5.8: Agoniści cholinergiczni działający bezpośrednio: farmakokinetyka

Agoniści cholinergiczni działający bezpośrednio, takie jak syntetyczne estry choliny i naturalnie występujące alkaloidy, wywierają swoje działanie przez zwiększanie działania acetylocholiny i pobudzanie układu przywspółczulnego. Syntetyczne estry choliny mają podobieństwo strukturalne do acetylocholiny. Na przykład, posiadają dodatnio naładowany jonowo związku kwaternarnego lub związku oniowego, co przyczynia się do ich hydrofilowych cech. W rezultacie, są słabo wchłaniane przez organizm po podaniu doustnym i nie przechodzą przez barierę krew-mózg. W przeciwieństwie do tego, alkaloidy są trzeciorzędowymi aminami, które łatwo wchłaniają się do organizmu i mogą przechodzić przez barierę krew-mózg. Należy zauważyć, że zawierający jon kwaternarny alkaloid muskaryna jest słabo wchłaniany i wywołuje toksyczne efekty w ośrodkowym układzie nerwowym.

Farmakokinetyka leków działających bezpośrednio na receptory cholinergiczne odgrywa kluczową rolę w ich terapeutycznym zastosowaniu. Acetylocholina jest używana jako lek farmakologiczny podczas operacji oczu, aby wywołać miozę, i podaje się ją miejscowo w postaci kropli do oczu. Podobnie, karbachol jest stosowany miejscowo jako krople do oczu w leczeniu jaskry. Dodatkowo, pilokarpina, inny alkaloid, jest dostarczany do oka za pomocą wkładki ocznej w celu wywołania miozy. Bethanechol ma ograniczone wchłanianie i jest przyjmowany doustnie wielokrotnie dziennie; działa głównie na drogi moczową i pokarmową, często stosowany w przypadku pooperacyjnego zatrzymania moczu. Wydalanie nerkowe jest główną drogą eliminacji dla estrów choliny i alkaloidów. Karbachol, bethanechol, muskaryna i pilokarpina nie są hydrolizowane przez acetylocholinoesterazę, a ich usunięcie z organizmu jest przyspieszane przez zakwaszanie moczu.

Przypomnijmy, że bezpośrednio działający agoniści cholinergiczny naśladują działanie ACh i są klasyfikowane jako estry choliny i alkaloidy.

Estry choliny - w tym ACh i jej syntetyczne pochodne - będąc czwartorzędowymi aminami, mają charakter hydrofilowy. Tak więc, mają one słabe wchłanianie doustne i nie przekraczają bariery krew-mózg lub BBB.

ACh - endogenny ester choliny, jest szybko inaktywowany przez AChE i hydrolizowany do choliny i octanu. W rezultacie, wyższa dawka dożylna jest niezbędna do wywołania jego działania farmakologicznego.

Syntetyczne estry choliny są stosunkowo bardziej stabilne i odporne na hydrolizę przez AChEs, co koreluje z ich dłuższym czasem działania.

Ogólnie rzecz biorąc, estry choliny są środkami krótko działającymi, ponieważ są szybko eliminowane z moczem.

Naturalnie występującymi alkaloidami są aminy trzeciorzędowe, z wyjątkiem muskaryny. Tak więc są one łatwo wchłaniane z miejsca podania, mogą przekraczać barierę krew-mózg i są eliminowane drogą nerkową.

Zakwaszenie moczu może przyspieszyć usuwanie alkaloidów. Ponieważ protonowanie amin trzeciorzędowych zmniejsza ich lipofilowość, zakwaszenie sprzyja szybkiej eliminacji nerkowej.