5.9: Reakcje fazy II: Sulfatyzacja i koniugacja z α-aminokwasami

Sulfatyzacja i koniugacja α-aminokwasów to dwie krytyczne reakcje biotransformacji w metabolizmie leków. Sulfatyzacja, reakcja biotransformacji fazy II, obejmuje dodanie polarnej grupy siarczanowej do leku, zwiększając jego rozpuszczalność w wodzie i promując wydalanie. Proces ten może występować jednocześnie lub niezależnie od glukuronidacji. Enzymy niemikrosomalne sulfotransferazy katalizują ten proces. Reakcja obejmuje aktywację 3'-fosfoadenozyno-5'-fosfosiarczanu lub koenzymu PAPS, przeniesienie grupy siarkowej do substratu i utworzenie siarczanowanego metabolitu. Różne leki, w tym te zawierające fenole, alkohole, aryloaminy, N-hydroksyloaminy i N-hydroksyamidy (takie jak acetaminofen, minoksydyl i morfina), ulegają sulfatyzacji. Powstałe koniugaty siarczanowe są farmakologicznie aktywne i mogą powodować uszkodzenie tkanek lub karcynogenezę.

Sprzęganie α-aminokwasów, kolejna reakcja fazy II, obejmuje łączenie leku z α-aminokwasem, takim jak glicyna lub glutamina. Reakcja ta jest katalizowana przez acylotransferazy. Mechanizm reakcji obejmuje aktywację α-aminokwasu, jego przeniesienie do substratu leku i utworzenie sprzężonego metabolitu. Leki z kwasami alifatycznymi, alicyklicznymi, arylowymi lub heterocyklicznymi arylowymi, takimi jak kwas salicylowy i walproinowy, ulegają sprzęganiu α-aminokwasów.

Zasiarczanie, reakcja biotransformacji fazy II, polega na dodaniu polarnej grupy siarczanowej do leku.

Proces ten jest katalizowany przez niemikrosulfotransferazy i obejmuje aktywację koenzymu PAPS, przenoszenie grup siarczanowych do substratu i wytwarzanie siarczanowych metabolitów.

Leki zawierające fenole, alkohole, aminy aromatyczne i amidy, takie jak paracetamol, minoksydyl i morfina, ulegają siarczanowaniu.

Koniugaty siarczanowe mogą być aktywne farmakologicznie, potencjalnie powodując uszkodzenie tkanek lub kancerogenezę.

Koniugacja α-aminokwasów polega na połączeniu leku z α-aminokwasem, takim jak glicyna lub glutamina.

Acylotransferazy katalizują tę reakcję poprzez przeniesienie α-aminokwasu do substratu leku.

Proces ten polega na aktywacji substratu kwasu karboksylowego, a następnie acylacji α-aminokwasu przez acylo-CoA, katalizowany przez N-acylotransferazę, tworząc sprzężony metabolit.

Leki z alifatycznymi lub aromatycznymi kwasami karboksylowymi, takie jak kwas walproinowy i salicylowy, ulegają tej koniugacji.