24.3: Nudności i wymioty wywołane chemioterapią: Neurokinina-1

Receptory neurokininy 1 (NK_1) są rozmieszczone w przewodzie pokarmowym, nerwach błędnych i kluczowych obszarach ośrodkowego układu nerwowego, w tym w centralnym ośrodku wymiotnym i strefie wyzwalającej chemoreceptor (CTZ). Środki chemioterapeutyczne stymulują komórki enterochromafinowe w przewodzie pokarmowym (GI) do uwalniania dużych ilości substancji P (SP). SP to neuropeptyd uwalniany przez specyficzne nerwy czuciowe w odpowiedzi na wiele różnych czynników stresogennych, w tym te w błonie śluzowej przewodu pokarmowego dotknięte chemioterapią. SP wiąże i aktywuje te receptory NK_1, co prowadzi do nudności i wymiotów związanych z chemioterapią.

Antagoniści receptora NK_1, tacy jak aprepitant (Emend), netupitant (Akynzeo) i rolapitant (Varubi), zostali opracowani w celu przeciwdziałania tej reakcji fizjologicznej. Leki te przekraczają barierę krew-mózg, selektywnie wiążą się z receptorami NK_1 i hamują wiązanie substancji P, zapobiegając w ten sposób nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią (CINV).

CINV zazwyczaj ma dwie fazy: fazę ostrą, która rozwija się w ciągu kilku godzin od chemioterapii, oraz fazę opóźnioną, która występuje od dwóch do pięciu dni po leczeniu. Podczas gdy większość leków przeciwwymiotnych skutecznie kontroluje fazę ostrą CINV, antagoniści receptora NK_1 są szczególnie skuteczni w hamowaniu fazy opóźnionej. Aby uzyskać optymalne wyniki, są one zazwyczaj stosowane z antagonistą 5-HT_3 i deksametazonem.

Antagoniści ci są metabolizowani głównie przez szlak CYP3A4 wątroby. Mogą jednak hamować metabolizm wątrobowy leków przeciwnowotworowych, takich jak docetaksel (Taxotere), paklitaksel (Taxol) i imatinib (Gleevec). Działania niepożądane mogą obejmować zmęczenie, ból brzucha, biegunkę, czkawkę i, rzadko, neutropenię.

Centralny ośrodek wymiotny i strefa wyzwalająca chemoreceptory w pniu mózgu są bogate w receptory neurokininy 1 lub NK₁. Podczas chemioterapii błona śluzowa przewodu pokarmowego uwalnia substancję P, która przenika przez barierę krew-mózg, aby związać i aktywować receptor NK₁, ostatecznie wywołując wymioty.

Aby temu zaradzić, dostępnych jest kilku antagonistów receptora NK₁, takich jak aprepitant, netupitant i rolapitant. Selektywnie wiążą receptory NK₁, blokując wiązanie substancji P i zapobiegając nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią (CINV).

CINV ma dwie fazy: ostrą fazę występującą wkrótce po leczeniu i opóźnioną fazę pojawiającą się kilka dni po leczeniu.

Antagoniści receptora NK₁ skutecznie hamują opóźnioną fazę CINV. Są one zwykle stosowane z inhibitorami ostrej fazy – antagonistami_5-HT3 i deksametazonem.

Są one metabolizowane głównie przez wątrobowy CYP3A4. W szczególności może to wpływać na metabolizm leków przeciwnowotworowych, takich jak docetaksel, paklitaksel i imatynib, w którym pośredniczy CYP3A4.

Dodatkowe działania niepożądane obejmują zmęczenie, biegunkę, czkawkę i neutropenię.