5.14: Agonisty cholinergiczne pośredniego działania: farmakokinetyka

Agonisty cholinergiczne pośredniego działania, nazywane również antycholinoesterazami, zwiększają aktywność cholinergiczną organizmu poprzez hamowanie rozkładu acetylocholiny. Są one klasyfikowane jako leki odwracalne lub nieodwracalne, w zależności od mechanizmu działania. Są dalej podzielone na leki o krótkim działaniu, pośrednim działaniu i długim działaniu, w zależności od czasu trwania efektu.

Leki odwracalne zawierające aminy kwaternarne, takie jak neostygmina i edrofonium, nie są łatwo wchłaniane doustnie ze względu na swoje właściwości polarności. Te leki mają ograniczoną zdolność do przenikania do oka i mózgu. Z drugiej strony, leki takie jak fizostygmina, które zawierają aminy trzeciorzędowe, są łatwo wchłaniane doustnie i mogą łatwo przenikać do oka i mózgu. Leki nieodwracalne, takie jak dyfos, malation i sarin, są bardzo rozpuszczalne w lipidach, co pozwala na ich dobrą absorpcję przez błony śluzowe, oczy, płuca i skórę. Są one łatwo rozprzestrzeniane w całym organizmie i mogą przechodzić przez barierę krew-mózg.

Czas trwania działania różni się w przypadku odwracalnych antycholinoesteraz. Leki o krótkim działaniu mają efekty trwające od dziesięciu do dwudziestu minut ze względu na szybkie wydalanie przez nerki. Leki o działaniu pośrednim mają efekty trwające od dwudziestu minut do sześciu godzin. Leki odwracalne z prostym alkoholem, takie jak edrofonium, są mniej stabilne i szybko się rozprzestrzeniają, co skutkuje krótkotrwałymi efektami. Leki odwracalne z karbaminianem, jak neostygmina, są wolno hydrolizowane, co oznacza, że mają działanie o średnim czasie trwania. Z drugiej strony, ufosforany mogą stopniowo starzeć się, stając się odporne na hydrolizę, co prowadzi do ich przedłużonego działania.

Antycholinoesterazy są rozkładane przez enzymy cholinestrazy w wątrobie, osoczu i mięśniach szkieletowych. Powstałe produkty są usuwane z organizmu przez wydalanie przez nerki.

Pośrednio działający agoniści cholinergiczny działają poprzez hamowanie acetylocholinoesterazy, zapobiegając hydrolizie ACh i zwiększając aktywność cholinergiczną w organizmie.

Na właściwości farmakokinetyczne tych środków mają wpływ ich cechy strukturalne.

Na przykład czynniki zawierające azot czwartorzędowy są stosunkowo polarne, co powoduje słabe wchłanianie doustne. Tak więc, skuteczne wymagane dawki doustne są wyższe niż równoważna dawka pozajelitowa. Dodatkowo ich niska rozpuszczalność w tłuszczach ogranicza dystrybucję OUN.

Natomiast czynniki z substytucją trzeciorzędową są mniej polarne są dobrze wchłaniane różnymi drogami, w tym drogą oczną. Dlatego są one powszechnie stosowane jako miejscowe krople do oczu.

Z drugiej strony organofosforany są wysoce rozpuszczalne w tłuszczach i są szybko wchłaniane wszystkimi drogami. Są łatwo rozprowadzane po całym ciele, w tym w OUN.

Po dystrybucji środki te są metabolizowane przez esterazy w wątrobie, osoczu i mięśniach szkieletowych.

Powstałe metabolity są głównie wydalane w postaci niezmienionej przez nerki.