20.3:

20.3: Progresja guza

Tumor Progression

JoVE Core
Molecular Biology

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

JoVE Core Molecular Biology

Tumor Progression

Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.

20.2: Cancers Originate from Somatic Mutations in a Single Cell

20.4: Adaptive Mechanisms in Cancer Cells

6,167 Views

•

02:07 min

•

April 07, 2021

Progresja guza to zjawisko, w którym wstępnie uformowany guz nabywa kolejne mutacje, aby stać się klinicznie bardziej agresywnym i złośliwym. W latach pięćdziesiątych XX wieku Foulds po raz pierwszy opisał stopniową progresję komórek rakowych przez kolejne etapy.

Rak jelita grubego jest jednym z najlepiej udokumentowanych przykładów progresji guza. Wczesna mutacja genu APC w komórkach okrężnicy powoduje niewielki wzrost na ścianie okrężnicy zwany polipem. Z czasem polip ten wyrasta na łagodny, przedrakowy guz. Dalsze mutacje w genach K-ras i p53 wywołują postęp łagodnego guza w nowotwór złośliwy. W zaawansowanych stadiach progresji nowotworu mutacje w DCC i innych powiązanych genach mogą przyczyniać się do inwazji tkanek i przerzutów.

Zmiany biologiczne

W miarę postępu komórek rakowych mają tendencję do ucieczki przed regulacją cyklu komórkowego i zwiększają tempo wzrostu. Jednak takie komórki nie dzielą się szybciej niż zwykle. Po prostu kontynuują niekontrolowane podziały, nie ulegając terminalnemu różnicowaniu i apoptozie. Innymi słowy, cykl komórkowy w takich komórkach pomija spoczynkową fazę G0 i przechodzi bezpośrednio z fazy M do fazy G1. Komórki rakowe pokonują również hamowanie kontaktu, właściwość normalnych komórek polegającą na zatrzymywaniu podziału komórkowego w kontakcie z innymi komórkami. Dzięki temu komórki rakowe mogą gromadzić się jedna na drugiej, tworząc masę guza.

Zmiany molekularne

W latach dziewięćdziesiątych XX wieku zaawansowane narzędzia biologii molekularnej zidentyfikowały trzy ważne grupy genów, które odgrywają kluczową rolę w progresji raka. Pierwsza grupa obejmuje geny biorące udział we wzroście i przeżyciu komórek. Druga grupa obejmuje geny zaangażowane w utrzymanie stabilności genetycznej, takie jak enzymy naprawy DNA. Trzecia grupa genów bierze udział w inwazji tkanek i przerzutach; Przykłady obejmują geny kodujące białka adhezyjne komórek, enzymy proteolityczne i czynniki angiogenezy. Jednak nie znaleziono pojedynczego genu zmutowanego w każdym ludzkim raku.

Transcript

Progresja guza to zjawisko, w którym wstępnie uformowany guz nabywa kolejne zmiany morfologiczne i molekularne, aby stać się bardziej agresywnym i złośliwym w swoim charakterze.

Rak zaczyna się jako pojedyncza zmiana genetyczna w zdrowej komórce, a z czasem potomstwo tej komórki nadal się namnaża i przekazuje mutację wszystkim komórkom potomnym. Genom tych zmutowanych komórek staje się coraz bardziej niestabilny, co pozwala na akumulację większej liczby mutacji.

Na przykład w początkowych stadiach przewlekłej białaczki szpikowej lub CML zmutowane komórki wykazują aberrację chromosomową zwaną chromosomem Philadelphia, która powstaje w wyniku wzajemnej translokacji, w której części chromosomów 22 i 9 zamieniają się miejscami.

W ten sposób powstaje białko fuzyjne BCR-ABL1, które pomaga komórkom zwiększyć tempo podziałów komórkowych, uciec przed końcowym różnicowaniem i uniknąć apoptozy, co prowadzi do akumulacji nieprawidłowych komórek.

W miarę postępu guza komórki nowotworowe stymulują tworzenie nowych naczyń krwionośnych wokół nich w procesie zwanym angiogenezą.

Te nowe naczynia krwionośne zaopatrują komórki rakowe w tlen, składniki odżywcze i czynniki wzrostu w celu szybkiego wzrostu i proliferacji. Pomagają również komórkom rakowym rozprzestrzeniać się i przemieszczać do odległych części ciała oraz dawać przerzuty.

Model progresji równoległej najlepiej wyjaśnia progresję guza. Zgodnie z tym modelem komórki raka piersi z guza pierwotnego, który ma zaledwie 1 – 4 mm, mogą zacząć rozprzestrzeniać się na odległe narządy i zasiewać nowe guzy.

Przez następne 6-12 lat nasiona te rozwijają się w guzy wtórne w sposób równoległy, z których każdy uzyskuje unikalne mutacje w znacznie szybszym tempie. Takie losowe mutacje zwiększają szansę na nabycie oporności na leczenie przeciwnowotworowe, zagrażając życiu pacjentów.

Tags

Progresja guza rak jelita grubego gen APC K-ras geny P53 gen DCC regulacja cyklu komórkowego hamowanie kontaktu geny wzrostu i przeżycia komórek geny stabilności genetycznej geny inwazji tkanek i przerzutów progresja raka zmiany molekularne zmiany biologiczne