Artykuł metodologiczny

Zakłócanie rekonsolidacji pamięci strachu u ludzi przez noradrenergiczny β-bloker

25.6K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/52151

⸱

18 grudnia 2014

 ,  , 
1Department of Clinical Psychology, University of Amsterdam

W tym artykule

Podsumowanie

Zakłócanie rekonsolidacji jest obiecującym podejściem do tłumienia behawioralnej ekspresji pamięci strachu u pacjentów z zaburzeniami lękowymi lub zespołem stresu pourazowego. W serii badań nad warunkowaniem strachu u ludzi wykazaliśmy, że zakłócanie rekonsolidacji przez noradrenergiczny β-bloker propranolol jest bardzo skuteczne w usuwaniu uwarunkowanych reakcji strachu.

Streszczenie

Podstawowy projekt używany w naszych badaniach nad warunkowaniem strachu na zakłócaniu rekonsolidacji obejmuje testowanie w różnych fazach przez trzy kolejne dni. W dniu 1 - fazie nabywania strachu, zdrowi uczestnicy są wystawieni na serię prezentacji obrazkowych. Jeden bodziec obrazowy (CS1+) jest wielokrotnie łączony z awersyjnym bodźcem elektrycznym (US), co skutkuje nabyciem skojarzenia strachu, podczas gdy inny bodziec obrazowy (CS2-) nigdy nie następuje po US. W dniu 2 - fazie reaktywacji pamięci, uczestnicy są ponownie narażeni na bodziec warunkowy bez US (CS1-), który zazwyczaj wywołuje warunkową reakcję strachu. Po reaktywacji pamięci podajemy doustnie dawkę 40 mg chlorowodorku propranololu, antagonisty receptora β-adrenergicznego, który pośrednio celuje w syntezę białek niezbędną do rekonsolidacji poprzez hamowanie stymulowanej noradrenaliną fosforylacji CREB. W dniu 3 - fazie testowej, uczestnicy są ponownie wystawiani na niewzmocnione bodźce warunkowe (CS1- i CS2-) w celu zmierzenia efektu manipulacji redukującego strach. Po tym teście retencji następuje procedura wygaszania i prezentacja wyzwalaczy sytuacyjnych w celu sprawdzenia powrotu strachu. Nasilenie odruchu przerażenia mrugania oczami mierzy się jako wskaźnik reakcji na uwarunkowany strach. Deklaratywna wiedza na temat związku ze strachem jest mierzona za pomocą internetowych ocen oczekiwań w USA podczas każdej prezentacji CS. W przeciwieństwie do uczenia się przez wygaszanie, zakłócenie rekonsolidacji jest ukierunkowane na pierwotną pamięć strachu, zapobiegając w ten sposób powrotowi strachu. Chociaż zastosowania kliniczne są wciąż w powijakach, zakłócenie rekonsolidacji pamięci strachu wydaje się być obiecującą nową techniką z perspektywą trwałego tłumienia ekspresji pamięci strachu u pacjentów cierpiących na zaburzenia lękowe i inne zaburzenia psychiczne.

Wprowadzenie

Nasze mózgi są zaprogramowane do nauki. Ludzie są dobrze wyposażeni w zdolność uczenia się potencjalnych zagrożeń w życiu, a być może nawet ważniejsze jest poznanie predyktorów niebezpieczeństwa. Warunkowanie awersyjne Pawłowa jest doskonałym narzędziem do badania asocjacyjnego uczenia się strachu nie tylko u ludzi, ale także w szerokim zakresie organizmów1,2. Procedura ta polega na przedstawieniu nieszkodliwego, biologicznie neutralnego bodźca warunkowego (CS, np. tonu lub obrazu) szkodliwemu lub szkodliwemu bodźcowi bezwarunkowemu (US), zwykle łagodnemu porażeniu prądem. Jeśli CS stanie się wiarygodnym predyktorem USA, CS wywoła typowe dla gatunku uwarunkowane reakcje behawioralne (np. zastygnięcie w bezruchu u szczurów i wzmocniony odruch przerażenia u ludzi), które są konceptualizowane jako wyraz strachu (patrz 3 dla krytycznych komentarzy do tej terminologii). Badania nad warunkowaniem awersyjnym nie tylko przyczyniają się do lepszego zrozumienia molekularnych i komórkowych procesów kojarzenia strachu, uczenia sięi pamięci4, ale także stanowią podstawę do zrozumienia etiologii i przebiegu zaburzeń lękowych5. Warto jednak wspomnieć, że zaburzenia lękowe niekoniecznie wynikają z bezpośrednich doświadczeń warunkowających, takich jak traumatyczne wydarzenia. Mogą one również wynikać z pośrednich lub zastępczych doświadczeń związanych z uczeniem się strachu6. Ale niezależnie od historii uczenia się, asocjacyjna pamięć strachu leży u podstaw zaburzeń lękowych. Paradygmat warunkowania Pawłowa nie tylko udowodnił swoją przydatność w zrozumieniu pochodzenia zaburzeń lękowych, ale jest również doskonałym modelem translacyjnym do rozwoju i postępu w leczeniu zaburzeń lękowych5.

W laboratorium dwie najszerzej badane procedury redukcji wyuczonego strachu to (1) wygaszanie i (2) zakłócanie rekonsolidacji. Mimo że trening wygaszania – tj. powtarzająca się ponowna ekspozycja na CS7,8 bez wzmocnienia – jest skuteczną strategią przeciwlękową, badania nad warunkowaniem strachu na zwierzętach i ludziach niezawodnie pokazują, że uwarunkowana reakcja strachu może łatwo powrócić poprzez ponowną ekspozycję na niesygnalizowane USG (tj. przywrócenie), zmianę kontekstu (tj. odnowienie) lub upływ czasu (tj. spontaniczne wyzdrowienie)7,9,10. Panuje konsensus co do tego, że uczenie się przez wygaszanie nie wymazuje pierwotnego wspomnienia strachu, ale zamiast tego odzwierciedla tworzenie się nowej pamięci hamującej. W konsekwencji wspomnienie strachu może się ponownie pojawić, powodując powrót strachu nawet po pierwotnie udanym wygaszeniu strachu. Różne źródła nawrotów są nadal poważnym wyzwaniem dla praktyki klinicznej.

Alternatywnym podejściem do zmniejszania reakcji na uwarunkowany strach jest niedawno (ponownie) odkryta procedura zakłócania rekonsolidacji pamięci za pomocą środków farmakologicznych. Ta procedura jest bardzo obiecująca, ponieważ nie tylko zmniejsza uwarunkowane reakcje strachu, ale nawet wydaje się wymazywać asocjacyjną pamięć strachu, co może ostatecznie rozwiązać problem nawrotu.

Rekonsolidacja pamięci odnosi się do dwufazowego procesu, w którym poprzednio skonsolidowane wspomnienia przechodzą do przejściowego stanu zdestabilizowanego podczas pobierania i wymagają zależnej od czasu restabilizacji, aby przetrwać14-18. Transkrypcja genów, synteza białek i RNA są niezbędne do tej restabilizacji i dają możliwość czynnikom amnezyjnym wpływania na pamięć strachu. Amnezja z powodu wyuczonego strachu została wykazana u zwierząt przez leki (np. anizomycynę) ukierunkowane na wymaganą syntezę białek14,19,20 lub uwalnianie neuroprzekaźników21,22. Synteza białek może być również zaburzona przez noradrenergiczny beta-adrenolik propranolol, który ma hamować stymulowaną noradrenaliną fosforylację CREB23-25. Działanie propranololu redukujące strach wykazano u zwierząt i ludzi26-32. W serii badań dyskryminacyjnych związanych z warunkowaniem strachu konsekwentnie wykazaliśmy, że propranolol (40 mg) podawany przed lub po reaktywacji pamięci skutecznie zmniejszał uwarunkowaną reakcję strachu i zapobiegał nawrotowi strachu u zdrowych uczestników.

Dowód zasady

Podstawowy projekt używany w naszych badaniach nad warunkowaniem strachu na zakłócaniu rekonsolidacji obejmuje testowanie przez różne fazy przez trzy kolejne dni w odstępie co najmniej 24 godzin, aby (1) wesprzeć (re)konsolidację wspomnień i (2) pozwolić narkotykowi wypłukać się przed testem. W dniu 1 - fazie nabywania strachu, zdrowi uczestnicy są wystawieni na serię prezentacji obrazkowych. Jeden bodziec obrazowy (CS1+) jest wielokrotnie łączony z awersyjnym bodźcem elektrycznym (US), co skutkuje nabyciem skojarzenia strachu, podczas gdy inny bodziec obrazowy (CS2-) nigdy nie następuje po US. W dniu 2 - fazie reaktywacji pamięci, ponowna ekspozycja na niewzmocniony bodziec warunkowy (CS1-) zazwyczaj wywołuje uwarunkowaną reakcję strachu. W tej fazie podajemy ogólnoustrojowo 40 mg propranololu HCl, antagonisty receptora β-adrenergicznego, który pośrednio celuje w syntezę białek wymaganą do rekonsolidacji25. Ze względu na maksymalne stężenia propranololu33 w osoczu, w naszych pierwszych eksperymentach podaliśmy doustną dawkę propranololu 90 minut przed reaktywacją wspomnienia strachu. Jednakże, aby uzyskać bardziej optymalny test rekonsolidacji, środek amnezyjny powinien być podawany po reaktywacji pamięci. Dlatego w naszych ostatnich eksperymentach zawsze podawaliśmy propranolol po reaktywacji pamięci z bardzo podobnymi wynikami. W dniu 3 - fazie testu, zachowanie pamięci strachu jest testowane 24 godziny po interwencji (tj. pierwsza próba testowa dzień 3), po której następuje procedura wygaszania i wyzwalacze sytuacyjne w celu sprawdzenia powrotu strachu (tj. przywrócenie, odnowienie, spontaniczne wyzdrowienie, szybkie ponowne przejęcie). W celu ustalenia, czy działanie propranololu wymaga aktywnego odzyskiwania wspomnienia strachu, lek powinien być podawany innej grupie uwarunkowanej strachem bez reaktywacji pamięci (tj. warunek braku reaktywacji propranololu)27,28. Wykorzystaliśmy nasilenie odruchu przerażenia jako miarę reagowania na uwarunkowany strach oraz internetowe oceny oczekiwań w USA jako wskaźnik uczenia się awaryjnego. Nasilenie odruchu strachu jest pojmowane jako specyficzny i wiarygodny wskaźnik strachu34, któremu służy ciało migdałowate35. Najczęściej stosowanym bodźcem wywołującym przerażenie jest "sonda przestraszenia", głośny dźwięk, który jest emitowany przez słuchawki podczas bodźca lub w przerwie między dwoma prezentacjami bodźca (tj. interwały międzypróbne)36. Silniejsze reakcje zaskoczenia na głośny hałas podczas bodźca warunkowanego strachem (CS1+) w porównaniu z bodźcem kontrolnym (CS2-) odzwierciedlają stan strachu uczestnika wywołany przez bodziec, którego się obawia (CS1+).

W serii 10 kolejnych eksperymentów na niezależnych próbkach 27-32,37 konsekwentnie powtórzyliśmy nasze pierwotne odkrycie, gdzie zakłócenie rekonsolidacji pamięci strachu przez beta-adrenergiczny bloker propranolol HCl skutecznie zmniejszyło warunkowy odruch strachu i zapobiegło nawrotowi strachu27. Obserwacje, że ekspozycja na pierwotne wzmacniacze (tj. przywrócenie), zmiana kontekstu (tj. odnowienie) lub zwykły upływ czasu (tj. spontaniczne powrót do zdrowia) nie doprowadziły do ponownego pojawienia się uwarunkowanej reakcji strachu, jak to zwykle obserwuje się po treningu wygaszania, potwierdzają wyższość zakłócania rekonsolidacji nad uczeniem się wygaszania. Oprócz tych technik odzyskiwania, uczenie się reakwizycji nie ujawniło żadnych oszczędności w stosunku do wcześniej wyuczonej reakcji strachu. Podsumowując, odkrycia te sugerują, że zakłócenie rekonsolidacji asocjacyjnej pamięci strachu przez propranolol skutecznie zmniejszyło emocjonalną ekspresję pamięci strachu.

Ponadto, przetestowaliśmy kilka warunków brzegowych i koniecznych do przerwania rekonsolidacji: (1) Sesja reaktywacji pamięci wydaje się proceduralnie podobna do treningu wygaszania (tj. niewzmocnionej ekspozycji), ale powinna obejmować mniej prób bez wzmocnienia niż trening wygaszania, ponieważ beta-blokery noradrenergiczne (np. propranolol) mogą również zakłócać tworzenie pamięci wygaszania, zamiast celować w pierwotne wspomnienie strachu38,39; (2) Odzyskiwanie pamięci nie jest wystarczające do rekonsolidacji pamięci18,31,40,41. Propranolol zmniejszał tylko uwarunkowany strach, gdy podczas sesji odzyskiwania można było się czegoś nauczyć31,32. Rozbieżność między tym, czego już się nauczyliśmy, a tym, czego można się nauczyć podczas danej sesji wyszukiwania (tj. błąd przewidywania) wydaje się być niezbędna do wywołania rekonsolidacji asocjacyjnej pamięci strachu32. Wyniki wskazują, że wystąpienie błędu predykcji jest warunkiem koniecznym do rekonsolidacji i stanowi użyteczne narzędzie do opracowywania i optymalizacji terapii opartych na rekonsolidacji u pacjentów cierpiących na zaburzenia lękowe.

Protokół

Oświadczenie etyczne: Nasz zatwierdzony przez lekarza protokół spełnia wymagania Komisji Etycznej Wydziału Psychologii Uniwersytetu w Amsterdamie dotyczące testowania uczestników na ludziach.

1. Dołączenie elektrod do przestraszenia i wstrząsu wzmocnionego strachem

  1. Upewnij się, że środowisko eksperymentalne składa się z wyciszonego pokoju uczestników i oddzielnego pokoju eksperymentatora.
  2. Wykorzystaj dwa komputery z czterema ekranami do nagrywania i monitorowania reakcji fizjologicznych, a także do prezentowania uczestnikom skryptu eksperymentalnego.
  3. Przymocuj dwustronne obroże samoprzylepne do elektrod EMG.
  4. Oczyść skórę uczestnika poniżej prawego lub lewego oka oraz na czole za pomocą wacika nasączonego alkoholem. Poinstruuj uczestników, aby trzymali oczy zamknięte, aby uniknąć potencjalnego podrażnienia oczu.
  5. Napełnij środek elektrod EMG wysoce przewodzącym żelem elektrolitowym za pomocą strzykawki. Nie próbuj napełniać elektrod poprzez sukcesywne nakładanie niewielkich ilości żelu, ponieważ zwiększa to ryzyko powstania pęcherzyków powietrza w żelu, co może negatywnie wpłynąć na nagrania.
  6. Podłącz jedną z elektrod EMG poniżej dolnej powieki prawego lub lewego oka w linii ze źrenicą w spojrzeniu do przodu. Przymocuj drugą około 1 - 2 cm bocznie do pierwszej, podążając za krzywizną dolnej powieki. Przymocuj odniesienie do podłoża na czole około 1 cm poniżej linii włosów. Optymalne umiejscowienie elektrod względem mięśnia może wymagać indywidualnej regulacji.
  7. Nałóż kroplę żelu przewodzącego na elektrody uderzeniowe i przymocuj je do lewego górnego nadgarstka za pomocą nylonowego paska na rzep. Upewnij się, że pasek nie jest zbyt ciasny.
  8. Dostosuj intensywność porażenia prądem trwającym 2 ms dla każdego uczestnika indywidualnie. Poinformuj uczestników, że wstrząs powinien być "nieprzyjemny, ale nie bolesny".
  9. Ręcznie uruchom wstrząsy. Zacznij od intensywności 1 mA i kontynuuj wyzwalanie pojedynczych wstrząsów – stopniowo zwiększając intensywność w krokach co 2 lub 3 mA – aż uczestnik wskaże, że wstrząs jest "nieprzyjemny, ale nie bolesny".
  10. Zapisz końcowy poziom szoku i utrzymuj go przez pozostałą część eksperymentu.

2. Przejęcie strachu - Dzień 1

Czas trwania około 45 min.

  1. Poinstruuj uczestników o dostarczaniu wstrząsów i możliwym podawaniu chlorowodorku propranololu. Ponadto należy ich poinformować, że propranolol HCl jest stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Uzyskaj pisemną świadomą zgodę.
  2. Przebadaj uczestników pod kątem ich stanu zdrowia i wszelkich stanów, które byłyby przeciwwskazaniem do przyjęcia pojedynczej dawki 40 mg propranololu HCl: ciąża, zaburzenia napadowe, zaburzenia oddychania, choroby układu krążenia, choroby układu krążenia u krewnych pierwszej linii, cukrzyca, zaburzenia wątroby lub nerek, obecne stosowanie leku przeciwdepresyjnego lub psychoza.
  3. Uzyskaj pomiary ciśnienia krwi i tętna za pomocą elektronicznego ciśnieniomierza. Poproś uczestników, aby zdjęli rękę z rękawów i bezpiecznie założyli nadmuchiwany mankiet na ramię. Poinstruuj uczestników, aby zrelaksowali się i usiedli z ręką lekko zgiętą na tym samym poziomie co serce i wygodnie spoczywali na stole lub innej płaskiej powierzchni. Aby włączyć do eksperymentu, ciśnienie krwi powinno wynosić powyżej 90/60 mmHg, a tętno powyżej 60 uderzeń na minutę.
  4. Podawaj Inwentarz Stanu i Cechy Lęku42 i Indeks Wrażliwości na Lęk43, gdy uczestnik zostanie medycznie oczyszczony. Podawaj również Kwestionariusz Rafobii44, używając zdjęć pająków jako bodźców warunkowych.
  5. Ustaw uczestników przed ekranem komputera i podłącz elektrody EMG i elektrody uderzeniowe (patrz sekcja 1 "Mocowanie elektrod Strach Wzmocnionych Strachem i Elektrod Szokowych").
  6. Użyj dwóch różnych procedur uczenia się — patrz kroki 2.6.1 i 2.6.2. Poinformuj uczestników o dwóch różnych obrazkach, które zobaczą na ekranie komputera. Poinstruuj ich, aby monitorowali związek między obrazami, które widzą, a momentem, w którym otrzymują wstrząs.
    1. Uczenie się nieasymptotyczne: Poinformuj uczestników, że w większości przypadków po jednym z obrazów nastąpi porażenie prądem, podczas gdy po drugim nigdy nie nastąpi wstrząs.
    2. Uczenie się asymptotyczne: Poinformuj uczestników, po którym z dwóch obrazków zawsze nastąpi porażenie prądem, a po którym obrazie nigdy nie nastąpi wstrząs (np. instruowane uczenie się strachu).
  7. Poinformuj uczestników o głośnych dźwiękach, które usłyszą przez słuchawki. Powiedz im, aby nie zwracali uwagi na hałasy.
  8. Poinstruuj uczestników, aby poinformowali o oczekiwanym porażeniu prądem podczas prezentacji wszystkich zdjęć, przesuwając kursor na ciągłych skalach ocen za pomocą myszy i naciskając lewy przycisk myszy w ciągu 5 sekund po wystąpieniu bodźca, aby potwierdzić ich oczekiwanie. Upewnij się, że waga składa się z 11 punktów oznaczonych od "na pewno nie ma porażenia prądem" przez "niepewne" do "na pewno porażenie prądem". Prezentuj skale w sposób ciągły u dołu ekranu komputera, aby pomóc uczestnikom skupić uwagę na obrazkach. Gdy obrazy znikną, kursor powinien automatycznie powrócić do pozycji "niepewnej".
  9. Powiedz uczestnikom, aby nie spuszczali wzroku z ekranu i siedzieli tak nieruchomo, jak to możliwe, z obiema rękami ułożonymi w zrelaksowanej pozycji z nadgarstkami uniesionymi do góry na biurku przed nimi. Załóż słuchawki. Przyciemnij światła i zamknij drzwi. Rozpocznij eksperyment w drugim pokoju.
  10. Podczas akwizycji strachu jeden z dwóch obrazów kończy się równolegle z szokiem: CS1, podczas gdy drugi nigdy nie następuje po wstrząsie: CS2. Wykorzystaj bodźce związane ze strachem, aby wzmocnić skojarzenie strachu podczas przyswajania. Na przykład zdjęcia pająków: numery IAPS 1200 - 1201.
  11. Prezentuj zarówno CS1, jak i CS2 przez 8 sekund. Głośne dźwięki lub sondy zaskoczenia - 40 ms i 104 dB - są prezentowane 7 sekund po rozpoczęciu CS, a w przypadku CS1 po nich następuje porażenie prądem o długości 2 ms 500 ms później.
  12. Rozpocznij rzeczywiste uczenie się strachu, przedstawiając dziesięć podstawowych sond strachu, aby zmniejszyć początkową reaktywność strachu:
    1. Uczenie się nieasymptotyczne: Przedstaw w sumie 8 prób CS1 na schemacie 75% wzmocnienia: 6 prób CS1 jest wzmocnionych przez szok - pierwsza i piąta próba są niewzmocnione. Dalej przedstawia 8 badań CS2 oraz 8 badań NA w odstępach międzypróbnych.
    2. Uczenie asymptotyczne: Przedstaw w sumie 3 próby CS1 na schemacie 100% wzmocnienia: wszystkie próby CS1 są wzmacniane przez szok. Ponadto zaprezentuj 3 próby CS2, a także 3 sondy ostrzegawcze z samym hałasem (NA) w odstępach między próbami.
  13. Przeciwwaga dla przypisywania obrazów jako CS1 i CS2 między uczestnikami. Losowo dobieraj kolejność typów prób w blokach CS1 - CS2 - NA tak, aby żaden typ próby nie powtarzał się więcej niż dwa razy. Zmieniaj interwały między próbami – podczas których uczestnicy widzą ekran – między 15 sekundami, 20 sekundami i 25 sekundami, ze średnią 20 sekund.
  14. Po zakończeniu eksperymentu odłącz elektrody i pozwól uczestnikom oczyścić żel.
  15. Poinstruuj uczestników, aby ocenili przyjemność szoku na 11-punktowej skali ocen w zakresie od minus 5 (tj. nieprzyjemny) do 5 (tj. przyjemny).
  16. Wyraźnie poinstruuj uczestników, aby zapamiętali to, czego nauczyli się podczas nabywania strachu, aby zwiększyć retencję awaryjną CS-US w następnych dniach, a także zapobiec błędnemu oczekiwaniu innego schematu awaryjnego podczas kolejnych testów. Ponadto, aby ułatwić pobranie próbek śliny następnego dnia, poinstruuj uczestników, aby powstrzymali się od ćwiczeń, kofeiny i alkoholu w ciągu 12 godzin oraz unikali jedzenia i picia innych niż woda, a także palenia tytoniu i szczotkowania zębów w ciągu 2 godzin przed następną sesją.
  17. Po użyciu dokładnie wyczyść elektrody wodą: pozbądź się całego żelu, nie rysując żadnej części warstwy AgCl. Po oczyszczeniu nie wycieraj wody, ale użyj innego zestawu elektrod na następnym uczestniku i pozwól drugiemu zestawowi wyschnąć z czasem.

3. Reaktywacja pamięci - Dzień 2

Czas trwania około 105 min.

  1. Losowo przypisz uczestników do stanu propranololu HCl lub pigułki placebo z ograniczeniem, że warunki są dopasowane pod względem wyników STAI tak blisko, jak to możliwe, biorąc pod uwagę, że lęk przed cechą determinuje zmniejszające strach skutki zakłócenia rekonsolidacji45. Dopasuj uczestników do wyników SPQ, a także używając zdjęć pająków jako bodźców warunkowych.
  2. Uzyskaj pomiary ciśnienia krwi i tętna, a także próbki śliny: poinstruuj uczestników, aby po prostu umieścili wacik w ustach na około 3 minuty. Po usunięciu należy utrzymać ślinę w temperaturze minus 25°C.
  3. W przypadku warunku braku reaktywacji propranololu przejdź do kroku 4.8.1.
  4. Ustaw uczestników przed ekranem komputera i podłącz elektrody EMG i elektrody uderzeniowe (patrz rozdział 1 "Mocowanie elektrod do przestraszenia i wstrząsu wzmocnionego strachem"). Poinformuj uczestników, że intensywność wstrząsu pozostanie taka sama.
  5. Poinformuj uczestników, że te same dwa obrazki zostaną wyświetlone na ekranie komputera i poproś ich, aby przypomnieli sobie, czego nauczyli się poprzedniego dnia - po jednym z obrazków ponownie nastąpi porażenie prądem w większości (tj. uczenie się nieasymptotyczne) lub we wszystkich przypadkach (tj. uczenie się asymptotyczne), podczas gdy po drugim nigdy nie nastąpi wstrząs. Poinstruuj uczestników, aby podczas prezentacji wszystkich zdjęć poinformowali o spodziewanym porażeniu prądem. Załóż słuchawki i przyciemnij światła. Zamknij drzwi i rozpocznij eksperyment z drugiego pokoju.
  6. Rozpocznij reaktywację pamięci, prezentując 10 podstawowych sond przestraszenia, aby zmniejszyć początkową reaktywność przestraszenia. Następnie przedstawiono pojedynczą niewzmocnioną próbę CS1, po której następuje pojedyncze badanie NA.
  7. Odłącz uczestników od zestawu eksperymentalnego i pozwól im oczyścić żel. Posadź ich za drugim stołem.
  8. Podawać "podwójnie ślepą" doustną dawkę tabletki placebo lub 40 mg chlorowodorku propranololu. Tabletki powinny być zaślepione przez aptekę lub kolegę niezależnie od badania. Ponadto uważa się, że po podaniu leku konieczny jest lekarz dyżurny posiadający wiedzę na temat protokołu.
    1. Podawać "pojedynczo ślepą" doustną dawkę 40 mg chlorowodorku propranololu w stanie braku reaktywacji propranololu.
  9. Wstaw okres odpoczynku trwający około 90 minut. Zaproponuj uczestnikom czasopisma do czytania. W międzyczasie wyczyść elektrody.
  10. Ponownie uzyskaj pomiary ciśnienia krwi i tętna, a także próbki śliny.

4. Test - Dzień 3

Czas trwania około 45 min.

  1. Uzyskaj pomiary ciśnienia krwi i tętna.
  2. Ustaw uczestników przed ekranem komputera i przymocuj elektrody EMG i elektrody uderzeniowe. Ponownie poinformuj uczestników, że intensywność wstrząsu pozostanie taka sama.
  3. Poinstruuj uczestników, że te same dwa obrazki zostaną wyświetlone na ekranie komputera. Ponownie poinstruuj uczestników, aby poinformowali o spodziewanym porażeniu prądem podczas prezentacji wszystkich zdjęć. Załóż słuchawki i przyciemnij światła. Zamknij drzwi i rozpocznij eksperyment z drugiego pokoju.
  4. Rozpocznij eksperyment od przedstawienia 10 podstawowych sond przestraszających. Podczas wymierania obecnych jest około 12 niewzmocnionych prób CS1 i CS2, a także 12 prób NA. Po wyginięciu uczestnicy otrzymują trzy niesygnalizowane US: przywrócenie. Ponownie zaprezentuj uczestnikom około 4 niewzmocnionych prób CS1 i CS2, a także 4 próby NA po niesygnalizowanych testach przywracania w USA.
  5. Odłącz elektrody i pozwól uczestnikom oczyścić żel. Zapłać uczestnikom niewielką kwotę za udział w eksperymencie. Dokładnie wyczyść elektrody wodą.

Wyniki

Kontrola manipulacji propranololem: W przeciwieństwie do placebo w tabletkach, zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze (BP), a także poziom alfa-amylazy w ślinie powinny ulec obniżeniu 90 min po przyjęciu propranololu podczas reaktywacji pamięci, co wskazuje, że manipulacja lekiem wywołała zamierzony efekt fizjologiczny. BP oraz poziom alfa-amylazy w ślinie powinny ponownie powrócić do wartości bazowych podczas testu w 3. dniu.

Oceny oczekiwań wobec US: Przy zastosowaniu obecnego protokołu nie należy spodziewać się żadnego wpływu leczenia propranololem na oceny oczekiwań wobec US. Niezależnie od leczenia farmakologicznego, różnicowe oceny oczekiwań wobec US powinny wzrosnąć podczas nabywania lęku i zmaleć podczas uczenia się wygaszania 48 h później. Ponadto oczekuje się, że prezentacja niesygnalizowanych US spowoduje powrót różnicowych ocen oczekiwań (Rysunek 1A-C).

Warunek wstępny rekonsolidacji: Aby uruchomić proces rekonsolidacji, ślad pamięciowy musi zostać najpierw zdestabilizowany, co stanowi niezbędny warunek dla fazy restabilizacji. W przypadku destabilizacji pamięci lękowej niezbędne, choć niewystarczające, jest oczekiwanie zagrożenia w momencie reaktywacji (tj. nienaruszona oczekiwana zależność CS1-US)31. Opierając się na założeniu, że funkcją rekonsolidacji jest aktualizacja śladu pamięciowego w odpowiedzi na zmieniające się środowisko, reaktywacja pamięci powinna również wiązać się z błędem przewidywania (PE: rozbieżność między tym, co oczekiwane, a tym, co faktycznie następuje). Biorąc pod uwagę, że oceny oczekiwań względem US nie ulegają zmianom pod wpływem manipulacji propranololem, zmiany w oczekiwaniach dotyczących zagrożenia od etapu nabywania do testu (PE) mogą służyć jako niezależny wskaźnik destabilizacji pamięci (szczegóły w 32). Jednakże zmiany w oczekiwaniach co do zagrożenia mogą być obserwowane tylko wtedy, gdy reaktywacja pamięci następuje po uczeniu asymptotycznym. W przypadku częściowo wzmacnianego uczenia nieasymptotycznego, zmiana oczekiwań dotyczących zagrożenia nie jest konieczna do destabilizacji pamięci. Zatem próba wydobycia może wywołać rekonsolidację bez zmiany oczekiwań po uczeniu nieasymptotycznym.

Reakcja lękowa na bodziec zaskoczenia: Pomyślna nabycie lęku w dniu 1. jest demonstrowana przez wzrost różnicowej reakcji lękowej na bodziec zaskoczenia (tj. CS1 vs. CS2) od pierwszej do ostatniej próby nabywania (Rysunek 1D-F). Silniejsza reakcja lękowa na bodziec, który był wcześniej powiązany z wstrząsem (CS1), w porównaniu do samego hałasu podczas reaktywacji pamięci w dniu 2., dodatkowo wskazuje na to, że pamięć lękowa została dobrze skonsolidowana.

W fazie testowej w 3. dniu można spodziewać się zachowanej reakcji lękowej na bodziec zaskoczenia w grupie placebo: reakcja na CS1 powinna być silniejsza w porównaniu do CS2 na początku testu. Trening wygaszania następnie redukuje różnicę w odpowiedziach na bodźce zaskoczenia (t.j. CS1 vs. CS2). Ponadto prezentacja niesygnalizowanych bodźców US powinna doprowadzić do powrotu reakcji lękowej na CS1 w porównaniu do CS2 (Rysunek 1D).

W przeciwieństwie do placebo w tabletce, oczekuje się, że podanie propranololu HCl doprowadzi do wyeliminowania różnic w reakcjach lękowych startle (tj. CS1 vs. CS2) na początku fazy testu w trzecim dniu. Ponadto można przypuszczać, że niesygnalizowane bodźce US nie przywrócą reakcji lękowej startle (Rysunek 1E).

Należy zauważyć, że propranolol nie powinien wywołać żadnego efektu redukcji lęku, gdy tabletka jest podawana bez reaktywacji pamięci w dniu 2. (Rysunek 1F).

Wykresy przedstawiające oczekiwanie na US oraz potencjalizowany strachem odruch orientacyjny w grupach placebo i propranololu podczas warunkowania.
Rycina 1. Oceny oczekiwania na US w próbach CS1 i CS2 oraz reakcje lękowe (odruchy orientacyjne) w próbach CS1, CS2 i samym szumie (NA) podczas nabywania, reaktywacji pamięci, wygaszania i testu dla grup: placebo (A,D), propranololu (B,E) oraz propranololu bez reaktywacji (C,F). R-CS1- oznacza nieukrzepioną próbę reaktywacji. Aby zobaczyć powiększoną wersję tej ryciny, kliknij tutaj.

Dyskusja

W serii badań konsekwentnie wykazujemy, że niezależnie od płci, 40 mg beta-blokera noradrenergicznego propranololu podawane przed lub po reaktywacji pamięci skutecznie neutralizuje uwarunkowaną reakcję strachu (tj. obronną reakcję strachu). Żaden z czterech mechanizmów nawrotu – przywrócenia, odnowienia, spontanicznego powrotu do zdrowia i szybkiego ponownego nabycia – nie zaobserwowano po przerwaniu rekonsolidacji propranololem27-32,37. Warto zauważyć, że efekty neutralizujące strach zaobserwowano tylko dla obronnej reakcji strachu, ale ani dla oceny oczekiwanej zagrożenia, ani dla przewodnictwa skóry. Dane dotyczące kondycjonowania elektrodermalnego nie są tutaj podane, ponieważ ogólne wzorce SCR nie odbiegały znacząco od ocen oczekiwanej długości. W badaniach nad warunkowaniem strachu u ludzi uzyskuje się zwykle wiele wskaźników reakcji warunkowej (np. oczekiwanie US, SCR, reakcja na zaskoczenie, rozszerzenie źrenicy, aktywność neuronalna) ze względu na walidację krzyżową46. Jednak obecnie istnieją przekonujące dowody na to, że te różne poziomy odpowiedzi niekoniecznie działają zgodnie, a nawet mogą się od siebie oddzielać3,27-32,34,37,47. Należy zauważyć, że reakcja zaskoczenia jest automatycznym odruchem obronnym, który jest wzmacniany w odpowiedzi na CS, który jest związany z US o ujemnej wartościowości i generalnie nie można go zaobserwować w przypadku USS o neutralnej lub dodatniej walencji47,48 (np. stymulacja wibrodotykowa lub zadanie czasu reakcji). W związku z tym nasilenie defensywnego odruchu zaskoczenia jest wiarygodnym i specyficznym wskaźnikiem warunkowania awersyjnego34. Natomiast kondycjonowanie SCR może wystąpić niezależnie od wartościowości US47,48. Biorąc pod uwagę, że wartościowość afektywna USA nie modyfikuje SCR, kondycjonowanie elektrodermalne jest niespecyficzną miarą pobudzenia antycypacyjnego. Dlatego uważamy, że SCR jest mniej odpowiedni jako miara behawioralna w badaniach nad warunkowaniem awersyjnym u ludzi.

Jeśli spekulujemy na temat przełożenia tych wyników na praktykę kliniczną, należy wziąć pod uwagę kilka kwestii i potencjalnych ograniczeń. Po pierwsze, można zadać sobie pytanie, czy farmakologiczna manipulacja za pomocą beta-adrenolityku noradrenergicznego jest rzeczywiście konieczna, aby zakłócić proces rekonsolidacji, czy też procedura behawioralna mająca na celu zakłócenie rekonsolidacji przyniosłaby podobny efekt neutralizujący. Mimo że jednosesyjne leczenie niską dawką propranololu jest wyraźnie nietoksyczne, zawsze preferowana jest całkowicie behawioralna procedura niż interwencja farmakologiczna. Rzeczywiście istnieje alternatywna metoda, w której trening wymierania jest prezentowany w oknie rekonsolidacji49. W kilku badaniach nie udało się jednak powtórzyć tych oryginalnych ustaleń Schillera i wsp. 29,50-52 , ale patrz 53,54. Oprócz tych sprzecznych wyników, innym potencjalnym ograniczeniem wygaszania w procedurze reaktywacji byłoby to, że w praktyce klinicznej reakcja strachu na ogół nie jest wygaszona w jednosesyjnym leczeniu ekspozycją. Na przykład, wyimaginowana ekspozycja dla pacjentów z PTSD tradycyjnie wymaga dziesięciu sesji, zanimstrach ustąpi. Tak więc, nawet uznając oczywiste wady prostego leczenia farmakologicznego w porównaniu z interwencją całkowicie behawioralną, uważamy, że manipulacja noradrenergiczna rekonsolidacją pamięci wydaje się być bardziej wykonalna niż wygaśnięcie w oknie rekonsolidacji.

Druga kwestia dotyczy optymalnych warunków do wywołania rekonsolidacji pamięci. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że mechanizmy pośredniczące w behawioralnym wyrażaniu lęku są wyraźnie oddzielone od mechanizmów pośredniczących w procesie rekonsolidacji31,32,56-60. Na przykład, ostatnie badania na zwierzętach ujawniły zróżnicowane i dysocjujące receptory w ciele migdałowatym podstawno-bocznym, pośredniczące w ekspresji, destabilizacji i restabilizacji wcześniej uwarunkowanych wspomnień strachu61,62. Behawioralny wyraz pamięci strachu jest nie tylko oddzielony od procesów pośredniczących w reaktywacji pamięci (tj. dostępu do śladu pamięciowego), ale wydaje się również, że nie jest niezbędny do wystąpienia rekonsolidacji61. W związku z tym wyrażanie strachu podczas reaktywacji pamięci nie informuje o tym, czy ślad pamięciowy wchodzi w fazę labilną. Biorąc pod uwagę, że destabilizacja pamięci jest warunkiem wstępnym, aby beta-bloker noradrenergiczny zakłócał proces restabilizacji, ważnym pytaniem jest, w jaki sposób możemy wywnioskować skuteczną destabilizację pamięci w praktyce klinicznej. Wiele wyników wskazuje, że kluczowym czynnikiem w indukowaniu rekonsolidacji i odróżnieniu rekonsolidacji od odzyskiwania pamięci lub konsolidacji nowej pamięci38,63 jest stopień błędu przewidywania wywołanego podczas odzyskiwania pamięci31,32. Biorąc jednak pod uwagę, że nie ma obiektywnego kryterium, które pozwoliłoby określić optymalny stopień błędu przewidywania w praktyce klinicznej, obecnych wyników badań laboratoryjnych nie można łatwo przełożyć na protokoły leczenia.

Kolejnym wyzwaniem związanym z przełożeniem literatury z zakresu neuronauki na praktykę kliniczną jest ekologiczna zasadność paradygmatu. Dowody na zakłócenie rekonsolidacji zostały pokazane głównie u zwierząt i ludzi w przypadku stosunkowo nowych (sprzed jednego dnia) i prostych wspomnień strachu (tj. szok tonalny; szok obrazowy). Nie jest oczywiste, że zakłócanie rekonsolidacji starszych, silniejszych i szerszych sieci pamięci, takich jak u pacjentów z PTSD, jest tak skuteczne, jak wykazano w laboratorium w przypadku warunkowania strachu. Również w odniesieniu do zmiennej zależnej nadal nie jest jasne, czy obserwacje z badań laboratoryjnych na zwierzętach i ludziach uogólniają się na pacjentów z zaburzeniami lękowymi. Efekty redukujące strach są do tej pory wykazywane głównie w przypadku behawioralnej ekspresji warunkowania awersyjnego (tj. zachowania zamrożenia u gryzoni lub obronnego odruchu strachu u ludzi), z jednym tylko wyjątkiem, w którym wykazaliśmy, że również subiektywne uczucia niepokoju zostały znacząco zneutralizowane przez noradrenergiczną blokadę rekonsolidacji pamięci37. Można zadać sobie pytanie, czy te efekty redukujące strach w laboratorium wskazują na typowe doświadczenia strachu i zachowań unikających charakterystycznych dla pacjentów z zaburzeniami lękowymi. Przyszłe badania powinny zbadać, czy obecne odkrycia rzeczywiście uogólniają się na zachowania unikające, jeden z głównych objawów zaburzeń lękowych.

Podsumowując, choć procedura warunkowania awersyjnego Pawłowa jest doskonałym narzędziem do badania podstawowych mechanizmów uczenia się strachu i pamięci, nie możemy łatwo przełożyć wyników badań laboratoryjnych na praktykę kliniczną. Zdobyte przez nas spostrzeżenia na temat optymalnych, brzegowych i koniecznych warunków rekonsolidacji pamięci powinny być traktowane jedynie jako punkt wyjścia do opracowania terapii opartych na rekonsolidacji. Z drugiej strony, szeroko zakrojone badania nad treningiem wyginięcia zaowocowały interwencjami opartymi na ekspozycji, które nadal należą do najskuteczniejszych metod leczenia zaburzeń lękowych i innych powiązanych zaburzeń. Biorąc pod uwagę, że noradrenergiczna blokada rekonsolidacji pamięci przyćmiewa przeciwlękowy efekt uczenia się przez wygaszanie, zakłócenie rekonsolidacji wskazuje na obiecującą nową interwencję, która skutecznie zmniejszy nadmierne i irracjonalne lęki.

Oświadczenia

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Podziękowania

Ta praca jest wspierana przez grant VICI (Merel Kindt) od Holenderskiej Organizacji Badań Naukowych.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
2 komputery z 4 ekranamiDellOptiplex 9010Rejestracja i monitorowanie reakcji fizjologicznych. Prezentacja skryptu eksperymentalnego. 
WzmacniaczOpracowano przez B. Molenkampa – Uniwersytet AmsterdamskiZaprojektowany w oparciu o wzmacniacz Burr Brown INA101 oraz stop izolacyjny ISO103. 
VSSRP98 Opracowano przez B. Molenkampa – Uniwersytet w AmsterdamieOprogramowanie do rejestracji fizjologicznej. Rejestracja aktywności elektromiograficznej (EMG) przy użyciu dołączonej pary przewodów elektrod podłączonych do wzmacniacza wejściowego o rezystancji wejściowej 10 MΩ.Ω oraz pasmo przenoszenia od DC do 1500 Hz. Surowe sygnały EMG są integrowane w wzmacniaczu. Zintegrowane sygnały EMG są próbkowane z częstotliwością 1000 Hz i wykorzystywane do analizy danych.
MATLABMathWorksAnaliza danych. Amplitudy szczytów wyznacza się poprzez obliczenie różnic między linią bazową (50 ms przed początkiem impulsu badawczego) a szczytami w przedziale czasowym od 30 do 150 ms po początku impulsu badawczego; wartości zapisuje się w mikrowoltach.
PrezentacjaNeuroBehavioral Systems Inc. - USAPrezentacja bodźców.
Stymulator prądowy stałyfigure-materials-1 Digitimer Ltd.DS7AGeneruje stymulację elektryczną
Elektrody do defibrylacjiOpracowane przez B. Molenkampa - Uniwersytet AmsterdamskiElektrody Ag o wymiarach 20 mm x 25 mm z ustalonym średnim odstępem międzyelektrodowym wynoszącym 45 mm.
SłuchawkiSennheiser Electronic GmbH & CO – NiemcyHD 25-1 IIPrezentacja bodźców wywołujących reakcję przestrachu oraz szumów tła.
elektrody EMGOpracowane przez B. Molenkampa – Uniwersytet AmsterdamskiTrzy spieczone elektrody Ag-AgCl o średnicy 7 mm.
Dwustronne kołnierze przylepneMedCaT – Holandia84812513 mm x 5 mm. Do mocowania elektrod EMG do skóry.
Żel przewodzącySigna Gel - Parker Laboratories Inc. - USA 224.550.011Ułatwia przewodzenie z powierzchni skóry do elektrod EMG oraz elektrod stymulujących.
Gaziki nasączone alkoholem Sanadep 0,5% - Microtek Medical - Holandia3053800Do oczyszczania skóry uczestnika.
[nagłówek]
SfigmomanometrOmron Healthcare Europe B.V. – HolandiaM4-I HEM-752-EPomiar ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca.
Bawełniane saliwetySarstedt – Niemcy511.534Pobieranie próbek śliny.
Strzykawka z zakrzywioną końcówkąMonoject - Covidien - USA412Nakłada żel na elektrody EMG i elektrody stymulujące.
Propranolol HCl – tabletki 40 mg i placebo Huygens Apotheek – HolandiaTabletki powinny być identyczne pod względem zewnętrznym.

Bibliografia

  1. LeDoux, J. E. The Emotional Brain. , Simon & Schuster. New York. (1996).
  2. Rescorla, R. A., Holland, P. C. Behavioral studies of associative learning in animals. Ann. Rev. Psychol. 33, 265-308 (1982).
  3. LeDoux, J. E. Coming to terms with fear. PNAS. 111 (8), 2871-2878 (2014).
  4. Kandel, E. R. The biology of memory: a forty-year perspective. J. Neurosci. 29 (41), 12748-12756 (2009).
  5. Mineka, S., Zinbarg, R. A contemporary learning theory perspective on the etiology of anxiety disorders: It’s not what you thought it was. Am. Psychol. 6 (1), 10-26 (2006).
  6. Rachman, S. The conditioning theory of fear acquisition: a critical examination. Beh. Res. Ther. 15 (5), 375-387 (1977).
  7. Bouton, M. E., Bolles, C. R. Contextual control of the extinction of conditioned fear. Learn. Mot. 10 (4), 455-466 (1979).
  8. Rescorla, R. A. Experimental Extinction. , Lawrence Erlbaum Associates Publishers. Mahwah, NJ. (2001).
  9. Rescorla, R. A., Heth, C. D. Reinstatement of fear to an extinguished conditioned context. J. Exp. Psychol. 1 (1), 88-98 (1975).
  10. Baum, M. Spontaneous recovery from the effects of flooding in animals. Beh. Res. Ther. 26 (2), 185-186 (1988).
  11. Bouton, M. E. Context, time, and memory retrieval in the interference paradigm of Pavlovian learning. Psychol. Bull. 114 (1), 80-99 (1993).
  12. LeDoux, J. E. Emotion: Clues from the brain. Ann. Rev. Psychol. 46, 209-235 (1995).
  13. Bouton, M. E. Context, ambiguity, and unlearning: sources of relapse after behavioral extinction. Biol. Psych. 52 (10), 976-986 (2002).
  14. Nader, K., Schafe, G. E., LeDoux, J. E. Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature. 406 (6797), 722-726 (2000).
  15. Sara, S. J. Retrieval and reconsolidation: toward a neurobiology of remembering. Learn. Mem. 7 (2), 73-84 (2000).
  16. Dudai, Y. The neurobiology of consolidation, Or, How stable is the engram? Ann. Rev. Psychol. 55, 51-86 (2004).
  17. Tronson, N. C., Taylor, J. R. Molecular mechanisms of memory reconsolidation. Nat. Rev. 8 (4), 262-275 (2007).
  18. Lee, J. L. C. Reconsolidation: maintaining memory relevance. Trends. Neurosci. 32 (8), 413-420 (2009).
  19. Debiec, J., Doyere, V., Nader, K., LeDoux, J. E. Directly reactivated, but not indirectly reactivated, memories undergo reconsolidation in the amygdala. PNAS. 130 (9), 3428-3433 (2006).
  20. Doyere, V., Debiec, J., Monfils, M. -H., Schafe, G. E., LeDoux, J. E. Synapse-specific reconsolidation of distinct fear memories in the lateral amygdala. Nat. Neurosci. 10 (4), 414-416 (2007).
  21. Canal, C. E., Chang, Q., Gold, P. E. Amnesia produced by altered release of neurotransmitters after intra-amygdala injections of a protein synthesis inhibitor. PNAS. 104 (30), 12500-12505 (2007).
  22. Qi, Z., Gold, P. E. Intrahippocampal infusions of anisomycin produce amnesia: Contribution of increased release of norepinephrine, dopamine. 16 (5), 308-314 (2009).
  23. Jockers, R., et al. Desensitization of the beta-adrenergic response in human brown adipocytes. Endocrinology. 139 (6), 2676-2684 (1998).
  24. Chaundhry, A., Granneman, J. G. Differential regulation of function responses by beta-adrenergic receptor subtypes in brown adipocytes. Am. J. Physiol. 227 (1 Pt 2), 137-153 (1999).
  25. Thonberg, H., Frederiksson, J. M., Nedergaard, J., Cannon, B. A novel pathway for adrenergic stimulation of camp-response-element-binding protein (CREB) phosphorylation: mediation via alpha-adrenoceptors and protein kinase C activation. Biochem. J. 264 (1), 73-79 (2002).
  26. Debiec, J., LeDoux, J. E. Disruption of reconsolidation but not consolidation of auditory fear conditioning by noradrenergic blockade in the amygdala). Neuroscience. 129 (2), 267-272 (2004).
  27. Kindt, M., Soeter, M., Vervliet, B. Beyond extinction: erasing human fear responding and preventing the return of fear. Nat. Neurosci. 12 (3), 256-258 (2009).
  28. Soeter, M., Kindt, M. Dissociating response systems: erasing fear from memory. Neurobiol. Learn. Mem. 94 (1), 30-41 (2010).
  29. Soeter, M., Kindt, M. Disrupting reconsolidation: pharmacological and behavioral manipulations. Learn. Mem. 18 (6), 357-366 (2011).
  30. Soeter, M., Kindt, M. Stimulation of the noradrenergic system during memory formation impairs extinction learning but not the disruption of reconsolidation. Neuropsychopharmacology. 37 (5), 1204-1215 (2012).
  31. Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Retrieval per se is not sufficient to trigger reconsolidation of human fear memory. Neurobiol. Learn. Mem. 97 (3), 338-345 (2012).
  32. Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Prediction error governs pharmacologically induced amnesia for learned fear. Science. 339 (6121), 830-833 (2013).
  33. Gilman, A. G., Goodman, L. S. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. , McGraw-Hill. New York. (1996).
  34. Hamm, A. O., Weike, A. I. The neuropsychology of fear learning and fear regulation. Int. J. Psychophysiol. 57 (1), 5-14 (2005).
  35. Davis, M. Neural systems involved in fear and anxiety measured with fear potentiated startle. Am. Psychol. 61 (8), 741-756 (2006).
  36. Landis, C., Hunt, W. A. The startle pattern. , Ferrar. New York. (1939).
  37. Soeter, M., Kindt, M. Erasing fear for an imagined threat event. Psychoneuroendocrinology. 37 (11), 1769-1779 (2012).
  38. Soeter, M., Kindt, M. Reconsolidation of associative fear memory is not restricted to exact replica of the original learning experience. In Press, Forthcoming.
  39. Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Prediction error uncovers the transition from retrieval to reconsolidation, to new learning. In Press, Forthcoming.
  40. Bos, M. G. N., Beckers, T., Kindt, M. The effects of noradrenergic blockade on extinction in humans. Biol. Psychol. 89 (3), 598-605 (2012).
  41. Eisenberg, M., Kobilo, T., Berman, D. E., Dudai, Y. Stability of retrieved memory: inverse correlation with trace dominance. Science. 301 (5636), 1102-1104 (2003).
  42. Pedreira, M. E., Perez-Cuesta, K. M., Maldonado, H. Mismatch between what is expected and what actually occurs triggers memory reconsolidation or extinction. Learn. Mem. 11 (5), 579-585 (2004).
  43. Forcato, C., Argibay, P. F., Pedreira, M. E., Maldonado, H. Human reconsolidation does not always occur when a memory is retrieved: the relevance of the reminder structure. Neurobiol. Learn. Mem. 91 (1), 50-57 (2009).
  44. Spielberger, C. D., Gorsuch, R. L., Luthene, R. E. Manual for the State-Trait Anxiety Inventory. , Consulting Psychologists Press. Palo Alto. (1970).
  45. Peterson, R. A., Reiss, S. Anxiety Sensitivity Index Manual. International Diagnostic System. Worthington. , (1992).
  46. Klorman, R., Weerts, T. C., Hastings, J. E., Melamed, G. B. G., Lang, P. J. Psychometric description of some specific fear quistionnaires. Behav. Ther. 5 (3), 401-409 (1974).
  47. Soeter, M., Kindt, M. High trait anxiety: a challenge for disrupting fear memory reconsolidation. PloSONE. 8 (11), e75239(2013).
  48. Well, S. M., Visser, R. M., Scholte, H. S., Kindt, M. Neural substrates of individual differences in human fear learning: evidence from concurrent fMRI, fear-potentiated startle and US-expectancy data. Cog. Affec. Beh. Neurosci. 12 (3), 499-512 (2012).
  49. Lipp, O. V., Sheridan, J., Siddle, D. A. T. Human blink startle during aversive and nonaversive Pavlovian conditioning. J. Exp. Psychol. 20 (4), 380-389 (1994).
  50. Hamm, A. O., Vaitl, D. Affective learning: awareness and aversion. Psychophysiology. 33 (6), 698-710 (1996).
  51. Schiller, D., et al. Preventing the return of fear in humans using reconsolidation update mechanisms. Nature. 463 (7277), 49-53 (2012).
  52. Kindt, M., Soeter, M. Reconsolidation in a human fear conditioning study: a test of extinction as updating mechanism. Biol. Psychol. 92 (1), 43-50 (2013).
  53. Golkar, A., et al. Are fear memories erasable? - Reconsolidation of learned fear with fear-relevant and fear-irrelevant stimuli. Front. Behav. Neurosci. 6, 1-11 (2012).
  54. Chan, W. Y. M., Leung, H. T., Westbrook, F., McNally, G. P. Effects of recent exposure to a conditionied stimulus on extinction of Pavlovian fear conditioning. Learn. Mem. 17 (10), 512-521 (2010).
  55. Agren, T., Furmakr, T., Eriksson, E., Redrikson, M. Human fear reconsolidation and ellelic differences in serotonergic and dopaminergic genes. Trans. Psych. 2, e76(2012).
  56. Oyarzun, J. P., et al. Updating Fearful Memories with Extinction Training during Reconsolidation: A Human Study using Auditory Aversive Stimuli. PloSONE. 7 (6), e38849(2012).
  57. Minnen, A., Hagenaars, M. Fear activation and habituation patterns as early process predictors of response to prolonged exposure treatment in PTSD. J. Traum. Stress. 15 (5), 359-367 (2002).
  58. Balderas, I., Rodriguez-Ortiz, C. J., Bermudez-Rattoni, F. Retrieval and reconsolidation of object recognition memory are independent processes in the periphinal cortex. Neurosci. 253, 398-405 (2013).
  59. Ben Mamou, C., Gamache, K., Nader, K. NMDA receptors are critical for unleashing consolidated auditory fear memories. Nat. Neurosci. 9 (10), 1237-1239 (2006).
  60. Caffaro, P. A., Suarez, L. D., Blake, M. G., Delorenzi, A. Dissociation between memory reactivation and its behavioral expression: scopolamine interferes with memory expression without disrupting long-term storage. Neurobiol. Learn. Mem. 98 (3), 235-245 (2012).
  61. Coccoz, V., Maldonado, H., Delorenzi, A. The enhancement of reconsolidation with a naturalistic mild stressor improves the expression of declarative memory in humans. Neurosci. 185, 61-72 (2011).
  62. Rodriguez-Ortiz, C. J., Balderas, I., Garcia-DeLaTorre, P., Bermudez-Rattoni, F. Taste aversion memory reconsolidation is independent of its retrieval. Neurobiol. Learn. Mem. 98 (3), 215-219 (2012).
  63. Barreiro, K. A., Suarez, L. D., Lynch, V. M., Molina, V. A., Delorenzi, A. Memory expression is independent of memory labilization-reconsolidation. Neurobiol. Learn. Mem. 106, 283-291 (2013).
  64. Milton, A. L., Merlo, E., Ratano, P., Gregory, B. L., Dumbreck, J. K., Everitt, B. J. Double dissociation of the requirement for GluN2B and GluN2A-containing NMDA receptors in the destabilization and restabilization of a reconsolidation memory. J. Neurosci. 33 (3), 1109-1115 (2013).
  65. Merlo, E., Milton, A. L., Goozee, Z. Y., Theobald, D. E., Everitt, B. J. Reconsolidation and extinction are dissociable and mutually exclusive processes: behavioral and molecular evidence. J. Neurosci. 34 (7), 2422-2431 (2014).

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Rekonsolidacja pamięci lękowejpodawanie propranololuwarunkowanie lękowepomiar odruchu przestrachureaktywacja pamięciprocedura wygaszaniaocena oczekiwania na bodziec bezwarunkowyblokada noradrenergicznawarunkowanie pawłowowskieelektrody EMG
Zakłócanie rekonsolidacji pamięci strachu u ludzi przez noradrenergiczny β-bloker
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.