Izolowana perfuzja wątrobowa w leczeniu przerzutów czerniaka błony naczyniowej gałki ocznej do wątroby

Podsumowanie

Tutaj przedstawiamy protokół jak przeprowadzić izolowaną perfuzję wątroby (IHP) za pomocą melfalanu, a także omawiamy IHP jako opcję leczenia przerzutów czerniaka błony naczyniowej gałki ocznej do wątroby.

Streszczenie

Izolowana perfuzja wątroby (IHP) to procedura, w której wątroba jest chirurgicznie izolowana i perfundowana wysokim stężeniem chemioterapeutyku melfalanu. W skrócie zabieg rozpoczyna się od założenia przezskórnego bypassu żylno-żylnego od żyły udowej do żyły szyjnej zewnętrznej. Poprzez laparotomię cewniki są następnie wprowadzane do właściwej tętnicy wątrobowej i żyły głównej. Żyła wrotna i żyła wodna, zarówno nadwątrobowa, jak i podwątrobowa, są następnie zaciskane. Cewniki tętnicze i żylne są podłączone do płucoserca, a wątroba jest perfundowana melfalanem (1 mg/kg masy ciała) przez 60 minut. W ten sposób możliwe jest miejscowe perfuzja wątroby za pomocą dużej dawki środka chemioterapeutycznego, bez przecieku do krążenia ogólnoustrojowego.

W poprzednich badaniach, w tym u pacjentów z izolowanymi przerzutami czerniaka błony naczyniowej gałki ocznej, odnotowano ogólny wskaźnik odpowiedzi 33-100% i medianę przeżycia między 9 a 13 miesięcy. Celem niniejszego protokołu jest przedstawienie jasnego opisu sposobu wykonywania zabiegu oraz omówienie IHP jako opcji leczenia przerzutów czerniaka błony naczyniowej gałki ocznej do wątroby.

Wprowadzenie

Czerniak błony naczyniowej gałki ocznej jest najczęstszym pierwotnym nowotworem wewnątrzgałkowym u dorosłych, a częstość występowania jest najwyższa w populacjach rasy kaukaskiej ¹. Leczenie miejscowe polega na enukleacji lub miejscowej radioterapii blaszkowej ^2,3. Niezależnie od leczenia miejscowego, choroba przerzutowa ostatecznie rozwija się u około 35-50% pacjentów ^4,5. Wątroba jest najczęstszym miejscem przerzutów i u około 50% pacjentów występują izolowane przerzuty do wątroby. Mediana przeżycia całkowitego (OS) u pacjentów z przerzutami do wątroby wynosi 6-12 miesięcy ⁴. Zbadano kilka różnych ogólnoustrojowych i regionalnych strategii leczenia, ale wskaźniki przeżycia nie uległy poprawie ².

Leczenie chemioterapią ogólnoustrojową, zarówno pojedynczą substancją (Dakarbazyna lub Temozolomid⁶), jak i terapiami skojarzonymi (schemat BOLD⁷, gemcytabina z treosulfanem ⁸), wykazuje wskaźniki odpowiedzi mniejsze niż 10%. Chemioterapia dotętnicza wątroby (HIA) wykazała nieco wyższy ogólny wskaźnik odpowiedzi w porównaniu z chemioterapią ogólnoustrojową, ale nie zwiększyła całkowitego przeżycia ⁹. Chemoembolizacja przeztętnicza (TACE) z cisplatyną i karboplatyną wykazała częściową odpowiedź u 57% pacjentów, a mediana przeżycia wynosiła 9 miesięcy¹⁰. Selektywna radioterapia wewnętrzna (SIRT) wykazała częściową odpowiedź u 62% pacjentów, z medianą przeżycia wynoszącą 7 miesięcy ¹¹. W badaniu dotyczącym resekcji wątroby, w którym wzięło udział 255 pacjentów, stwierdzono całkowite przeżycie wynoszące 14 miesięcy; U 76 pacjentów, u których możliwa była całkowita resekcja pod mikroskopem, przeżycie wyniosło 27 miesięcy ^{i 12} miesięcy.

Izolowana perfuzja wątrobowa (IHP) to regionalna opcja leczenia, pierwotnie opracowana przez Ryana i Ausmana. Uzasadnieniem tej techniki jest chirurgiczne wyizolowanie i perfuzja wątroby za pomocą dużej dawki chemioterapeutyku przy jednoczesnym uniknięciu toksyczności ogólnoustrojowej ¹³. Ponadto jednoczesna hipertermia pośredniczy w zwiększonym wychwytywaniu chemioterapeutyku przez zmiany w przepływie krwi w guzie i przepuszczalności błony komórkowej ¹⁴. Całkowita izolacja naczyń krwionośnych jest potwierdzana techniką znacznika radioaktywnego przy użyciu albuminy ¹⁵ w surowicy ludzkiej znakowanej Tc-99. Retrospektywne badanie fazy II wykazało potencjalną korzyść w zakresie przeżycia wynoszącą 14 miesięcy (26 w porównaniu z 12 miesiącami) u pacjentów, którzy przeszli IHP, w porównaniu z osobami, które najdłużej przeżyły z przerzutami czerniaka błony naczyniowej gałki ocznej do wątroby w Szwecji ¹⁶.

Tutaj prezentujemy technikę IHP wraz z krótkim przeglądem obecnych wyników i perspektyw na przyszłość.

Protokół

Pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę, a badanie zostało zatwierdzone przez Regionalną Komisję Oceny Etyki na Uniwersytecie w Göteborgu.

1. Znieczulenie

1. Skonfiguruj wszystkie monitory (EKG, mankiet do pomiaru ciśnienia krwi) ¹⁷.
2. Wprowadzić cewnik zewnątrzoponowy na dolny i środkowy poziom klatki piersiowej ¹⁷.
3. Wywołać znieczulenie propofolem w dawce 2 mg/kg, 150 μg fentanylu i rokuronium w dawce 0,6 mg/kg przez wcześniej założony cewnik do żył obwodowych.
4. Wstępnie dotlenić i zaintubować pacjenta. Utrzymuj znieczulenie za pomocą sewofluranu, tlenu i powietrza ¹⁷.
5. Wprowadzić dwukanałowy cewnik do żyły centralnej i cewnik tętniczy. Monitoruj CVP i ciśnienie tętnicze ¹⁷.

2. Izolacja wątroby i kaniulacja naczyń

1. Podawać 100 j.m. heparyny i stosować profilaktykę antybiotykową (np. 160 mg trimetoprimu i 800 mg sulfametoksazolu).
2. Stosując przezskórną technikę Seldingera, umieść cewnik 17 Fr w żyle udowej i cewnik 15 Fr w żyle szyjnej zewnętrznej ¹⁸. Sprawdź położenie cewników za pomocą fluoroskopii.
3. Wykonaj laparotomię przez nacięcie w kształcie litery L od wyrostka mieczykowatego w dół linii środkowej, a następnie przedłużone do prawego nacięcia podżebrowego ¹⁹.
4. Sprawdzić, czy w jamie brzusznej nie ma przerzutów pozawątrobowych, przeprowadzając pełne oględziny i badanie palpacyjne.
   1. W przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian należy zweryfikować nowotwór złośliwy za pomocą zamrożonego skrawka.
   2. Zabieg należy przerwać, jeśli występują objawy pozawątrobowe (adenopatia okołoaortalna, przerzuty do jamy brzusznej). Powiększenie węzłów chłonnych w zapaleniu wątroby typu porta nie jest uważane za przeciwwskazanie.
5. Zmobilizuj wątrobę, dzieląc więzadło polowe, lewe i prawe więzadło trójkątne oraz więzadło wieńcowe ¹⁹.
6. Rozciąć żyłę główną zaczynając od żył nerkowych aż do przepony z podwiązaniem żył dopływowych zaotrzewnowych.
7. Zidentyfikuj prawą żyłę nadnerczy i umieść wokół niej pętlę naczynia.
8. Zidentyfikuj prawą żyłę gonadalną. Wytnij go na 5-10 cm. Umieść szew ze sznurka torebkowego wokół wejścia do żyły kasowej.
   1. Umieść ligaturę dystalnie na żyle gonadalnej. Za pomocą nożyczek otwórz żyłę gonadalną 3-5 cm od żyły kawałkowej.
   2. Wprowadzić cewnik wzmocniony drutem 18 Fr przez prawą żyłę gonadalną i umieścić końcówkę zawątrobowo powyżej żył nerkowych.
   3. Umieść ligaturę wokół żyły gonadalnej, aby zabezpieczyć pozycję cewnika.
   4. Sprawdź powrót krwi przez cewnik. Heparynizacja cewnika ¹⁸.
9. Wypreparuj więzadło wątrobowo-dwunastkowe i uwidocznij wspólną tętnicę wątrobową, tętnicę żołądkowo-dwunastniczą i właściwą tętnicę wątrobową.
   1. Umieść pętle naczyń wokół wspólnej tętnicy wątrobowej i tętnicy żołądkowo-gardłowej.
   2. Wytnij żyłę wrotną i umieść wokół niej pętlę naczynia.
   3. Odizoluj resztę więzadła zawierającego wspólny przewód żółciowy i uwzględnij to wszystko w pętli naczynia.
10. Podnieś tętnicę żołądkowo-dwunastniczą za pomocą pętli naczynia. Po przerwaniu dopływu tętnicy wykonaj nacięcie za pomocą nożyczek.
    1. Wprowadzić cewnik 8-12 Fr końcówką do właściwej tętnicy wątrobowej. Zabezpiecz pozycję za pomocą podwiązania wokół tętnicy żołądkowo-dwunastniczej.
    2. Sprawdź powrót krwi do cewnika, a następnie heparynizuj go ¹⁸.
11. Zalać system perfuzyjny jedną jednostką upakowanych erytrocytów, 100 ml albuminy (50 g/l), 100 ml Tribonatu (wodorowęglanu sodu), 2500 jednostkami heparyny (5000 IE/ml) i 250 ml krystaloidów.
12. Podłączyć cewniki tętnicze i żyły głównej do systemu perfuzyjnego składającego się z płuco-serca wyposażonego w pompę rolkową i grzałkę wraz ze zbiornikiem żylnym, natleniaczem i systemami rurek jednorazowego użytku.
13. Podłączyć cewnik udowy i zewnętrzny szyjny do pompy żylno-żylnej składającej się z pompy odśrodkowej wraz z grzałką i obejściem startowym.
14. Zakończyć izolację wątroby, zaciskając opaskę uciskową Rumel wokół żyły głównej podwątrobowo powyżej żył nerkowych i zaciskając żyłę wszową nadwątrobowo za pomocą zacisku naczyniowego Klintmalm.
    1. Zaciśnij opaskę uciskową Rumel wokół wspólnego przewodu żółciowego, żyły wrotnej i prawej żyły nadnerczy, a na koniec zaciśnij tętnicę wątrobową za pomocą zacisku naczyniowego.

3. Perfuzja

1. Rozpocznij perfuzję i ręcznie monitoruj poziom krwi w zbiorniku żylnym. Dostosuj natężenie przepływu, aż do osiągnięcia poziomu w stanie ustalonym, zwykle natężenia przepływu w zakresie 500-1,200 ml/min.
2. Umieść sondy termistora w prawym i lewym płacie wątroby, a jedną bezpośrednio w cewniku tętniczym.
3. Podgrzać perfuzat, dążąc do docelowej temperatury wątroby wynoszącej 40 ^°C. Utrzymuj tę temperaturę przez cały czas trwania perfuzji.
4. Umieść sondę scyntylacyjną nad głowicą pompy żylno-żylnej.
5. Skalibrować system monitorowania wycieków, wstrzykując niewielką dawkę 10 MBq ^99malbuminy Tc (1 ml) do krążenia ogólnoustrojowego i zarejestrować aktywność wyjściową.
   1. Wstrzyknąć dziesięciokrotnie większą dawkę, 100 MBq ^99mTc-albuminy (1 ml), do jednostki perfuzji wątroby.
   2. Rejestruj każdy wyciek z systemu perfuzyjnego do krążenia ogólnoustrojowego jako wzrost aktywności mierzony przez sondę scyntylacyjną.
   3. Rejestruj każdy wyciek z krążenia ogólnoustrojowego do systemu perfuzyjnego jako wzrost objętości w zbiorniku żylnym.
6. Po ustaleniu ustalonego stanu natężenia przepływu, braku wycieku i osiągnięciu temperatury wątroby 40 °C, wstrzyknąć melfalan w dawce 1 mg/kg masy ciała do układu perfuzyjnego, dzieląc na dwie dawki podane w odstępie 30 minut.

4. Zakończ perfuzję i usuń cewniki

1. Po 60 minutach perfuzji opróżnić perfuzat z układu i przepłukać wątrobę 1 000 ml krystaloidu.
2. Dodaj jedną jednostkę upakowanych erytrocytów do jednostki perfuzyjnej, wlej do wątroby, a następnie zatrzymaj perfuzję.
3. Zwolnij zacisk Klintmalm i opaskę uciskową Rumel z żyły kawałka.
4. Zwolnij opaskę uciskową Rumel z więzadła wątrobowo-śródnerkowego.
5. Usuń ligaturę z tętnicy żołądkowo-dwunastniczej. Usunąć cewnik i podwiązać naczynie.
6. Zwolnij zacisk z tętnicy wątrobowej.
7. Usuń cewnik z żyły gonadalnej i podwiąż naczynie.
8. Zatrzymać pompę żylno-żylną i odłączyć rurki.
9. Zamknij brzuch nieprzerwanym szwem powięziowym, a następnie szwem śródskórnym skóry.
10. Usunąć cewniki w żyłach udowych i szyjnych zewnętrznych i uciskać miejscowo przez 5 minut.

5. Opieka pooperacyjna

1. Ekstubować pacjenta i przenieść go na oddział opieki pooperacyjnej na 24 godziny. Monitoruj ciśnienie w żyłach ośrodkowych i ciśnienie tętnicze krwi.
2. Przenieś pacjenta na oddział chirurgiczny na typowe 3-7 dni opieki pooperacyjnej.
3. Kontynuuj stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) w dawce 5 000 IU/dobę przez łącznie 4 tygodnie.

Wyniki

Wstępny raport objął 22 pacjentów leczonych melofanem, z lub bez zastosowania TNF-alpha. Wyniki wykazały całkowity odsetek odpowiedzi na poziomie 62%, w tym dwóch pacjentów z CR (10%), oraz medianę całkowitego przeżycia wynoszącą 11 miesięcy ²⁰. W późniejszym badaniu opisano wyniki 29 kolejnych pacjentów leczonych samym melofanem. Wynik był bardzo podobny, z 62% całkowitą odpowiedzią, w tym 10% odpowiedzi całkowitej oraz medianą przeżycia wynoszącą 12 miesięcy ²¹.

W badan...

Dyskusja

Pacjenci z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej gałki ocznej mają niewiele możliwości terapeutycznych. Chemioterapia ⁶, immunoterapia ²³ i terapia celowana ²⁴ nie były w stanie wykazać poprawy OS. W przypadku pacjentów z niewielką liczbą przerzutów do wątroby resekcja wątroby jest opcją ¹². Inne metody leczenia obejmują chemioterapię dotętniczą wątroby (HIA) ⁹, chemoembolizację przeztętniczą (TACE) ²⁵ i selektywną radioterapię wewnętrzną (SIRT) ^...

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Drut wzmocniony katerem	Medtronic Inc, Minnesota, USA		12-18Fr
Stö ckert S5	Sorin Group, Mirandola, Włochy		Płuco-serce
Rotaflow	Maquet, Jostra Medizintechnik AG, Hirrlingen, Niemcy		Pompa odśrodkowa
HU 35	Maquet cardiopulmonary AG, Hirrlingen, Niemcy		Nagrzewnica
Flexbumin 200 g/l	Baxter Medical AB, Kista, Szwecja
Tribonat	Fresenius Kabi AB, Uppsala, Szwecja
Heparyna LEO, 5000 IE/ml	LEO Pharma AB, Szwecja
Octan Pierścienia	Baxter Medical AB, Kista, Szwecja
Vasculosis	Cis-Bio International, Gif-sur-Yvette, Francja		99mTc-albumina
MedicView	SystemData AB, Göteborg, Szwecja		System monitorowania wycieków
Alkeran	Aspen Europe GmbH, Bad Oldesloe, Niemcy		melphalan