5.19: Antagonisty cholinergetyczne: Chemia i związek struktura-aktywność

Antagonisty cholinergetyczni wiążą się z receptorami cholinergetycznymi i ograniczają działanie acetylocholiny i innych agonistów cholinergetycznych. Na podstawie określonej powinowactwa do receptorów cholinergetycznych, antagonisty ci są klasyfikowani jako muskarynowi lub nikotynowi. Antycholinergetyki przerywają przywspółczulne unerwienie, podczas gdy przywspółczulne unerwienie pozostaje niezakłócone. Muskarynowi antagonisty są nazywani również "muskarynowymi antagonistami", "antymuskarynicznymi" lub "parasympatykolitycznymi". Nikotynowi antagonisty nazywani są "blokerami neuromuskularnymi" i "blokerami włącznikowymi".

Antymuskaryniczne są klasyfikowane na trzy grupy na podstawie ich źródła. Pierwsza grupa to związki alkaloidalne, które występują naturalnie, takie jak atropina i skopolamina. Drugą grupę stanowią półsyntetyczne pochodne tych naturalnych alkaloidów, takie jak homatropina, hyoscydyna i ipratropium. Różnią się one od swoich związków macierzystych pod względem czasu działania i farmakokinetyki. Trzecią grupę stanowią związki syntetyczne, takie jak tropikamid, oksybutynina i procyklidyna. Syntetyczne pochodne wykazują swoistość receptorową w stosunku do różnych receptorów muskarynowych.

Większość antycholinergetyków składa się z grupy estryfikacyjnej i grupy azotowej oddzielonych łańcuchem węglowym. Zachowana grupa estru jest niezbędna dla silnej aktywności antycholinergetycznej, podczas gdy substytuent azotowy jest solą amoniową czwartorzędową w najpotężniejszych antycholinergetykach. Łańcuch węglowy łączący estr z grupą aminową może różnić się od dwóch do czterech atomów węgla, a najpotężniejsze środki mają dwa jednostki metylenowe. Środki z grupą aminową trzeciorzędową również wykazują znaczne działanie antagonistyczne. Antycholinergetyki konkurują z agonistami o wspólny receptor. Obecność pierścieni cyklicznych i grup aromatycznych wzmacnia wiązanie antagonisty do receptorów. Ponieważ antagonisty są więksi od agonistów, ich podstawienia pierścieniowe wiążą się na zewnątrz miejsca wiązania acetylocholiny. W efekcie to blokuje wiązanie agonisty.

Antagoniści cholinergiczni lub parasympatykolitycy blokują aktywność ACh zarówno w receptorach muskarynowych, jak i nikotynowych.

Środki, które selektywnie blokują receptory muskarynowe, nazywane są lekami przeciwmuskarynami.

Leki przeciwmuskarynowe obejmują naturalnie występujące alkaloidy, ich półsyntetyczne pochodne - które różnią się rozkładem i czasem działania od związku macierzystego; oraz związki syntetyczne - które są selektywne dla określonych podtypów receptorów.

Atropina - prototyp leku przeciwmuskarynowego - jest estrem kwasu tropowego i tropiny. Jego struktura przypomina acetylocholinę i jest wykorzystywana jako odniesienie do projektowania wielu środków przeciwmuskarynowych.

Ogólnie rzecz biorąc, większość leków przeciwmuskarynowych zawiera ester i zasadową grupę aminową oddzielone łącznikiem węglowym od dwóch do czterech.

Związki o substytucjach aromatycznych, cyklicznych lub –OH w acylowej części estru wzmacniają działanie antymuskarynowe.

Co więcej, czwartorzędowe pochodne amoniowe są stosunkowo silniejsze niż związki macierzyste.

W naturze atropina występuje jako izomer l(^_), który jest 100-krotnie silniejszy niż izomer d(+). Ponieważ racemizuje się szybko, racemiczna mieszanina atropiny jest stosowana terapeutycznie.