje telomerową sekwencję powtórzeń i umożliwia powtarzalny podział komórek; Jednak u dorosłych telomeraza jest aktywna tylko w komórkach, które muszą się regularnie dzielić.

Ponieważ telomeraza jest nieaktywna w większości ludzkich komórek somatycznych, długość telomeru zmniejsza się z każdym podziałem komórki. Po krytycznej długości skrócenie telomerów prowadzi do trwałego zatrzymania cyklu komórkowego. Zakłada się, że mechanizm ten chroni przed rozwojem nowotworów poprzez ograniczanie nieprawidłowej proliferacji guzów; Jednak rzadka mutacja może aktywować telomerazę, która rekonstruuje region telomerów, umożliwiając namnażanie się komórek. Tak więc telomeraza jest idealnym celem dla specyficznej terapii przeciwnowotworowej, ponieważ większość komórek rakowych wyraża telomerazę, podczas gdy normalne komórki nie.

Związek między długością telomerów a powstawaniem guza został eksperymentalnie zweryfikowany na myszach onkogennych. Myszy onkogenne to modele mysie, które mają geny powodujące raka. Kiedy takie myszy onkogenne są krzyżowane z myszami z niedoborem telomerazy, które nie mają aktywności telomerazy, powstałe myszy potomne wyrażają krótsze telomery niż onkogenny rodzic. Te potomstwo myszy, po krzyżowaniu, wytwarza kolejne pokolenia, które mają coraz krótsze telomery. Częstotliwość powstawania nowotworów bada się poprzez leczenie potomstwa myszy czynnikami rakotwórczymi w każdym pokoleniu. Zgodnie z wynikami, myszy późnej generacji z krótszymi telomerami wykazują zmniejszoną częstotliwość powstawania guza w porównaniu z myszami wczesnej generacji, które utrzymują dłuższe telomery. Dowodzi to, że ograniczenie zdolności replikacyjnych komórek hamuje powstawanie nowotworu.