Pomiar i leczenie supresji w amblyopii

Podsumowanie

Lezkość jest zaburzeniem rozwojowym kory wzrokowej, któremu często towarzyszy silna supresja jednego oka. Przedstawiamy nową technikę pomiaru i leczenia supresji międzypocznej u pacjentów z amblyopią, którą można wdrożyć przy użyciu gogli wirtualnej rzeczywistości lub przenośnego urządzenia iPod Touch.

Streszczenie

Amblyopia, zaburzenie rozwojowe kory wzrokowej, jest jedną z głównych przyczyn dysfunkcji wzroku w populacji w wieku produkcyjnym. Obecne szacunki określają rozpowszechnienie amblyopii na około 1-3%^1-3, przy czym większość przypadków ma charakter monokularny². Amblyopia jest najczęściej spowodowana nieprawidłowym ustawieniem gałek ocznych (zez), rozmyciem wynikającym z nierównych wad refrakcji (anizometropia), a w niektórych przypadkach deprywacją formy.

Choć zmętnienie widzenia (amblyopia) jest początkowo spowodowane nieprawidłowym dopływem bodźców wzrokowych w okresie niemowlęcym, po ustabilizowaniu się stanu chorobowego deficyt wzrokowy często utrzymuje się nawet po przywróceniu prawidłowego dopływu bodźców za pomocą operacji i/lub korekcji refrakcyjnej. Wynika to z faktu, że amblyopia jest rezultatem nieprawidłowego rozwoju kory wzrokowej, a nie problemu samego oka z amblyopią^4,5. Amblyopia charakteryzuje się zarówno deficytami monokularnymi, jak i binokularnymi^6,7, które obejmują odpowiednio upośledzenie ostrości wzroku oraz słabą lub nieobecną stereopsję. Dysfunkcja wzrokowa w amblyopii jest często powiązana z silną supresją bodźców z oka z amblyopią w warunkach widzenia binokularnego⁸. Niedawne prace wskazały, że supresja może odgrywać kluczową rolę zarówno w deficytach monokularnych, jak i binokularnych związanych z amblyopią^9,10.

Obecne testy kliniczne w kierunku supresji mają tendencję do weryfikowania obecności lub braku supresji, zamiast dostarczać ilościowego pomiaru stopnia jej występowania. W niniejszej pracy opisujemy technikę pomiaru supresji amblyopijnej za pomocą kompaktowego, przenośnego urządzenia^11,12. Urządzenie składa się z laptopa połączonego z goglami wirtualnej rzeczywistości. Nowatorstwo tej techniki polega na sposobie prezentowania bodźców wizualnych w celu pomiaru supresji. Bodźce są wyświetlane oku z amblyopią przy wysokim kontraście, podczas gdy kontrast bodźców wyświetlanych oku nieamblyopijnemu jest zmieniany. Pacjenci wykonują proste zadanie sygnał/szum, które umożliwia precyzyjny pomiar siły pobudzających interakcji binokularnych. Przesunięcie kontrastu, przy którym żadne z oczu nie wykazuje przewagi w wynikach, stanowi pomiar „punktu równowagi” i jest bezpośrednią miarą supresji. Technika ta została zwalidowana psychofizycznie zarówno w grupach kontrolnych^13,14, jak i u pacjentów^6,9,11.

Oprócz pomiaru supresji technika ta stanowi również podstawę nowej formy leczenia mającej na celu zmniejszenie supresji w czasie oraz poprawę funkcji binokularnej, a często także monokularnej u dorosłych pacjentów z amblyopią^12,15,16. To nowe podejście terapeutyczne może być wdrożone za pomocą opisanego powyżej systemu gogli lub specjalnie zmodyfikowanego urządzenia iPod touch¹⁵.

Protokół

1. Pomiar supresji

1. Przed rozpoczęciem pomiaru supresji należy przekazać pacjentowi szczegółowe instrukcje (patrz 1.8) i zaprezentować na ekranie laptopa bodźce wizualne dotyczące kroków od 1.2 do 1.8 poniżej. Przez cały czas trwania procedury wszyscy pacjenci powinni nosić pełną korekcję refrakcyjną (okulary/soczewki kontaktowe), odpowiednio dostosowaną do odległości roboczej.
2. Gogle (eMagin 8700) powinny zostać założone pacjentowi (na okulary/soczewki kontaktowe) i odpowiednio dopasowane. Należy upewnić się, że ekrany znajdują się równolegle do powierzchni gałki ocznej. Ekrany można regulować, aby uwzględnić odległość międzyźreniczną każdego pacjenta. Instrukcje dotyczące podłączenia i kalibracji gogli można znaleźć tutaj: http://www.3dvisor.com/wpcontent/uploads/2010/08/UserGuide10.7.pdf.
3. Bodźce składają się z dwóch populacji poruszających się kropek: jednej populacji poruszającej się w wspólnym kierunku (kropki „sygnałowe”) oraz drugiej poruszającej się w losowych kierunkach (kropki „szumowe”). Zadaniem obserwatora jest wskazanie kierunku sygnału. Trudność zadania jest manipulowana poprzez zmianę względnej proporcji kropek sygnałowych do szumowych w bodźcu.
4. Dedykowane programy Matlab sterujące tymi pomiarami wykorzystują procedurę schodkową 3-down 1-up. Istnieją dwa oddzielne etapy pomiarowe. Pierwszy wyznacza próg binokularny, czyli progową liczbę kropek sygnałowych wymaganą w sytuacji, gdy zarówno kropki sygnałowe, jak i szumowe są prezentowane obu oczom przy wysokim kontraście. Drugi program mierzy dysbalans kontrastu niezbędny do osiągnięcia tego samego progu w sytuacji, gdy populacje kropek są prezentowane osobno do każdego oka.
5. Różne obrazy są wyświetlane na ekranach gogli za pomocą urządzenia Matrox DualHead2Go, (Montreal, Kanada).
6. Aby rozpocząć ocenę supresji, należy najpierw zmierzyć próg binokularny. W tym kroku te same bodźce wizualne są prezentowane obu oczom, a mierzona jest minimalna liczba kropek sygnałowych niezbędna do dokładnego określenia kierunku ruchu kropek.
7. W celu wyrównania osi oczu, na ekranach w każdym oku wyświetlana będzie czarna połowa krzyża na białym tle. Pacjent jest proszony o przesuwanie za pomocą klawiatury połowy krzyża widzianej przez oko amblyopijne, aż zrówna się ona z połową widzianą przez oko zdrowe. Ważne jest, aby poinformować pacjenta, że obraz widziany przez oko amblyopijne może być niewyraźny, ale kluczowe jest samo wyrównanie. Jeśli poruszający się obraz zniknie z pola widzenia, należy poprosić pacjenta o częstsze mruganie, co może poprawić widoczność obrazu. Po każdym pomiarze można wyekstrahować dokładne wyrównanie oczu (wartości pikselowe), aby ustalić powtarzalność tego zadania.
8. Gdy pacjent zgłosi, że połowy krzyży są wyrównane, można rozpocząć procedurę pomiarową. Każdy pomiar trwa około trzech minut. Dla każdej z dwóch części pomiaru wykonuje się pięć krótkich pomiarów schodkowych. Przed rozpoczęciem pomiaru należy przekazać następujące instrukcje:
9. Instrukcje dla obserwatora:
   „Podczas tego testu zostanie Pan/Pani poproszony/a o określenie kierunku ruchu obrazów”.
   „Zobaczy Pan/Pani grupę białych/szarych kropek na szarym tle. Po każdej prezentacji poproszę o decyzję, czy kropki poruszają się głównie w lewo, czy w prawo, używając lewego i prawego klawisza strzałki na klawiaturze przed Panem/Panią”.
   „Istnieją dwie grupy kropek: niektóre poruszają się płynnie w lewo lub w prawo (kropki sygnałowe), a druga grupa zdaje się poruszać w losowych kierunkach”.
   „Proszę spróbować określić, w którym kierunku poruszają się kropki sygnałowe (w prawo czy w lewo) pośród chaosu kropek losowych”. „W miarę podejmowania kolejnych decyzji liczba kropek losowych będzie rosła, co utrudni dostrzeżenie kropek sygnałowych; gdy stanie się to na tyle trudne, że nie będzie Pan/Pani w stanie określić kierunku, proszę po prostu podać najbardziej prawdopodobny kierunek”.
10. Można teraz rozpocząć pierwszy pomiar. Dobrą instrukcją „w ostatniej chwili” jest przypomnienie uczestnikowi o regularnym mruganiu („dobrym momentem na mrugnięcie jest chwila naciskania przycisku”).
11. Wykonuje się teraz pięć pomiarów z wykorzystaniem binokularnego paradygmatu schodkowego. Wyrównanie oczu jest powtarzane przed rozpoczęciem każdego pomiaru.
12. Wynikiem każdego pomiaru jest progowa liczba kropek sygnałowych (z całkowitej liczby 100 kropek) wymagana do prawidłowego określenia kierunku, gdy oba oczy widzą te same bodźce. Program raportuje również zakres odpowiedzi jako błąd standardowy pomiaru.
13. W przypadku następnego pomiaru, schodkowego pomiaru kontrastu, pięć wyników z binokularnych procedur schodkowych jest uśredniane, a otrzymany próg definiuje liczbę kropek sygnałowych prezentowanych oku amblyopijnemu. Pozostałe kropki szumowe są prezentowane oku zdrowemu przy zmiennym kontraście w celu oceny supresji.
14. W tym pomiarze oko amblyopijne zawsze widzi kropki o wysokim kontraście, natomiast kontrast kropek szumowych wyświetlanych oku zdrowemu jest zmieniany za pomocą procedury schodkowej. Na początku procedury schodkowej ustalona liczba kropek sygnałowych (uzyskana w kroku 1.11) jest prezentowana oku amblyopijnemu przy kontraście 100%, a pozostała liczba kropek szumowych jest prezentowana oku zdrowemu przy kontraście 0% (tzn. kropki szumowe nie są widoczne, co skutkuje minimalną supresją). Prawidłowa identyfikacja kierunku kropek sygnałowych skutkuje zwiększeniem kontrastu kropek szumowych prezentowanych oku zdrowemu zgodnie z algorytmem schodkowym 3-down 1-up. W trakcie pomiaru kontrast kropek szumowych prezentowanych oku zdrowemu jest zmieniany przez procedurę schodkową, aż wydajność zadania zbiegnie się do 79% poprawnych odpowiedzi. Wskazuje to, że kropki sygnałowe i szumowe są łączone między oboma oczami, aby uzyskać ten sam poziom wydajności zadania, który zaobserwowano w warunkach widzenia binokularnego (krok 1.11). Stosunek kontrastu kropek sygnałowych prezentowanych oku amblyopijnemu (zawsze 100%) do kontrastu kropek szumowych prezentowanych oku zdrowemu w punkcie progowym jest miarą punktu równowagi. Zwiększenie kontrastu kropek szumowych prezentowanych oku zdrowemu powyżej tego punktu spowodowałoby supresję kropek sygnałowych prezentowanych oku amblyopijnemu i pogorszenie wydajności zadania.
15. Wykonuje się pięć pomiarów dysbalansu kontrastu i oblicza wynik średni. Wynik informuje badacza o poziomie dysbalansu kontrastu, który jest niezbędny do pokonania supresji i umożliwienia oku amblyopijnemu oraz oku zdrowemu jednoczesnego widzenia kropek.

2. Szkolenie z zastosowaniem tej metody

1. Nierównowaga kontrastu ustalona w kroku 1.14 powyżej może służyć jako punkt wyjścia dla programu treningowego. Trening polega na zintegrowaniu obrazów dichoptycznych z nierównowagą kontrastu w formie gry wideo („tetris”). Gra wideo może zostać zaimplementowana w goglach wirtualnej rzeczywistości lub na urządzeniu iPod Touch.
2. Gra wideo tetris polega na dopasowywaniu do siebie serii spadających klocków w celu utworzenia pełnych linii. Oko amblyopiczne widzi klocki o pełnym kontraście, a oko zdrowe widzi obrazy o zredukowanym kontraście. Aby gra przebiegała pomyślnie, informacje prezentowane każdemu oku muszą być postrzegane jednocześnie.
3. W miarę kontynuacji programu treningowego nierównowaga kontrastu jest zmniejszana poprzez zwiększanie kontrastu dla oka zdrowego, co utrudnia systemowi wzrokowemu przezwyciężenie supresji wywołanej przez bardziej podobne obrazy dichoptyczne.
4. Czas trwania treningu powinien wynosić 1-2 hr dziennie i być kontynuowany do momentu, gdy nie zaobserwuje się dalszej poprawy nierównowagi kontrastu (zwiększenia kontrastu prezentowanego oku zdrowemu). Podczas programu treningowego należy regularnie przeprowadzać kontrole funkcji monokularnej i binokularnej (częstotliwość zależna od wieku pacjenta i schorzenia podstawowego). Szczególnie istotne dla raportowania postępów są testy ostrości wzroku monokularnego, stereopsji oraz standardowe testy supresji.

Wyniki

Poziom supresji stwierdzony w opisanym метоdzie zależy od podstawowej przyczyny amblyopii, wcześniejszego leczenia, stosowania korekcji refrakcji oraz ostrości wzroku. Ponieważ każdy pacjent ma bardzo indywidualną historię choroby, trudno jest zdefiniować „normalne” wartości supresji lub dokonywać porównań między osobami. Zazwyczaj oczekuje się, że osoby z gorszą ostrością wzroku będą wykazywać głębszy poziom supresji⁹. Podczas treningu, w miarę jak zmniejszamy nierównowagę kontrastu między oczami, głębokość supresji zazwyczaj maleje, co prowadzi do poprawy szeregu funkcji binokularnych i monokularnych. Zmiana ta w zakresie supresji została wykazana w kilku populacjach pacjentów (patrz ryciny 3 i 4 w źródle¹², tabela 3 i rycina 9 w źródle ¹⁵ oraz rycina 2 w źródle ¹⁶). Należy zauważyć, że szczegółowe pomiary supresji z zastosowaniem tej techniki mają potencjał do pogłębienia naszej wiedzy na temat zespołu amblyopii.

Rysunek 1. Sprzęt wykorzystany do pomiaru supresji, obejmujący: 1) laptop, 2) gogle, 3) rozdzielacz sygnału.

Rysunek 2. Gogle prawidłowo dopasowane do uczestnika badania.

Rycina 3. Przegląd bodźców w postaci kinetogramu z losowymi kropkami (Krok 1.2/1.3). Górny panel przedstawia fazę wyrównania, w której każdemu oku monokularnie wyświetlane jest półkrzyż jako wskazówka do wyrównania binokularnego. Środkowy panel obrazuje paradygmat sygnał do szumu, w którym kropki sygnałowe są prezentowane wyłącznie oku amblyopijnemu, a kropki szumu oku zdrowemu; w warunkach binokularnych sygnał i szum są łączone w celu wyznaczenia progu koherencji ruchu, który jest następnie wykorzystywany w etapie pomiaru ze zmiennym kontrastem. Dolny panel przedstawia próg kontrastu; procedura ta wykorzystuje próg koherencji ruchu przy stałym poziomie sygnału do szumu i wyświetla zmienne poziomy kontrastu dla obu oczu. Punkt, w którym oba oczy rejestrują zrównoważony sygnał binokularny, stanowi próg kontrastu lub „punkt równowagi”.

Rycina 4. (Krok 1.7) Ekrany wyrównania widziane przez gogle; poziome i pionowe klawisze strzałek służą do wyrównywania celów, aż do momentu wyświetlenia pełnego krzyża.

Rycina 5. Przegląd protokołu treningowego.

Rysunek 6. Przykład danych klinicznych i psychofizycznych uzyskanych od jednego dorosłego uczestnika ze zzezowym amblyopią, który ukończył procedurę treningową (kroki 2.1 do 2.4). Rysunek 6A przedstawia zmianę ostrości wzroku (mierzonej za pomocą tablicy logarytmicznej w jednostkach logMAR w ciągu czterech tygodni treningu zarówno dla oka amblyopijnego (AME), jak i oka zdrowego (FFE)). Mniejsze wartości LogMAR wskazują na lepszą ostrość wzroku. Skumulowana liczba godzin rozgrywki jest podana w nawiasach na osi x. Rysunek 6B przedstawia zmianę dysbalansu kontrastu w ciągu czterech tygodni treningu. Oś y pokazuje kontrast, który mógł być tolerowany w oku zdrowym, zatem większe wartości wskazują na mniejszą supresję. Na początku treningu w oku zdrowym tolerowany był tylko 30% kontrastu, zanim nastąpiła supresja oka amblyopijnego. Jednak w miarę postępu treningu tolerowany był większy kontrast, co wskazuje na redukcję supresji. Rysunek 6C pokazuje poprawę stereopsji w okresie treningu (mierzoną testem stereo Randot). Zero na osi y oznacza brak widzenia stereoskopowego, a rosnące wartości wskazują na poprawę czułości stereoskopowej (jednostki stanowią odwrotność progu stereo w sekundach łuku).

Rysunek 7. Standardowe testy kliniczne stosowane do oceny stanu widzenia obuocznego przed i po treningu, w tym test Wortha 4 punktów (lewa góra), soczewki Bagolliniego (prawa góra), test stereopsji Randota (lewa dół) oraz test stereopsji TNO (prawa dół).

Dyskusja

Techniki pomiaru i leczenia supresji opisane w niniejszej pracy opierają się w kluczowy sposób na manipulacji kontrastem obrazów widzianych przez każde z oczu. W szczególności, względna nierównowaga kontrastu międzyocznego, przy której dochodzi do kombinacji binokularnej, tzn. „kontrast punktu równowagi”, stanowi miarę supresji^6,11,17. Ponadto, poprzez wielokrotną ekspozycję pacjentów z amblyopią i supresją na „zrównoważone” bodźce wizualne, możliwe jest zmniejszenie supresji i potencjalna poprawa funkcji widzenia zarówno monokularnego, jak i binokularnego^12,15,16. Techniki te stanowią odpowiednio postęp w pomiarze supresji oraz nowe podejście do leczenia amblyopii. Obecnie dostępne testy kliniczne oceniające supresję, takie jak test Wortha (4 światła) oraz prążkowane soczewki Bagoliniego, określają jedynie obecność lub brak supresji, a inne testy, takie jak pręt sbisa, ilościowo określają poziom supresji przy użyciu filtrów neutralnych. Nasza technika dostarcza dodatkowych informacji klinicznych, umożliwiając precyzyjne ilościowe określenie siły supresji. Amblyopia, często powiązana z supresją, jest zazwyczaj leczona poprzez zasłanianie oka nieamblyopicznego lub pogarszanie obrazu w oku nieamblyopicznym w celu wymuszenia korzystania z oka amblyopicznego¹⁸. Chociaż technika ta jest skuteczna w poprawie funkcji oka amblyopicznego¹⁸, nie odnosi się ona bezpośrednio do deficytów binokularnych związanych z amblyopią. Nasza technika jest bezpośrednio nakierowana na binokularną funkcję widzenia i stwierdziliśmy, że podejście to może poprawić funkcję monokularną i binokularną u dorosłych pacjentów z amblyopią^12,15,16. Opisane metody pomiaru i leczenia nadają się do stosowania u dorosłych i dzieci, choć gry mogą wymagać adaptacji do użytku w młodszych populacjach pediatrycznych. Obecnie opracowujemy dodatkowe gry w tym celu.

Nasze techniki mają pewne ograniczenia. Niektórym pacjentom ze zezem i silną supresją trudno jest wyrównać obrazy prezentowane każdemu oku na początku protokołu pomiaru supresji. Chociaż tacy pacjenci są w stanie wyrównać obrazy¹⁷, proces ten może być czasochłonny. W odniesieniu do leczenia istotne jest, aby w trakcie całego reżimu treningowego współpracować z odpowiednio wykwalifikowanym klinicystą oraz rozważyć ryzyko wystąpienia diplopii (podwójnego widzenia) w przypadku zmniejszenia supresji. Nasze wcześniejsze prace nad tą metodą leczenia koncentrowały się na pacjentach z anizometropią lub zezem małokątowym i u żadnego z nich nie wystąpiła diplopia, niemniej jednak ryzyko diplopii powinno być dokładnie rozważone przez odpowiednio wykwalifikowanego klinicystę w odniesieniu do każdego pacjenta indywidualnie przed rozpoczęciem leczenia.

Przy pierwszym konfigurowaniu technik ważne jest upewnienie się, że wszystkie połączenia sprzętowe są stabilne, a wszystkie odpowiednie sterowniki zostały zainstalowane i zaktualizowane na komputerze hosta. Ważne jest również korzystanie z komputera wyposażonego w kartę graficzną kompatybilną z kartą graficzną Matrox opisaną w protokole, która obsługuje rozdzielczość ekranu 1600x600 (po zainstalowaniu sterowników Matrox), aby zapewnić odrębny obraz na każdym ekranie gogli. Stwierdzono, że większość problemów pojawiających się podczas konfiguracji systemu wynika z nieprawidłowych ustawień rozdzielczości ekranu oraz braku aktualnych sterowników dla niezbędnego sprzętu. Ważne jest również upewnienie się, że oba ekrany gogli mają taką samą luminancję przed pomiarem supresji, aby zapewnić dokładne i stabilne pomiary.

Opisane techniki stanowią podstawę do dalszego rozwoju metod pomiaru i leczenia supresji. W szczególności opracowanie bardziej angażujących gier wideo, opartych na podstawowej zasadzie różnicowania kontrastu między oczami, mogłoby uczynić to podejście bardziej efektywnym i atrakcyjnym dla młodszych pacjentów. Poza zastosowaniem klinicznym, techniki te mogą być również wykorzystywane w badaniach nad mechanizmami neuronalnymi leżącymi u podstaw supresji oraz rolą, jaką interakcje hamujące między oczami pełnią w prawidłowo funkcjonującym systemie wzrokowym¹³.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Sprzęt do pomiaru supresji
Komputer wyposażony w kartę graficzną kompatybilną z urządzeniem Matrox Duel Head to Go (patrz poniżej) oraz Psychtoolbox19,20	Dowolny odpowiedni producent
Oprogramowanie Matlab w wersji kompatybilnej z Psychtoolbox	Mathworks
Psychtoolbox oraz specjalistyczne oprogramowanie do generowania bodźców	Psychtoolbox		Psychtoolbox jest dostępny do pobrania ze strony psychtoolbox.org, a dodatkowe specjalistyczne oprogramowanie jest dostępne od autora korespondencyjnego na prośbę.
Matrox Duel Head to Go	Matrox
Z800 3D dual pro-HMD gogle wideo	eMagin Corporation
Sprzęt do leczenia supresji
iPod Touch	Apple
Nakładka na ekran umożliwiająca dichopowe oglądanie obrazu z iPoda	Spatial View
Specjalistyczne oprogramowanie do terapeutycznej gry w tetrisa			Oprogramowanie zostało stworzone przy użyciu własnego zestawu SDK firmy Spatial View; pełne szczegóły zostały opublikowane wcześniej15