5.8: Reakcje fazy II: Glukuronidacja

Glukuronidacja, kluczowy proces biotransformacji fazy II, obejmuje sprzęganie kwasu glukuronowego z lekiem lub ksenobiotykiem. Biorąc pod uwagę jej powszechne występowanie i krytyczną rolę w metabolizmie leków, jest uważana za najważniejszą reakcję fazy II. Zwiększa rozpuszczalność substancji w wodzie, wspomagając ich wydalanie z organizmu. Siłą napędową tych reakcji jest grupa enzymów znanych jako UDP-glukuronozylotransferazy (UGT). UGT ułatwiają przeniesienie cząsteczki kwasu glukuronowego z kwasu UDP-glukuronowego do substratu, tworząc koniugat glukuronidu. Ten koniugat, będąc bardziej polarnym, jest szybko wydalany przez nerki.

Tworzenie glukuronidu obejmuje wiele etapów. Początkowo enzym UGT wiąże się zarówno z substratem, jak i kwasem UDP-glukuronowym. Następnie fragment kwasu glukuronowego zostaje przeniesiony do grupy funkcyjnej na substracie, takiej jak grupa hydroksylowa (–OH), aminowa (–NH_2), tiolowa (–SH) lub karboksylowa (–COOH), co skutkuje powstaniem metabolitu glukuronidu. W zależności od miejsca koniugacji istnieją różne rodzaje glukuronidów. O-glukuronidy obejmują przyłączenie kwasu glukuronowego do grupy hydroksylowej, N-glukuronidy do grupy aminowej, S-glukuronidy do grupy tiolowej, a C-glukuronidy do atomu węgla.

Kilka powszechnie stosowanych leków, takich jak acetaminofen, morfina i ibuprofen, ulega glukuronidacji. Na przykład, acetaminofen jest metabolizowany do koniugatu glukuronidu przed wydaleniem z moczem. Morfina przekształca się w morfino-3-glukuronid, polarny i mniej aktywny metabolit, podczas gdy ibuprofen jest metabolizowany do nieaktywnego koniugatu glukuronidu. Oprócz nich, leki przeciwdepresyjne, takie jak amitryptylina i leki na HIV, takie jak raltegrawir, również ulegają glukuronidacji. Ta reakcja odgrywa znaczącą rolę w metabolizowaniu różnych leków w różnych klasach terapeutycznych, zapewniając ich skuteczną eliminację i zmniejszając ich potencjalną toksyczność.

Glukuronidacja, kluczowa reakcja biotransformacji fazy II, polega na sprzęgnięciu kwasu glukuronowego z ksenobiotykami lub metabolitami.

Proces ten jest obfity w tkankach organizmu i wykorzystuje kwas D-glukuronowy, pochodzący endogennie z D-glukozy. Kwas D-glukuronowy tworzy koniugaty z różnymi grupami funkcyjnymi.

Enzymy katalizujące tę reakcję, zwane UGT, są ściśle związane z mikrosomalnymi oksydazami o mieszanej funkcji.

Tworzenie glukuronidu jest inicjowane przez syntezę aktywowanego koenzymu, po której następuje przeniesienie ugrupowania glukuronylowego do substratu.

O-glukuronidy powstają, gdy kwas glukuronowy wiąże się z tlenem w kwasie karboksylowym lub grupie hydroksylowej substratu.

N-glukuronidy powstają, gdy kwas glukuronowy jest przyłączony do azotu w lekach zawierających aminy, amidy lub sulfonamidy.

S- i C-glukuronidy powstają, gdy ugrupowanie glukuronylowe jest połączone odpowiednio z siarką tiolową i węglem nukleofilowym.

Reakcje te znacznie zwiększają hydrofilowość leków, wspomagając detoksykację i ułatwiając wydalanie.