5.13: Agonisty cholinergiczne działające pośrednio: mechanizm działania

Agonisty cholinergiczne działające pośrednio działają poprzez oddziaływanie z enzymem zwany acetylocholinoesterazą (AChE) w szczelinie synaptycznej. Mogą być odwracalnymi lub nieodwracalnymi inhibitorami i mają różne efekty na enzym.

Odwracalne inhibitory, takie jak edrofonium, wiążą się z określoną częścią enzymu called the anionic catalytic site. Tworzą one wiązania nielotne, co oznacza, że nie są silnie przyczepione do enzymu. Powoduje to tymczasową i mniej stabilną kompleks enzym - inhibitor, co prowadzi do krótkiego czasu trwania działania.

Inne odwracalne inhibitory, takie jak estry kwasu karbaminowego, wiążą się z inną częścią enzymu zwanej the esteratic site. Zastępują one określoną grupę na enzymie swoją grupą karbaminową. Tworzą one zkarbaminowany enzym, który ulega powolnej hydrolizie przez kilka minut. W rezultacie inhibitory te mają dłuższy czas trwania działania.

Nieodwracalne inhibitory, takie jak organofosforany, również wiążą się z esteratic site enzymu. Jednakże, tworzą one wiązania kowalentne, które są silne i trwałe. Te inhibitory fosforylują określoną grupę na enzymie, tworząc nieodwracalny kompleks enzym – inhibitor, który utrzymuje się przez długi czas.

Stabilność nieodwracalnego kompleksu enzym – inhibitor może być dalej wzmocniona poprzez proces zwany aging. Podczas agingu, jedno z wiązań między tlenem a fosforem w inhibitorze ulega zerwaniu, co powoduje że wiązanie fosfor – enzym staje się jeszcze silniejsze.

Przypomnijmy, że pośrednio działający agoniści cholinergiczny hamują enzymy AChE. Zapobiega to hydrolizie acetylocholiny w synapsie i nasila aktywność cholinergiczną w neuronach postsynaptycznych lub połączeniach nerwowo-mięśniowych.

Miejsce aktywne enzymu ma anionową i katalityczną podbazę esteratyczną.

Odwracalne inhibitory, takie jak alkohole proste zawierające czwartorzędowe grupy amoniowe, oddziałują elektrostatycznie z enzymem. Ponieważ kompleks enzymato-inhibitor jest mniej stabilny i odwracalny, takie środki mają krótki czas działania.

Odwracalne inhibitory, które są estrami karbamoilu, przenoszą swoją grupę karbamoilową do grupy hydroksylowej seryny podmiejsca esteratycznego. Ponieważ enzym karbamoilowany jest bardziej stabilny i ulega powolnej hydrolizie, leki te mają średni czas działania.

Organofosforany oddziałują jednak kowalencyjnie i fosforylują resztę seryny. Tworzy to nieodwracalny kompleks, w wyniku którego lek działa przez długi czas.

Stabilność fosforylowanego enzymu zwiększa się w procesie zwanym starzeniem. W tym przypadku tracona jest jedna z grup alkilowych, co dodatkowo wzmacnia wiązanie fosfor-enzym.