Artykuł metodologiczny

Tworzenie dynamicznych obrazów krótkotrwałych wahań dopaminy za pomocą lp-ntPET: Dopaminowe filmy z palenia papierosów

18.2K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/50358

⸱

6 sierpnia 2013

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Diagnostic Radiology, Yale University, 2Psychiatry, Yale University, 3Yale PET Center, Yale University, 4Biomedical Engineering, Yale University, 5Nuclear Medicine, Massachusetts General Hospital, 6Radiological Sciences, University of California, Irvine

W tym artykule

Podsumowanie

Prezentujemy nowatorskie podejście do obrazowania PET do wychwytywania wahań dopaminy wywołanych paleniem papierosów. Badani palą w skanerze PET. Dynamiczne obrazy PET są modelowane woksel po wokselu w czasie przez lp-ntPET, który zawiera zmienny w czasie termin dopaminy. Wyniki są "filmami" wahań dopaminy w prążkowiu podczas palenia.

Streszczenie

Opisujemy eksperymentalne i statystyczne kroki tworzenia filmów dopaminowych w mózgu na podstawie dynamicznych danych PET. Filmy przedstawiają wahania dopaminy z minuty na minutę wywołane paleniem papierosa. Palacz jest obrazowany podczas naturalnego doświadczenia palenia, podczas gdy inne możliwe efekty zakłócające (takie jak ruchy głowy, oczekiwanie, nowość lub niechęć do ciągłego palenia) są zminimalizowane.

Prezentujemy szczegóły naszej unikalnej analizy. Konwencjonalne metody analizy PET szacują niezmienne w czasie parametry modelu kinetycznego, które nie są w stanie uchwycić krótkoterminowych wahań uwalniania neuroprzekaźników. Nasza analiza - dająca film dopaminowy - opiera się na naszej pracy z modelami kinetycznymi i innymi technikami dekompozycji, które pozwalają na uzyskanie parametrów zmiennych w czasie 1-7. Ten aspekt analizy - zmienność czasowa - jest kluczowy dla naszej pracy. Ponieważ nasz model ma również parametry liniowe, praktyczne jest zastosowanie go na poziomie wokseli z punktu widzenia obliczeń. Technika analizy składa się z pięciu głównych etapów: wstępnego przetwarzania, modelowania, porównania statystycznego, maskowania i wizualizacji. Wstępne przetwarzanie danych PET jest stosowane za pomocą unikalnego filtra przestrzennego "HYPR" 8, który redukuje szum przestrzenny, ale zachowuje krytyczne informacje czasowe. Modelowanie identyfikuje funkcję zmienną w czasie, która najlepiej opisuje wpływ dopaminy na wychwyt 11C-rakloprydów. Krok statystyczny porównuje dopasowanie naszego modelu 7 (lp-ntPET) z konwencjonalnym modelem 9. Maskowanie ogranicza traktowanie do tych wokseli, które najlepiej opisuje nowy model. Wizualizacja odwzorowuje funkcję dopaminy w każdym wokselu na skalę kolorów i tworzy film dopaminowy. Przedstawiono wyniki pośrednie oraz przykładowe filmy dopaminowe dotyczące palenia papierosów.

Wprowadzenie

Pomimo przytłaczających dowodów na ryzyko medyczne, palenie tytoniu jest nadal poważnym problemem zdrowotnym. Po prostu bardzo trudno jest rzucić palenie. Ponad 20% dorosłej populacji USA nadal pali, a większość palaczy, którzy próbują rzucić palenie, wraca do nałogu w ciągu pierwszego miesiąca 10. Niestety, dostępnych jest niewiele metod leczenia, które mogłyby pomóc w rzuceniu palenia i/lub zmniejszeniu uzależnienia od nikotyny. W naszym laboratorium jesteśmy zainteresowani wykorzystaniem obrazowania PET do zrozumienia uzależnienia i uzależnienia, aby pomóc w opracowaniu nowych leków na rzucenie palenia i inne zażywanie narkotyków.

Uważa się, że szybki wzrost dopaminy w prążkowiu koduje uzależnienie od narkotyków i zachowań 11, a szybki powrót dopaminy do stanu wyjściowego może być związany z odstawieniem i późniejszym poszukiwaniem narkotyków. W przypadku niektórych uzależniających substancji i zachowań, takich jak palenie papierosów, wzrost dopaminy w prążkowiu jest bardzo krótkotrwały (minuty); wielkość wzrostu nie jest duża (1-2 razy wartość bazowa); A zasięg przestrzenny tych reakcji może być ograniczony do małych podregionów prążkowia.

Eksperymenty na zwierzętach wyraźnie pokazują, że nikotyna powoduje uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym szczurów 12. Jednak wczesne próby – przy użyciu konwencjonalnych analiz – mające na celu oszacowanie zmian dopaminy u ludzi w trakcie lub po nikotynie lub paleniu tytoniu przyniosły niewiarygodne i sprzeczne wyniki. Niektóre z tych badań pozwoliły palaczom palić poza skanerem. Inni dostarczali pacjentowi tylko nikotynę. Aby jak najlepiej zbadać uzależnienie od papierosów, postanowiliśmy opracować lepsze protokoły obrazowania i uzupełnić je o zaawansowane analizy, które pozwoliłyby nam uchwycić reakcję mózgu na quasi-naturalne zachowanie związane z paleniem.

Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) jest unikalna wśród technik skanowania mózgu pod względem zdolności do badania neurochemii ludzkiego mózgu in vivo. Istnieje wiele znaczników PET, które śledzą receptory dopaminy, a wiele z nich jest podatnych na konkurencję z endogenną dopaminą. Niestety, konwencjonalne metody analizy obrazu PET szacują stosunek związanego do wolnego znacznika w stanie ustalonym, znany jako potencjał wiązania (analogicznie do metod in vitro), na podstawie dynamicznych obrazów PET. Przyjmuje się, że widoczna zmiana współczynnika stanu stacjonarnego (np. od wartości początkowej do stanu palenia tytoniu) wskazuje na zmianę dopaminy. Ale zmiany dopaminy związane z uzależnieniem są z natury przejściowe, więc szacunki ilości w stanie stacjonarnym są błędne. Co więcej, typowa analiza obszaru zainteresowania uśrednia stężenie znacznika w dużych anatomicznie zdefiniowanych regionach i prawdopodobnie pominie wysoce zlokalizowane reakcje mózgu - takie jak te, których oczekujemy od palenia papierosów. Wcześniejsze badania PET dotyczące palenia mogły również ucierpieć z powodu ruchu głów palaczy podczas palenia w skanerze.

Funkcjonalny rezonans magnetyczny (fMRI) oferuje niezbędną rozdzielczość przestrzenną i czasową, która byłaby potrzebna do uchwycenia zdarzeń zachodzących w podregionach prążkowia w minutowej skali czasowej, ale fMRI brakuje molekularnej specyficzności PET. Sygnał BOLD wywodzi się ze zmian w przepływie krwi i dlatego jest neuronalnie i molekularnie niespecyficzny. W ten sposób wykorzystaliśmy PET - ale w nowy sposób. Celem tego protokołu było oszacowanie krótkich i zlokalizowanych reakcji dopaminy na palenie, ponieważ uważa się, że leżą one u podstaw neurochemicznej manifestacji głodu i zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków.

Aby oszacować przejściowe stany dopaminy, które są rejestrowane w dynamicznych obrazach PET wykonanych za pomocą ligandów receptora dopaminy, wcześniej wprowadziliśmy serię modeli kinetycznych, zbiorczo określanych jako "ntPET" dla neuroprzekaźnika PET 1,5,6,19, które były oparte na konwencjonalnym modelu dwutkankowym, ale zostały wzbogacone o warunki dotyczące zmienności czasowej dopaminy i interakcji między dopaminą a znacznikiem (tj. konkurencji). Modele te zostały zweryfikowane pod kątem złotego standardu. W szczególności wykazaliśmy, że nasze modele przewidują stężenia dopaminy w czasie na podstawie danych PET u szczurów, które są w dobrej zgodzie z jednocześnie nabytymi pomiarami mikrodializy 4,7. Zalety: Najnowsze z naszych modeli są liniowe i nieparametryczne (np-ntPET) 1 lub liniowe i parametryczne (lp-ntPET)7. Ten ostatni model wywodzi się z wcześniejszego modelu liniowego wprowadzonego przez Alperta i wsp. 20. Linearyzacja jest kluczowym osiągnięciem, ponieważ zapewnia, że zastosowanie modeli do danych dynamicznych na poziomie wokseli jest proste obliczeniowo. W niedawnym artykule potwierdzającym słuszność koncepcji udało nam się stworzyć filmy dopaminowe przedstawiające człowieka wykonującego zadanie motoryczne 3 i pokazać, że filmy były wrażliwe na czas zadania motorycznego, jak można by się spodziewać. Filmy są reprezentacją przebiegu czasowego poziomu dopaminy przy każdym wokselu na obrazie. Metody woksel po wokselu w PET na ogół charakteryzują się niskim stosunkiem sygnału do szumu, więc aby zminimalizować szum związany z krzywymi aktywności czasowej (TAC) opartymi na wokselach, stosujemy innowacyjny filtr przestrzenny "HYPR", 8 jako etap przetwarzania wstępnego. Ten krok zachowuje kluczowe cechy czasowe odpowiadających wokseli przy jednoczesnej redukcji szumu.

Palenie to coś więcej niż dostarczanie nikotyny. Papierosy zawierają oprócz nikotyny 4000 substancji chemicznych. Podczas gdy uważa się, że nikotyna jest przede wszystkim odpowiedzialna za początkowe efekty uzależniające, wszystkie inne sygnały i sensoryczne składniki palenia stają się wzmacniające dla nałogowego palacza. Zdecydowaliśmy się zbadać całe zachowanie związane z paleniem, co oznaczało, że musieliśmy być w stanie zobrazować palaczy palących wewnątrz skanera PET. Niestety, z paleniem wiąże się ruch głowy. Aby wyeliminować artefakty ruchu głowy na naszych obrazach, używamy systemu śledzenia ruchu Vicra (NDI Systems, Waterloo, Kanada) i korekcji ruchu zdarzenie po zdarzeniu w ramach iteracyjnego algorytmu rekonstrukcji odzyskiwania rozdzielczości 21.

Nasze nowe metody skanowania i analizy są zaprojektowane tak, aby wydobywać i rejestrować krótkie i zlokalizowane stany przejściowe dopaminy, które są unikalnymi sygnaturami reakcji mózgu na uzależniające narkotyki i zachowania. Wykonywane woksel po wokselu, nasze modele tworzą dynamiczny zestaw obrazów fluktuacji dopaminy w prążkowiu - tj. "filmy dopaminowe". Filmy te stanowią nowy czasoprzestrzenny biomarker uzależnienia i mogą służyć jako bezpośredni, wielowymiarowy wskaźnik ryzyka uzależnienia i/lub wskaźnik skuteczności leczenia.

Protokół

Zarys całej procedury, opisanej poniżej, tworzenia wielowarstwowych filmów dopaminowych jest podsumowany na schemacie blokowym na rysunku 1.

  1. Skanowanie PET MR
    Wykonaj strukturalne badanie MR w innym dniu niż badanie PET. Skan MR zapewni anatomiczne odniesienie dla obrazów PET. Typowe parametry akwizycji dla strukturalnego rezonansu magnetycznego to: sekwencja impulsów 3D MPRAGE MR z TE = 3,3 ms, kąt odwrócenia = 7 stopni; Grubość plastra = 1,0 mm, 0,98 x 0,98 mm pikseli.
    1. Ćwicz PET/Palenie Sesja
      Umów się na ćwiczenie ruchu palenia w skanerze PET przed skanowaniem lub, najlepiej, podczas wcześniejszej wizyty w centrum PET. Pozwoli to uniknąć zamieszania lub dyskomfortu podczas właściwego skanowania PET. Wyeliminuje to również nowość polegającą na tym, że po raz pierwszy znajduje się w skanerze. Ponieważ Siemens HRRT jest skanerem mózgu o wysokiej rozdzielczości, tunel jest wąski, a prześwit dla palacza jest minimalny, aby przynieść papierosa do ust. Chociaż mamy wyrafinowany system reagowania na ruchy głowy, nadal zaleca się, aby palacz ćwiczył palenie, starając się nie ruszać głową.
    2. Przygotowanie pacjenta
      1. Linia dożylna
        Kroplówka musi zostać wprowadzona przez dyplomowaną pielęgniarkę i przygotowana do późniejszego podłączenia do pompy, która dostarcza znacznik. Znacznik zostanie wstrzyknięty pacjentowi przez linię dożylną.
      2. Monitor ruchu głowicy
        Przymocuj odblaskowe kulki na czubku głowy fotografowanej osoby. Lasery systemu śledzenia głowy Vicra sondują położenie kul odbijających światło z częstotliwością 20 Hz. Kule są przymocowane do sztywnego "narzędzia" w kształcie krzyża, a narzędzie jest przymocowane do czepka pływackiego z lycry noszonego przez badanego. Wyświetlanie pozycji narzędzia w czasie rzeczywistym powinno być wykorzystywane przez personel badawczy do monitorowania ruchu głowy i upewnienia się, że system laserowy ma niezakłócony widok narzędzia i stale rejestruje pozycję głowicy w celu późniejszego wykorzystania w rekonstrukcji obrazu.
    3. Przygotuj pompę wtryskową
      1. Zaprogramować pompę z odpowiednim paradygmatem infuzji dla rakloprydu Aby zmaksymalizować czułość obrazów PET na wahania dopaminy podczas skanowania, należy podać znacznik, 11C-raklopryd, jako początkowy bolus, a następnie stałą infuzję. Aby określić właściwe względne ilości znacznika, które należy dostarczyć w bolusie początkowym w porównaniu z infuzją, postępujemy zgodnie z metodą Carsona i wsp. 22 w celu obliczenia stosunku dawki w bolusie do szybkości infuzji ("Kbol" w jednostkach minut), biorąc pod uwagę wiedzę na temat funkcji odpowiedzi impulsowej 11C-rakloprydu u ludzi. Dostarczanie znacznika zgodnie z danym protokołem jest kontrolowane przez wewnętrzny program komputerowy, który steruje programowalną pompą infuzyjną.
    4. Uruchom filtr powietrza
      Aby wyeliminować bierne palenie z zestawu PET podczas palenia, umieść wlot filtra powietrza (Movex Inc, Northampton, PA) przed skanerem i nad głową badanego. Pozostaw miejsce dla osoby, która może przynieść papierosa do ust podczas palenia. Filtr jest włączany przed badaniem i jest używany we wszystkich warunkach, jeśli przeprowadzanych jest wiele skanów.
    5. Skanowanie transmisji
      Uzyskaj 9-minutowy skan transmisji przed wstrzyknięciem znacznika i uzyskaniem skanu PET. Transmisja jest pozyskiwana w celu stworzenia mapy 3D współczynnika tłumienia liniowego w całym mózgu. Mapa tłumienia wykorzystywana jest w rekonstrukcji obrazów emisyjnych (PET).
  2. Skanowanie PET
    1. Rozpocznij wstrzykiwanie i skanowanie PET
      Certyfikowany technolog medycyny nuklearnej musi podać znacznik. Zazwyczaj zespół dwóch technologów inicjuje jednoczesne podawanie znaczników i pozyskiwanie danych PET.
    2. Skale ocen w momencie palenia
      Podawaj proste kwestionariusze, ustnie, pacjentowi bezpośrednio przed i po paleniu. Palacz musi ocenić swoje pragnienie żywności, zaspokojenie głodu, haj nikotynowy i uczucie niechęci w skali od 1 do 100.
    3. Palenie
      Aby uchwycić reakcję dopaminy na naturalistyczne doświadczenie palenia, poinstruuj palacza, aby palił we własnym tempie, palił papierosy własnej marki i, co najważniejsze, palił samodzielnie, a nie nikotynę lub papierosa podawanego przez personel badawczy. Palacze, którzy od północy są abstynentami, wypalają po dwa papierosy z rzędu. Zazwyczaj potrzebują około 10 minut, aby wypalić oba papierosy.
    4. Skale ocen po paleniu (jak wspomniano powyżej).
  3. Badanie po skanowaniu PET
    1. Pełne skanowanie, wysłanie do rekonstrukcji przez MOLAR za pomocą Vicra data
      Po zakończeniu akwizycji zrekonstruuj dane w trybie listy (zapis każdego pojedynczego zdarzenia rozpadu wraz z jego czasem i lokalizacją) w obrazy emisyjne. Algorytm rekonstrukcji stosowany w naszym centrum jest algorytmem iteracyjnym (Carson, Barker i wsp. 21), który koryguje ruch na poziomie zdarzenia za pomocą nagrań Vicra o wysokiej częstotliwości. Algorytm zawiera również poprawki dotyczące rozproszenia, tłumienia, czasu martwego i normalizacji, geometrii skanera i funkcji rozproszenia punktów. Rekonstrukcja tworzy dynamiczną serię obrazów 3D PET we wcześniej wybranych ramach czasowych.
    2. Wstępne przetwarzanie MR i rejestracja MR-PET
      Użyj standardowych algorytmów, aby usunąć czaszkę z obrazu MR osoby badanej 23. MR musi zostać pozbawiony czaszki przed wyrównaniem z PET, ponieważ większość znaczników nie jest pobierana przez czaszkę.
  4. Filtruj dynamiczne dane PET za pomocą HYPR
    Zastosuj wariant metody filtrowania przestrzennego, Highly Constrained Backprojection (HYPR-LR) do wszystkich obrazów PET w sposób klatka po klatce, postępując zgodnie z pracą Christiana i in. 8,24. Atrakcyjność HYPR-LR polega na tym, że redukuje szum przestrzenny bez degradacji informacji czasowej przy każdym wokselu, którego użyjemy do stworzenia naszych filmów dopaminowych.
  5. Dopasuj dane PET do szablonu MR
    Dopasuj PET do danych MR pacjenta, aby uzyskać matrycę transformacji 1. (Zazwyczaj odbywa się to za pomocą obrazu z wczesnej fazy skanowania PET). Zarejestruj dane MR w standardowym szablonie MR, aby uzyskać macierz transformacji 2. Połącz transformacje 1 i 2, aby zarejestrować dane PET filtrowane przez HYPR w standardowej przestrzeni szablonów. Dane znajdują się teraz w standardowej przestrzeni anatomicznej z izotropowymi wokselami (2 mm x 2 mm x 2 mm).
  6. Zastosuj maskę prążkowia
    Raklopryd ma wystarczający kontrast sygnału do tła, aby można go było stosować tylko w prążkowiu. Jest to obszar mózgu, który jest zaangażowany w uzależnienie od narkotyków. Podążając za Martinezem i wsp. 25, nałóż maskę prążkowia przedspoidlowego (prążkowie brzuszne, jądro ogoniaste grzbietowe, skorupa grzbietowa) do wszystkich danych PET w przestrzeni szablonu.
  7. Dopasowania dwóch modeli oparte na wokselach
    1. Wybierz funkcje odpowiedzi dopaminowej dla lp-ntPET
      Wybierz funkcje odpowiedzi, które są zgodne z możliwymi reakcjami dopaminy na bodziec. Wybierając określony zestaw funkcji odpowiedzi, można ograniczyć kształt i czas szacowanych odpowiedzi dopaminy do krzywych, które są oczekiwane dla naszego konkretnego bodźca. W przypadku palenia tytoniu spodziewamy się jednomodalnego wzrostu i spadku stężenia dopaminy (krzywa w kształcie "zmienności gamma"). W przypadku palenia tytoniu po 45 minutach skanowania uwzględniane są rodziny funkcji odpowiedzi z czasem "startu" wynoszącym 40 minut (aby umożliwić pewne przewidywanie) i później.
    2. Zastosuj model lp-ntPET
      Dopasować model lp-ntPET do TAC PET dla każdego pojedynczego woksela w zamaskowanym obszarze zgodnie z metodą Normandina i in. 7. Równanie operacyjne modelu przedstawiono na rysunku 3a. Całka iloczynu PET TAC z każdą funkcją odpowiedzi staje się zbiorem liniowych funkcji bazowych, które współtworzą model (patrz ostatni składnik w równaniu operacyjnym). Ponieważ lp-ntPET jest liniową, opartą na funkcjach metodą dopasowywania dynamicznych danych PET, można ją zaimplementować do szybkiego oszacowania zarówno (a) parametrów kinetycznych rządzących działaniem znacznika, jak i (b) profilu czasowego względnej zmiany stężenia dopaminy podczas sesji skanowania, przy każdym wokselu.
      1. Tworzenie map WSSR
        Zapisz poniżej mapę ważonej sumy reszt do kwadratów (WSSR) dopasowania lp-ntPET do danych dla każdego woksela (WSSRlp-ntPET) do użytku. Dopasowanie modelu do każdego woksela daje obrazy parametrów znacznika: R1, k2, k2a i γ. R1 to względna wartość przepływu, k2 to szybkość wypływu w obszarze odniesienia, k2a to pozorna szybkość wypływu w obszarze docelowym, a γ to wielkość sygnału dopaminy. Ważona suma reszt podniesionych do kwadratu przy każdym wokselu może być również traktowana jako obraz.
    3. Zastosuj (konwencjonalny) wieloliniowy referencyjny model tkankowy (MRTM)
      Dopasuj model MRTM następujący po 9 do danych PET dotyczących aktywności czasowej dla każdego pojedynczego woksela w zamaskowanym obszarze. MRTM jest modelem liniowym - zwykle stosowanym do dynamicznych danych PET - który jest identyczny z lp-ntPET, z wyjątkiem tego, że brakuje w nim zmiennego w czasie składnika dopaminy. Dopasowanie MRTM do danych dotyczących wokseli daje oszacowania tylko trzech obrazów parametrycznych: R1, k2, k2a. Zapisz również mapę ważonej sumy kwadratów dopasowania MRTM (WSSRMRTM) do danych dla każdego woksela.
  8. Obliczanie mapy F
    Utwórz mapę F z sumy map kwadratowych, obliczając statystykę F dla każdego woksela w masce. Statystyka F porównuje WSSRlp-ntPET z WSSRMRTM, korygując różnice w stopniach swobody w odpowiednich pasowaniach.
  9. Próg F-map
    Proguj mapę F na wartości, która przekłada się na prawdopodobieństwo p < 0,05 (na podstawie stopni swobody w pasowaniach modelu). Próg jest taki sam dla każdego woksela. Zbinaryzuj mapę, aby utworzyć nową "maskę istotności", która zachowuje tylko te woksele w prążkowiu, których TAC PET są (statystycznie) lepiej dopasowane do lp-ntPET niż do MRTM.
  10. Filtrowanie maski istotności
    Wykonaj morfologiczne "otwarcie" (erozja, po której następuje dylatacja) na Masce Istotności, aby wyeliminować małe, izolowane skupiska wokseli, które, jak zakładamy, są spowodowane hałasem. Izotropowe jądro woksela 2 x 2 x 2 służy do usuwania izolowanych grup wokseli o średnicy 2 wokseli lub mniejszej. Mamy teraz Maskę Ostatecznego Znaczenia.
  11. Stwórz film 4D z dopaminą w kolorze
    Przechowuj wartość szacowanej krzywej dopaminy znormalizowanej przez k2a dla każdego woksela w końcowej masce znaczącej. Dane te stanowią "znormalizowane obrazy dopaminy" i będą 4-wymiarowe. W rzeczywistości są one względną wartością dopaminy w każdym punkcie czasowym dla każdego woksela, w którym stwierdzono znaczącą odpowiedź dopaminy na bodziec. Utwórz serię obrazów oznaczonych kolorami, stosując tabelę przeglądów kolorów do znormalizowanych obrazów dopaminy. Nałóż oznaczone kolorami obrazy dopaminy na odpowiedni obraz szablonu MR. Zapisz serię obrazów oznaczonych kolorami jako plik *.png. To jest jednoczęściowy "film dopaminowy". Ułóż filmy dopaminowe dla każdego wycinka zawierającego prążkowie brzuszne w jeden film. Ten układ jest wielowarstwowym filmem dopaminy.
  12. Analizuj dane dotyczące palenia i kontroluj dane w podobny sposób
    Przeprowadzić tę samą analizę na danych z każdego warunku doświadczalnego, który ma być zbadany. Na potrzeby tego projektu pozyskaliśmy i przeanalizowaliśmy dane dla każdego uczestnika w dwóch odrębnych warunkach: palenia tytoniu i kontroli (niepalenie).
  13. Porównaj palenie z kontrolą, konstruując złożony film dopaminowy
    Wyprodukuj filmy z dopaminą na ten sam temat w różnych warunkach, np. zadanie podstawowe lub pozorowane a palenie. Wyprodukuj "złożony film dopaminowy" dla jednego obiektu dla wszystkich wycinków prążkowia dla linii podstawowej i palenia.
  14. Uruchom movie
    Odtwórz "wieloczęściowy film dopaminowy" (pokazany w wynikach), aby odkryć przestrzenne i czasowe wzorce, które składają się na unikalną reakcję dopaminergiczną mózgu na palenie papierosów.

Wyniki

Rycina 2. Wpływ dwóch różnych filtrów przestrzennych HYPR na wygładzenie danych aktywności w czasie dla pojedynczego woksela prążkowia. Górny rząd: obrazy emisji PET z 11C-rakloprydy z 3-minutowej ramki wycentrowanej na 46,5 minucie (bez filtrowania, filtrowane jądrem 3 x 3 x 3 woksele, filtrowane jądrem 5 x 5 x 5 woksele). Środkowy rząd: obrazy emisji PET z 11C-rakloprydy z 3-minutowej ramki wycentrowanej na 61,5 minucie (bez filtrowania, filtrowane jądrem 3 x 3 x 3 woksele, filtrowane jądrem 5 x 5 x 5 woksele). Dolny rząd: odpowiadające im krzywe aktywności w czasie dla tego samego pojedynczego woksela w lewym grzbietowym jądrze ogonowym. Należy zauważyć, że widoczny spadek wychwytu 11C-rakloprydy (wynikający z uwalniania dopaminy) w momencie palenia zostaje zachowany, mimo że szum jest zmniejszony przy większym rozmiarze filtra.

Rysunek 3. Wybór reprezentatywnych funkcji odpowiedzi dopaminergicznej, które zostały obliczone wcześniej w celu dopasowania modelu lp-ntPET do danych czasowo-aktywnościowych PET w każdym wokselu zgodnie z Normandin et al. 7. W przypadku naszego paradygmatu palenia, palenie papierosa rozpoczyna się 45 minut po rozpoczęciu wstrzyknięcia znacznika. Nawet jeśli odpowiedzi dopaminergiczne w prążkowiu kodują oczekiwanie na palenie – np. z powodu kontaktu z papierosem lub innych wskazówek zapowiadających palenie – uznaliśmy, że funkcje odpowiedzi można bezpiecznie ograniczyć do krzywych, które odchylają się od linii bazowej nie wcześniej niż 5 minut przed paleniem (a). Podobnie ograniczono krzywe do czasów rozpoczęcia odpowiedzi nie późniejszych niż 15 minut po rozpoczęciu palenia. Krzywe z czasem rozpoczęcia odpowiedzi na poziomie 40 minut reprezentują możliwe odpowiedzi dopaminergiczne wynikające z oczekiwania. (b) Reprezentatywne funkcje odpowiedzi, wszystkie odchylające się od linii bazowej w 45 minucie; czyli w czasie rozpoczęcia palenia. Wygenerowano 500 różnych prawdopodobnych funkcji odpowiedzi. Dla celów ilustracyjnych wykresy w (a) i (b) pokazują jedynie próbkę kształtów krzywych i czasów rozpoczęcia odpowiedzi.

Rycina 4. (a) Równanie operacyjne dla modelu lp-ntPET. Model jest liniowy w parametrach (R1, k2, k2a, γ), co pozwala na szybkie obliczanie szacunków parametrów dla każdego woksela w obrębie maski prążkowia. (b) Obrazy parametryczne (R1, k2, k2a, γ) dla pojedynczego przekroju coronalnego mózgu u jednego badanego. Chociaż tylko γ jest parametrem kodującym wielkość odpowiedzi dopaminergicznej, jednoczesna estymacja wszystkich 4 parametrów znacznika jest niezbędna do dopasowania modelu do danych czasowo-aktywnościowych w każdym wokselu.

Rysunek 5. Dopasowanie konwencjonalnego modelu (MRTM) oraz nowego modelu (lp-ntPET) do danych aktywności w czasie z woksela w lewym jądrze ogoniastym. Dopasowanie MRTM zaznaczono kolorem niebieskim. Dopasowanie lp-ntPET zaznaczono kolorem czerwonym.

Rysunek 6. (a) przedstawia ważoną sumę kwadratów reszt (WSSR) z dopasowań MRTM, a (b) z dopasowań lp-ntPET do danych w każdym wokselu prążkowia. Dwa obrazy WSSR wygenerowane z tych samych danych są porównywane w celu stworzenia mapy stosunku F w każdym wokselu (tj. mapy F), pokazanej na (c). (d) Mapa F zostaje poddana progowaniu przy p < 0,05 w celu utworzenia binarnej mapy istotności (patrz krok 2.10 protokołu). Dla n ramek czasowych i 4 parametrów modelu lp-ntPET, próg statystyki F odpowiadający poziomowi prawdopodobieństwa p < 0,05 (dla danych z 90 minut podzielonych na 3-minutowe ramki próg wynosi 4,23) (e) Mapa istotności jest filtrowana za pomocą filtra morfologicznego („otwieranie”), aby wyeliminować niewielkie skupiska wokseli, które najprawdopodobniej reprezentują szum. Końcowa Maska Istotności zachowuje tylko te woksele w prążkowiu, których TAC są (statystycznie) lepiej dopasowane do modelu lp-ntPET niż do konwencjonalnego modelu MRTM, a zatem uznaje się, że zawierają odpowiedź dopaminergiczną na palenie. Ten próg nie uwzględnia korekty na wielokrotne porównania. Zamiast tego, aby zapobiec wynikom fałszywie dodatnim, tworzymy Końcowe Maski Istotności również dla warunku kontrolnego (patrz Rysunek 7 oraz kroki protokołu 1.8 – 1.10).

Rysunek 7. (a) przedstawia jeden przekrój wieńcowy Końcowej Maski Istotności dla warunku palenia u pojedynczego badanego. Rysunek (b) przedstawia Końcową Maskę Istotności dla odpowiadającego badanego i przekroju w warunku bazowym. Obecność skupisk zachowanych wokseli w masce palenia w przeciwieństwie do niemal całkowitego braku skupisk w masce kontrolnej wspiera tezę, że filmy dopaminowe (patrz poniżej) nie są po prostu zdarzeniami przypadkowymi ani zdarzeniami związanymi z szumem w danych. (Uwaga: wstrzyknięta aktywność – a tym samym stosunek sygnału do szumu – w warunkach bazowych i palenia była porównywalna.)

Rysunek 8. Film obrazujący poziom dopaminy w pojedynczym przekroju mózgu w orientacji wieńcowej przedstawia klatka po klatce poziom dopaminy w stosunku do podstawowego (spoczynkowego) poziomu dopaminy. (a) przedstawia film dla stanu bazowego, a (b) przedstawia film dla stanu palenia. Poziomy dopaminy są zakodowane kolorami. W szczególności kolory – przedstawione na pasku kolorów z odpowiadającymi im wartościami liczbowymi – reprezentują zmianę poziomu dopaminy powyżej poziomu bazowego jako procent wartości bazowej. Ponownie, poziomy dopaminy są pokazane tylko dla wokseli w końcowej masce istotności (Final Significance Mask), które przekraczają poziom istotności p < 0,05.

Rycina 9. Wieloprzekrojowy i wielowariantowy film obrazujący poziom dopaminy u tego samego osobnika co na Rycynie 8, z jednoczesnym wyświetleniem wszystkich przekrojów prążkowia brzusznego dla warunków bazowych i palenia.

Schemat przebiegu obrazowania PET: przygotowanie obiektu, rekonstrukcja obrazu, zastosowanie modelu, analiza danych.
Rycina 1. Schemat blokowy procedur eksperymentalnych i analizy obrazów (a-c). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną rycinę.

Ulepszenie obrazowania mózgu; porównanie jąder HYPR, schemat, wykres stężenia w funkcji czasu.
Rycina 2. Wpływ filtrów HYPR o różnych rozmiarach jądra na obrazy (góra i środek) oraz na krzywe aktywności czasowej (dół) w pojedynczym wokselu. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną rycinę.

Wykres funkcji odpowiedzi w czasie przedstawiający analizę zachowania systemu i dopasowanie danych.
Rysunek 3. Przykłady funkcji odpowiedzi dopaminy, które rozpoczynają się w (a) 40 min lub (b) 45 min po wstrzyknięciu znacznika.

Równanie MRI z dynamicznym wzmocnieniem kontrastowym oraz mapy parametryczne przedstawiające analizę wskaźników perfuzji mózgu.
Rycina 4. Obrazy parametryczne wygenerowane poprzez dopasowanie równania operacyjnego lp-ntPET (a) do danych PET. (b) Obrazy odpowiadające 4 parametrom modelu, R1, k2, k2a, γ, zostały ocenione dla prążkowia i przedstawiono je na nałożonych odpowiadających im przekrojach MR. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą rycinę.

Wykres analizy danych PET; dopasowania modeli MRTM i lp-ntPET, czas vs aktywność, Bq/ml, wykres porównawczy.
Rysunek 5. Dopasowania modeli MRTM (niebieski) i lp-ntPET (czerwony) do danych czasowo-aktywnościowych z pojedynczego woksela.

Analiza skanów PET mózgu; WSSR, mapa F, wyniki zbinaryzowane i przefiltrowane; wizualizacja, przetwarzanie danych.
Rysunek 6. Obrazy parametryczne WSSR dla (a) MRTM oraz (b) lp-ntPET. Odpowiednie mapy WSSR są porównywane w celu stworzenia mapy F (c), która z kolei jest poddawana progowaniu w celu uzyskania maski binarnej (d), a następnie filtrowaniu w celu wygenerowania końcowej maski istotności (Final Significance Mask). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększony rysunek.

Porównanie obrazowania MRI mózgu dla grup palących i kontrolnej; różnice strukturalne w obszarach aktywności.
Rysunek 7. Porównanie końcowych masek istotności dla warunku palenia (a) oraz kontrolnego (b) u tego samego badanego.

Rysunek 8. Film przedstawiający poziom dopaminy w jednym przekroju dla jednego badanego w warunkach kontrolnych („Odpoczynek”) i palenia. Kliknij tutaj, aby wyświetlić Rysunek 8.

Rycina 9. Wieloprzekrojowy film dopaminowy dla pojedynczego obiektu w warunkach (na górze) palenia i (na dole) kontrolnych („Odpoczynek”). Kliknij tutaj, aby wyświetlić Rycina 9.

Dyskusja

Wyniki badań nad reakcją dopaminy na palenie tytoniu w literaturze PET są niespójne 13-18. Przyczyn takiego stanu rzeczy może być wiele. Przy każdej próbie zobrazowania palenia papierosów pojawiają się różne trudności metodologiczne. Przynajmniej należy zmierzyć się z możliwymi artefaktami ruchu w danych, biernym narażeniem na dym tytoniowy dla badaczy, skromnymi i krótkotrwałymi zmianami w dopaminie, które powodują tylko subtelne zmiany w wychwytywaniu i zatrzymywaniu znacznika, 11C-rakloprydu.

Sztuczna indukcja dużej i trwałej odpowiedzi dopaminy może być możliwa poprzez podanie dożylnego zastrzyku dużej dawki nikotyny. Byłoby to jednak sprzeczne z naszymi podstawowymi celami w tworzeniu filmów dopaminowych dotyczących palenia papierosów. Naszym zamiarem było jak najdokładniejsze zbadanie dopaminergicznej reakcji na całe zachowanie związane z paleniem. W badaniach nad uzależnieniami dokonuje się ważnego rozróżnienia między biernym podawaniem leków pacjentowi a samodzielnym podawaniem. Naszym celem było zobrazowanie samodzielnego podawania papierosów przez palacza palącego preferowaną przez niego marki papierosów w celu uchwycenia i scharakteryzowania krótkiej reakcji dopaminergicznej na palenie. Analizy PET zazwyczaj zakładają, że efekty działania leku lub innego prowokacji są długotrwałe w stosunku do czasu trwania skanowania. Obrazowanie palenia tytoniu wymagało zatem innowacji w modelowaniu i eksperymentowaniu z PET.

Krytyczne kroki w naszym protokole

Ułatwienie palenia w skanerze

  1. Aby zobrazować samodzielne administrowanie (tj. palenie), musieliśmy wyeliminować bierne palenie, ku zadowoleniu naszego działu bezpieczeństwa i higieny pracy. Udało się to osiągnąć dzięki zastosowaniu przenośnego systemu filtracji powietrza, który przeciąga powietrze otaczające obiekt przez filtr HEPA w celu usunięcia cząstek stałych. Urządzenie jest wyposażone w przezroczystą pokrywę wlotową w kształcie kopuły, którą można opuścić na twarz fotografowanej osoby, ale nie przeszkadza jej to w paleniu.
  2. Palenie wywołuje ruchy głowy - nawet jeśli palacze są poinstruowani, aby poruszać ręką i trzymać głowę nieruchomo. Ruch w jednym przedziale czasowym pogarsza funkcję rozproszenia punktowego skanera. Oznacza to, że przyczynia się do rozmycia obrazów. Ruch głowicy podczas skanowania oznacza również, że głowica znajduje się w różnych pozycjach podczas emisji i transmisji. Ta niezgodność może prowadzić do artefaktów, gdy skanowanie transmisji jest stosowane w celu skorygowania tłumienia. System śledzenia ruchów głowy Vicra rozwiązuje oba te problemy i jest ogólnie uważany za najnowocześniejsze rozwiązanie tego problemu 26.

Maksymalizacja wrażliwości wychwytu 11C-rakloprydów na niewielkie zmiany poziomu dopaminy

  1. Wcześniejsze prace symulacyjne przeprowadzone przez naszą grupę wykazały, że wrażliwość na zmiany poziomu dopaminy nie jest jednolita przez cały czas trwania skanowania, jeśli znacznik jest podawany w formie wstrzyknięcia w bolusie . Z drugiej strony, początkowy bolus znacznika, po którym następuje powolna infuzja, wydaje się znacznie wyrównać wrażliwość danych PET na palenie w dowolnym momencie podczas skanowania.
  2. Zmiany dopaminy wywołane paleniem tytoniu są niewielkie w stosunku do szumu w samych danych PET. Wysoce ograniczona rekonstrukcja projekcji wstecznej (HYPR) 8,24 to popularna metoda wygładzania danych fMRI, która została ostatnio zastosowana do PET. Ta technika wygładzania przestrzennego redukuje szumy, nie zacierając przy tym czasowych cech interesujących nas danych. Oznacza to, że odchylenia w krzywych czasowo-aktywnych, które reprezentują konkurencję znacznika z endogenną dopaminą. Nasze wstępne prace 28 wskazują, że istnieje optymalny wybór filtra HYPR, który maksymalizuje różnicę w progowych mapach F (tj. różnicę w liczbie zatrzymanych wokseli) między paleniem tytoniu a warunkami wyjściowymi. Optymalny filtr (wybrany dla prezentowanych danych) zależy prawdopodobnie od odpowiedniego dopasowania wielkości jądra HYPR do przybliżonej wielkości obszaru aktywacji (patrz rysunek 2).
  3. Zmiany dopaminy wywołane paleniem tytoniu są krótkotrwałe. Konwencjonalne metody analizy PET nie są dobrze przystosowane do wychwytywania przejściowych zdarzeń neuroprzekaźnikowych 25,29. Scharakteryzowaliśmy niedociągnięcia różnych konwencjonalnych analiz za pomocą badań symulacyjnych i danych z badań ludzkich 30. Z tych powodów nasze laboratorium opracowało i zwalidowało szereg technik matematycznych do modelowania wpływu stanów przejściowych dopaminy na dane PET 1-7. Niedawną innowacją Normandina i in. 7 była linearyzacja naszego oryginalnego modelu ntPET, tak aby można go było zastosować na poziomie wokseli. Rezultatem takiego postępowania jest film dopaminowy, taki jak te przedstawione tutaj. Kluczowe aspekty naszych metod szacowania stanów przejściowych dopaminy w danych PET zostały już wcześniej potwierdzone: u szczurów poddawanych jednoczesnej PET i mikrodializie 4 oraz u ludzi wykonujących zadanie stukania palcem 3,4.
  4. Wymagany jest jakiś test statystyczny, aby wyizolować rzeczywiste zmiany w dopaminie w odróżnieniu od zdarzeń losowych. Zdecydowaliśmy się użyć statystyki F (znanej również jako "współczynnik F") do zidentyfikowania regionów (tj. wokseli) obrazu, które najprawdopodobniej zawierają wykrywalne i mierzalne odpowiedzi dopaminowe. Statystyka F służy do porównywania sum kwadratów pasowań dwóch zagnieżdżonych modeli z tymi samymi danymi dotyczącymi aktywności w czasie. W tym przypadku porównujemy dopasowanie konwencjonalnego modelu - bez zmiennego w czasie terminu dopaminy - z naszym niedawno wprowadzonym modelem lp-ntPET, który zawiera zależny w czasie termin dla wahań dopaminy. Tylko te woksele, dla których współczynnik F przekracza dany próg statystyczny, są zachowywane w końcowym filmie dopaminowym.

Ograniczenia w interpretacji prezentowanego wyniku

  1. Prezentowany tutaj przykładowy wynik nie jest oczywiście kompletnym badaniem. Dokładne badanie palenia obejmowałoby stan wyjściowy, stan palenia i stan pozorowanego palenia w celu kontrolowania uwalniania dopaminy wywołanego ruchem - w odróżnieniu od artefaktu ruchu (patrz wyżej). Badania te są w toku w naszym laboratorium.
    Należy zauważyć, że skonstruowanie odpowiednich warunków pozorowanego palenia jest dalekie od prostego. Dla palaczy sam akt przyniesienia niezapalonego papierosa do ust może być satysfakcjonujący, a tym samym uwalniać dopaminę. Tak więc kontrola ruchu, ale nie oczekiwań, byłaby prawdopodobnie ukierunkowanym ruchem motorycznym o wysiłku i częstotliwości porównywalnej do zaciągania się papierosem, ale nie ruchem, który w żaden sposób nie mógłby być powiązany z paleniem, takim jak naciskanie guzików lub ręczna manipulacja przedmiotem.
  2. Powszechnie wiadomo, że jeśli dokona się wystarczającej liczby porównań, pojawią się przypadkowe wyniki, które przekroczą dany próg statystyczny 31. Porównania, których dokonujemy, dotyczą dopasowania modelu konwencjonalnego i dopasowania modelu lp-ntPET do wszystkich wokseli w prążkowiu. Obecnie nie dokonujemy formalnej korekty dla wielokrotnych porównań (np. "poprawka Bonferroniego"). Zamiast tego zastosowaliśmy analizę filmu dopaminowego do stanu wyjściowego, a nie tylko do stanu palenia tytoniu. Gdyby nasz film dopaminowy dotyczący palenia był po prostu wynikiem przypadku, spodziewalibyśmy się takiej samej gęstości obszarów aktywacji (liczby wokseli ponadprogowych) w linii bazowej, jak w danych dotyczących palenia. Jest oczywiste, że tak nie jest (zob . rys. 7).
  3. Z pewnością powtarzalność naszej techniki jest ważną kwestią powiązaną. Można by się spodziewać, że mózg palacza powinien zareagować podobnie na palenie papierosa dzisiaj, jutro lub w przyszłym tygodniu. Obecnie zajmujemy się oceną odtwarzalności naszych filmów dopaminowych w wyniku testu-retestu.

Przyszłość

Opracowaliśmy nowy model wychwytu znacznika PET w przypadku krótkotrwałych wahań poziomu endogennych neuroprzekaźników. Ponieważ model ma parametry liniowe, można go szybko i łatwo obliczyć przy wielu wokselach. Punktem końcowym dopasowania takiego modelu do danych PET na zasadzie woksel po wokselu jest "film". W przypadku badań ze znacznikiem receptora D2, 11C-rakloprydem, punktem końcowym jest film dopaminowy . Dopamina jest kluczowym neuroprzekaźnikiem biorącym udział w przetwarzaniu przez mózg bodźców nagradzających, które prowadzą do uzależnienia. Ponieważ niektóre bodźce (w szczególności papierosy i alkohol) wywołują tylko łagodne i prawdopodobnie krótkotrwałe zmiany dopaminy, filmy mogą mieć największy potencjał do badania nadużywania tych dwóch bodźców. Jeśli uda nam się wykorzystać nasze filmy dopaminowe do zidentyfikowania przestrzennych i czasowych wzorców uwalniania dopaminy, które wskazują na uzależnienie lub ryzyko nadużywania, wówczas wzorce te mogą służyć jako markery choroby, ryzyka choroby i - zakładając, że wzorce są odwracalne - wskaźniki skuteczności leczenia (farmakologicznego lub poznawczego).

W naszych filmach nie ma nic, co ograniczałoby je do układu dopaminowego. Wszystko, co jest potrzebne, to znacznik PET dla celu będącego przedmiotem zainteresowania, który jest wrażliwy na (tj. łatwo przemieszczany przez) wahania endogennego liganda dla tego samego celu. Do tej pory poczyniono postępy w identyfikacji znaczników PET, które są niezawodnie wrażliwe na endogenne neuroprzekaźniki inne niż dopamina. Na przykład przegląd literatury na temat serotoniny w 2010 r. nakreślił otrzeźwiający obraz naszej obecnej ograniczonej zdolności do wykrywania uwalniania serotoniny za pomocą PET 32. W ostatnim czasie można zaobserwować pewne zachęcające zmiany. Wiele publikacji donosiło o wrażliwości znaczników serotoniny na podwyższenie endogennej serotoniny u naczelnych 33-36 innych niż ludzie, ale pole czeka na podobne dowody u ludzi. Jak omówiliśmy w innym miejscu 37, wrażliwość na zmiany w stężeniu endogennego neuroprzekaźnika wydaje się składać z optymalnego tempa przemieszczania się z receptora w połączeniu z łatwością przepływu znacznika z tkanki do krwi. Gdy ligandy serotoniny zostaną zweryfikowane i wykażą, że mają takie właściwości, możliwe będą również filmy serotoninowe.

Obecnie większość badań PET z użyciem znaczników receptorowych prowadzi do generowania obrazów parametrycznych. Obraz parametryczny to mapa danego parametru modelu kinetycznego znacznika oceniana dla każdego woksela w obiekcie (tj. mózgu). Zastosowanie konwencjonalnych modeli, takich jak SRTM 38,39 lub model jedno- lub dwutkankowy, pozwala uzyskać parametryczne obrazy Ri, regionalnego parametru przepływu, lub BP, regionalnej wartości potencjału wiązania. Oba te parametry są stałymi fizjologicznymi, które, jak się uważa, reprezentują procesy zachodzące w stanie ustalonym. Zdarza się jednak, że system i/lub proces zainteresowania są niestabilne. Oznacza to, że są przemijające. Tak jest w przypadku krótkotrwałej reakcji dopaminy na palenie papierosów. W takich okolicznościach nie jest możliwe scharakteryzowanie stanu przejściowego dopaminy za pomocą pojedynczego obrazu parametrycznego. Nie jest również właściwe modelowanie danych za pomocą modelu, który jest ściśle niezmienny w czasie pod względem parametrów. Istnieje zapotrzebowanie na model z terminem zmiennym w czasie, aby opisać zmiany stężenia dopaminy w prążkowiu w odpowiedzi na palenie. Naturalnym wyjściem takiego modelu, gdy jest używany ze znacznikiem dopaminy, jest film dopaminy. Jest to nowa forma funkcjonalnego obrazu wyjściowego, która prawdopodobnie będzie stymulować i wymagać nowych form analizy, aby zmaksymalizować jej użyteczność.

Oświadczenia

Wszyscy autorzy twierdzą, że nie mają nic do ujawnienia.

Podziękowania

Autorzy dziękują członkom zespołu chemicznego Yale PET Center za syntezę znacznika, zespołowi obrazowania za wstrzykiwanie znacznika i pozyskiwanie obrazów oraz Pani Sheili Huang za fachowe projektowanie schematów blokowych.

Znaczna część rozwoju technik ntPET była wspierana przez R21 AA15077 do E. Morris. K. Cosgrove jest wspierany przez K02 DA031750.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
VicraNDI Systems, Waterloo, Kanada
HRRTFiltr powietrza Siemens
Movex, Inc, Northampton, PALFK 175Z wyciągiem i przezroczystym
kapturem11C-racloprydprzygotowany w Yale PET Center z O-prekursor desmetylu
O-DesmethylracloprideZaawansowane związki biochemiczne ABX, Radeberg, NiemcyProdukt #1510Prekursor 11C-raclopryd
Tabela 1. Użyte materiały.

Bibliografia

  1. Constantinescu, C. C., Bouman, C., Morris, E. D. Nonparametric extraction of transient changes in neurotransmitter concentration from dynamic PET data. IEEE Trans. Med. Imaging. 26, 359-373 (2007).
  2. Constantinescu, C. C., et al. Estimation from PET data of transient changes in dopamine concentration induced by alcohol: support for a non-parametric signal estimation method. Phys. Med Biol. 53, 1353-1367 (2008).
  3. Morris, E. D., Constantinescu, C. C., Sullivan, J. M., Normandin, M. D., Christopher, L. A. Noninvasive visualization of human dopamine dynamics from PET images. NeuroImage. 51, 135-144 (2010).
  4. Morris, E. D., Normandin, M. D., Schiffer, W. K. Initial comparison of ntPET with microdialysis measurements of methamphetamine-induced dopamine release in rats: support for estimation of dopamine curves from PET data. Molecular imaging and biology : MIB : the official publication of the Academy of Molecular Imaging. 10, 67-73 (2008).
  5. Morris, E. D., et al. ntPET: a new application of PET imaging for characterizing the kinetics of endogenous neurotransmitter release. Molecular Imaging. 4, 473-489 (2005).
  6. Normandin, M. D., Morris, E. D. Estimating neurotransmitter kinetics with ntPET: A simulation study of temporal precision and effects of biased data. NeuroImage. 39, 1162-1179 (2008).
  7. Normandin, M. D., Schiffer, W. K., Morris, E. D. A linear model for estimation of neurotransmitter response profiles from dynamic PET data. NeuroImage. 59, 2689-2699 (2012).
  8. Christian, B. T., Vandehey, N. T., Floberg, J. M., Mistretta, C. A. Dynamic PET denoising with HYPR processing. Journal of Nuclear Medicine: Official publication, Society of Nuclear Medicine. 51, 1147-1154 (2010).
  9. Ichise, M., et al. Linearized reference tissue parametric imaging methods: application to [11C]DASB positron emission tomography studies of the serotonin transporter in human brain. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 23, 1096-1112 (2003).
  10. Benowitz, N. L. Pharmacology of nicotine: addiction, smoking-induced disease, and therapeutics. Annual review of pharmacology and toxicology. 49, 57-71 (2009).
  11. Volkow, N. D., Swanson, J. M. Variables that affect the clinical use and abuse of methylphenidate in the treatment of ADHD. The American journal of psychiatry. , 160-1918 (2003).
  12. Di Chiara, G., Imperato, A. Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85, 5274-5278 (1988).
  13. Barrett, S. P., Boileau, I., Okker, J., Pihl, R. O., Dagher, A. The hedonic response to cigarette smoking is proportional to dopamine release in the human striatum as measured by positron emission tomography and [11C]raclopride. Synapse. 54, 65-71 (2004).
  14. Brody, A. L., et al. Gene variants of brain dopamine pathways and smoking-induced dopamine release in the ventral caudate/nucleus accumbens. Arch. Gen. Psychiatry. 63, 808-816 (2006).
  15. Brody, A. L., et al. Smoking-induced ventral striatum dopamine release. The American journal of psychiatry. 161, 1211-1218 (2004).
  16. Montgomery, A. J., Lingford-Hughes, A. R., Egerton, A., Nutt, D. J., Grasby, P. M. The effect of nicotine on striatal dopamine release in man: A [11C]raclopride PET study. Synapse. 61, 637-645 (2007).
  17. Scott, D. J., et al. Smoking modulation of mu-opioid and dopamine D2 receptor-mediated neurotransmission in humans. Neuropsychopharmacology: official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 32, 450-457 (2007).
  18. Takahashi, H., et al. Enhanced dopamine release by nicotine in cigarette smokers: a double-blind, randomized, placebo-controlled pilot study. Int. J. Neuropsychopharmacol. 11, 413-417 (2008).
  19. Morris, E. D., Fisher, R. E., Alpert, N. M., Rauch, S. L., Fischman, A. J. In vivo imaging of neuromodulation using positron emission tomography: Optimal ligand characteristics and task length for detection of activation. Human Brain Mapping. 3, 35-55 (1995).
  20. Alpert, N. M., Badgaiyan, R. D., Livni, E., Fischman, A. J. A novel method for noninvasive detection of neuromodulatory changes in specific neurotransmitter systems. NeuroImage. 19, 1049-1060 (2003).
  21. Carson, R. E., Barker, W. C., Jeih-San, L., Johnson, C. A. Nuclear Science Symposium Conference Record. 2003 IEEE. 3285, 3281-3285 (2003).
  22. Carson, R. E., et al. Comparison of bolus and infusion methods for receptor quantitation: application to [18F]cyclofoxy and positron emission tomography. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 13, 24-42 (1993).
  23. Smith, S. M. Fast robust automated brain extraction. Human brain mapping. 17, 143-155 (2002).
  24. Floberg, J. M., et al. Improved kinetic analysis of dynamic PET data with optimized HYPR-LR. Medical physics. 39, 3319-3331 (2012).
  25. Martinez, D., et al. Imaging human mesolimbic dopamine transmission with positron emission tomography. Part II: amphetamine-induced dopamine release in the functional subdivisions of the striatum. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 23, 285-300 (2003).
  26. Montgomery, A. J., et al. Correction of head movement on PET studies: comparison of methods. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. 47, 1936-1944 (2006).
  27. Yoder, K. K., Wang, C., Morris, E. D. Change in binding potential as a quantitative index of neurotransmitter release is highly sensitive to relative timing and kinetics of the tracer and the endogenous ligand. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. 45, 903-911 (2004).
  28. Wang, S., et al. The 9th International Symposium on Functional Neuroreceptor Mapping of the Living Brain, , (2012).
  29. Ginovart, N. Imaging the dopamine system with in vivo [11C]raclopride displacement studies: understanding the true mechanism. Molecular imaging and biology : MIB : the official publication of the Academy of Molecular Imaging. 7, 45-52 (2005).
  30. Sullivan, J. M., Kim, S. J., Cosgrove, K. P., Morris, E. D. The 9th International Symposium on Functional Neuroreceptor Mapping of the Living Brain., NRM12, , (2012).
  31. Miller, R. G. Simultaneous Statistical Inference. , 2nd, (1981).
  32. Paterson, L. M., Tyacke, R. J., Nutt, D. J., Knudsen, G. M. Measuring endogenous 5-HT release by emission tomography: promises and pitfalls. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 30, 1682-1706 (2010).
  33. Ridler, K., et al. Characterization of in vivo pharmacological properties and sensitivity to endogenous serotonin of [11C] P943: a positron emission tomography study in Papio anubis. Synapse. 65, 1119-1127 (2011).
  34. Cosgrove, K. P., et al. Assessing the sensitivity of [(1)(1)C]p943, a novel 5-HT1B radioligand, to endogenous serotonin release. Synapse. 65 (1), 1113-1117 (2011).
  35. Finnema, S. J., et al. Fenfluramine-induced serotonin release decreases [11C]AZ10419369 binding to 5-HT1B-receptors in the primate brain. Synapse. 64, 573-577 (2010).
  36. Finnema, S. J., Varrone, A., Hwang, T. J., Halldin, C., Farde, L. Confirmation of fenfluramine effect on 5-HT(1B) receptor binding of [(11)C]AZ10419369 using an equilibrium approach. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 32 (11), 685-695 (2012).
  37. Morris, E. D., Yoder, K. K. Positron emission tomography displacement sensitivity: predicting binding potential change for positron emission tomography tracers based on their kinetic characteristics. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 27, 606-617 (2007).
  38. Gunn, R. N., Lammertsma, A. A., Hume, S. P., Cunningham, V. J. Parametric imaging of ligand-receptor binding in PET using a simplified reference region model. NeuroImage. 6, 279-287 (1997).
  39. Lammertsma, A. A., et al. Comparison of methods for analysis of clinical [11C]raclopride studies. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 16, 42-52 (1996).

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Obrazowanie PETmodel lp ntPETfiltr HYPRanaliza na poziomie wokselipor wnanie statystycznemaskowanie i wizualizacjaparametry zmienne w czasiefluktuacje neuroprzeka nik w
Tworzenie dynamicznych obrazów krótkotrwałych wahań dopaminy za pomocą lp-ntPET: Dopaminowe filmy z palenia papierosów
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki Korzystania

Zasady

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.