2.8: Mutageniczność i działanie rakotwórcze

Mutageniczność i działanie rakotwórcze odnoszą się do zdolności leków do powodowania defektów genetycznych i wywoływania raka. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC) klasyfikuje substancje na cztery grupy na podstawie ich potencjału rakotwórczego. Substancje z grupy 1 są znanymi rakotwórczymi dla człowieka; substancje z grupy 2A są prawdopodobnie rakotwórcze dla człowieka; substancje z grupy 3 nie mają danych, które potwierdzają ich rolę w procesie nowotworzenia; natomiast grupa 4 obejmuje substancje dla których istnieją dane, które potwierdzają, że nie są one prawdopodobnie rakotwórcze.
Reaktywne metabolity powstałe podczas utleniania leków mogą prowadzić do nieprawidłowości strukturalnych chromosomów i mutacji DNA. Niektóre mutacje mogą prowadzić do rozwoju raka poprzez wpływ na geny regulujące wzrost komórek. Rakotwórczość może również występować poprzez interakcje bezpośrednie z DNA, gdzie substancje chemiczne modyfikują szlaki sygnalizacyjne i środowisko komórkowe, promując przetrwanie i namnażanie się komórek przedrakowych.

Ocena mutageniczności i działania rakotwórczego obejmuje testy in vitro i in vivo. Testy in vitro, takie jak test Amesa, test na komórki limfocytów myszy i test na aberracje chromosomowe, pomagają w przesiewaniu substancji, ale mają ograniczoną wartość predykcyjną dla działania rakotwórczego. Władze regulacyjne wymagają czasochłonnych i kosztownych testów całego organizmu in vivo przed wydaniem zezwolenia na stosowanie kliniczne leków. Substancje o potencjale mutagenicznym i rakotwórczym obejmują leki przeciwnowotworowe, estrogeny, tytoń i radioizotopy.

Modyfikacja DNA wywołana przez lek nazywa się mutagennością. Jeśli mutacje wpływają na geny supresorowe nowotworu lub protoonkogeny, może to prowadzić do kancerogenezy.

Karcynogeneza rozpoczyna się od inicjacji guza. W tym przypadku genotoksyczny czynnik rakotwórczy - zwany inicjatorem - mutuje gen, aby zahamować apoptozę komórkową i promować proliferację.

Po tym następuje etap promocji guza, w którym epigenetyczny czynnik rakotwórczy — zwany promotorem — zmienia środowisko komórkowe, aby promować przeżycie komórek przedrakowych.

IARC dzieli chemikalia na cztery grupy w oparciu o ich potencjał rakotwórczy.

Potencjał genotoksyczny takich czynników rakotwórczych ocenia się za pomocą badań in vitro i in vivo.

Testy mutagenności in vitro, takie jak test Amesa, aberracje chromosomowe i testy wymiany chromatyd siostrzanych są szybkie i niedrogie, ale mogą dawać fałszywe wyniki.

Badania rakotwórczości in vivo obejmują przewlekłe dawkowanie u zwierząt, a następnie wykrywanie nowotworów. Chociaż są one kosztowne i czasochłonne, są one niezbędne do oceny zagrożeń dla zdrowia ludzkiego.