Artykuł metodologiczny
Połączenie analizy wykresu z regresją trygonometryczną jest solidną metodą do badania złożonych, cyklicznych zjawisk, takich jak czas nawrotu choroby w stwardnieniu rozsianym (SM). Metoda ta umożliwiła bezstronne scharakteryzowanie sezonowych trendów w nawrotach, co pozwoliło na wyciągnięcie nowych wniosków na temat wpływu zmienności sezonowej, promieniowania ultrafioletowego (UVR) i szerokości geograficznej.
Ten raport opisuje nowatorskie zastosowanie modelowania regresji trygonometrycznej oparte na Stata do 55 lat nawrotu stwardnienia rozsianego z 46 ośrodków klinicznych w 20 krajach zlokalizowanych na obu półkulach. Kluczowe znaczenie dla sukcesu tej metody miało strategiczne wykorzystanie analizy wykresu do kierowania i potwierdzania modelowania regresji statystycznej. Wstępna analiza wykresu była niezbędna do ustalenia realistycznych hipotez dotyczących obecności i formy strukturalnej sezonowych i równoleżnikowych wpływów na prawdopodobieństwo nawrotu, a następnie przetestowania wydajności wynikowych modeli. Regresja trygonometryczna była zatem konieczna, aby określić ilościowo te relacje, dostosować je do ważnych czynników zakłócających i zapewnić miarę pewności co do tego, jak prawdopodobne były te powiązania. Synchronizacja technik graficznych z modelowaniem regresji pozwoliła na systematyczne udoskonalanie modeli, aż do osiągnięcia najlepiej dopasowanej konwergencji, co umożliwiło wyciągnięcie nowych wniosków dotyczących niezależnego wpływu zarówno pory roku, jak i szerokości geograficznej na przewidywanie czasu wystąpienia nawrotu choroby w stwardnieniu rozsianym. Metody te mogą być stosowane w odniesieniu do innych złożonych zjawisk chorobowych i epidemiologicznych, co do których istnieje podejrzenie, że zmieniają się systematycznie w zależności od pory roku i/lub lokalizacji geograficznej.
Najczęstszą formą stwardnienia rozsianego (SM) jest rzutowe i remisyjne stwardnienie rozsiane (RRMS). RRMS charakteryzuje się epizodycznym pogorszeniem funkcji neurologicznych, po którym następuje częściowe lub całkowite wyzdrowienie. Na całym świecie częstość występowania i rozpowszechnienie stwardnienia rozsianego wzrasta wraz ze wzrostem odległości od równika na obu półkulach. 1-3 Nie jest jasne, czy częstość występowania nawrotów choroby występujących w RRMS zmienia się również w zależności od szerokości geograficznej i czy istnieje jakakolwiek sezonowa zmienność w takim związku. Do tej pory badania badające sezonowość w czasie nawrotu były ograniczone do pojedynczych ośrodków klinicznych, ograniczając wszelkie wnioski dotyczące sezonowych trendów w czasie nawrotu do pojedynczych lokalizacji geograficznych, a tym samym uniemożliwiając zbadanie szerszych wpływów równoleżnikowych. 4-14 RozdziałBadania te były dodatkowo ograniczone przez małe rozmiary prób i rzadkie dane dotyczące nawrotów. Metaanaliza dziesięciu badań z 2000 r. z ośrodków klinicznych w Europie, Stanach Zjednoczonych i Kanadzie, z których każde obejmowało co najmniej trzydzieści przypadków opisujących sezon wystąpienia nawrotów, opisała wyraźną sezonową tendencję w czasie wystąpienia nawrotu, przy czym szczyt nawrotów przypada na wiosnę, a zimąna 4. Podobne cykliczne roczne tendencje w zakresie zachorowania zaobserwowano w kolejnych, choć mniejszych, badaniach przeprowadzonych zarówno w Japonii15, jak i w Hiszpanii16. Jednak porównywalne badanie przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych nie potwierdziło tego wzorca17. Do tej pory te badania i obserwacje ograniczały się do półkuli północnej. Grupa badawcza MSBase przeanalizowała ostatnio duży globalny zestaw danych nawrotów stwardnienia rozsianego zarówno na półkuli północnej, jak i południowej, aby zbadać sezonowe trendy w czasie nawrotu, a także wpływy równoleżnikowe na związek między prawdopodobieństwem nawrotu szczytu a sezonowym promieniowaniem ultrafioletowym (UVR) w okresie18. Kluczowe znaczenie dla tych metod miało zastosowanie regresji trygonometrycznej do wizualizacji i oceny trendów w czasie wystąpienia nawrotu i rozkładu UVR.
Ogólnym celem tego badania było przetestowanie hipotezy, że czasowa zmienność czasu nawrotu choroby w SM zmieniała się przewidywalnie wraz z porą roku zarówno na półkuli północnej, jak i południowej, a na tę sezonowość miała wpływ szerokość geograficzna. Uzasadnieniem dla zastosowania modelowania trygonometrycznego do zbadania tych zagadnień była jego elastyczność w charakteryzowaniu zjawisk dwu- lub trójwymiarowych, o których wiadomo lub podejrzewa się, że opisują dyskretne, przewidywalne i spójne kształty lub wzorce, takie jak roczny cykl szczytów i dołków powszechnie obserwowanych w zjawiskach biologicznych lub epidemiologicznych posiadających sezonowość. 19-22 Wadą konwencjonalnych analiz szeregów czasowych, w tym analizy Fouriera, jest założenie, że szeregi czasowe często charakteryzują się procesami stochastycznymi. 21,23,24 Z drugiej strony, włączenie funkcji trygonometrycznych do modelu typu regresji ma tę zaletę, że zarówno ułatwia eksplorację regularnych i systematycznych struktur w danych okresowych, jak i wykorzystuje strukturę modelu regresji do badania innych korelatów lub korygowania czynników zakłócających sezonowość.
Regresja trygonometryczna była wcześniej szeroko stosowana w medycznej literaturze epidemiologicznej do badania czasowości w tematach takich jak wykrywanie różnych epidemii chorób zakaźnych, rola rytmów okołodobowych we wszystkim, od dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego do przedwczesnego odklejania łożyska, aż po sezonowe korelaty wrodzonych wad rozwojowych i czas prezentacji wypadków i nagłych wypadków. 25-32 Takie modelowanie zazwyczaj wymaga większych rozmiarów próby niż bardziej konwencjonalne analizy szeregów czasowych i w związku z tym po raz pierwszy zastosowano je do globalnego zestawu danych o początku nawrotu stwardnienia rozsianego. Opisana tutaj regresja trygonometryczna jest odpowiednim narzędziem dla badaczy badających wszelkie zjawiska, o których wiadomo lub podejrzewa się, że zmieniają się systematycznie w czasie. Takie modelowanie może nie tylko pomóc w scharakteryzowaniu i wizualizacji tych wzorców, ale także w dalszym ciągu pozwala użytkownikowi na zbadanie potencjalnych czynników napędzających i korelatów tych trendów.
Jeśli chodzi o konkretny przykład wystąpienia nawrotu stwardnienia rozsianego przedstawiony tutaj, użycie wykresów punktowych i resztkowych do wizualizacji i oceny, jak bardzo hipotetyczna forma modelu trygonometrycznego pasuje do danych, stanowi krytyczny krok w ustaleniu: 1) czy obserwowane dane dostarczają wystarczających dowodów na poparcie hipotezy sezonowości lub innych trendów czasowych w czasie wystąpienia nawrotu; oraz 2) czy częstość i układ funkcji sinus i cosinus, które definiują dany model trygonometryczny, jest odpowiedni, aby umożliwić użycie tego modelu do późniejszego wnioskowania i przewidywania. Modelowanie regresji pozwala również na kontrolę ważnych czynników zakłócających obserwowany efekt sezonowy lub równoleżnikowy, takich jak skłonność do nawrotów na poziomie pacjenta, w szczególności czynników, które same w sobie są zmienne w czasie, takich jak czas trwania ekspozycji przed nawrotem choroby na leczenie lekiem modyfikującym przebieg choroby (DMD). Wyizolowanie niezależnych geograficznych i czasowych predyktorów i korelatów czasu wystąpienia nawrotu w SM może potencjalnie ukierunkować badania biologiczne nad mechanizmami nawrotów, co z kolei może dostarczyć informacji na temat rozwoju przyszłych interwencji terapeutycznych mających na celu zapobieganie lub opóźnianie zaostrzenia choroby.
Rejestr MSBase
Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym, którzy dostarczyli dane o nawrocie do tej analizy, pochodzili z międzynarodowego rejestru MSBase. Utworzony w 2004 r. rejestr zestawia dane demograficzne, aktywność chorobową, charakterystyki i wskaźniki badania klinicznego i badawczego od pacjentów, którzy wyrazili zgodę na leczenie stwardnienia rozsianego, za pomocą internetowego systemu należącego do lekarza i obsługiwanego przez niego. 33 centra członkowskie stosują wspólny protokół, który określa minimalny zbiór danych, który musi być przesyłany w uzgodnionych regularnych odstępach czasu, aby zapewnić, że dane dotyczące wyników, takie jak nawroty nawrotu, są spójnie i prospektywnie kompilowane. Data wystąpienia nawrotu jest uwzględniana jako obowiązkowa minimalna zmienna zestawu danych. Ponadto często zbiera się istotne dane kliniczne związane z tymi nawrotami, w tym leczenie kortykosteroidami i zaburzeniami czynnościowymi układu. Wykorzystanie wspólnego systemu wprowadzania danych iMed zapewnia ujednolicone podejście we wszystkich ośrodkach do gromadzenia danych i raportowania. Ten projekt uzyskał zgodę lub zwolnienie Komisji ds. Etyki Badań Naukowych na Ludziach w każdym ośrodku współtworzącym. Świadoma zgoda zgodnie z lokalnymi przepisami od wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie jest obowiązkowa.
Kryteria włączenia
Łącznie 9811 pacjentów, którzy przyczynili się do 32 762 nawrotów, zostało uwzględnionych w analizie. Do włączenia do analizy kwalifikowały się ośrodki kliniczne SM z co najmniej 20 zarejestrowanymi pacjentami, którzy wyrazili zgodę, zostali przesłani i zarejestrowani w rejestrze na dzień1 grudnia 2013 r. (data zebrania danych). Aby upewnić się, że wszystkie zdarzenia nawrotu uwzględnione w analizie zostały zaobserwowane prospektywnie, do analizy włączono tylko początki nawrotów datowane po pierwszej zarejestrowanej ocenie niepełnosprawności pacjenta (przy użyciu Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS)). Wszyscy pacjenci, którzy wnieśli do analizy dane dotyczące nawrotu, spełnili formalne kryteria diagnostyczne SM.34,35
Miary wyników
To badanie rozważało dwa główne wyniki: 1) czy istniała czasowa zmienność prawdopodobieństwa wystąpienia nawrotu na poziomie lokalizacji geograficznej, półkuli i/lub globalnie; oraz 2) czy istnieje związek między szerokością geograficzną a opóźnieniem, w miesiącach, między czasem wystąpienia sezonowego dołka UVR a następującą po nim datą prawdopodobieństwa nawrotu szczytu. Grupa badawcza MSBase postawiła hipotezę, że ponieważ bezwzględny poziom witaminy D jest niższy w regionach bardziej oddalonych od równika, a sezonowy poziom populacji specyficzny dla danej lokalizacji, nadiry witaminy D są prawdopodobnie osiągane wcześniej po przesileniu zimowym w takich dystalnych lokalizacjach, to wpływ niskiego poziomu witaminy D na zwiększone prawdopodobieństwo nawrotu stwardnienia rozsianego podobnie opisywałby takie wzorce czasowe i równoleżnikowe.
Definicja nawrotu i daty
Nawrót choroby został zdefiniowany jako wystąpienie nowych objawów lub zaostrzenie istniejących objawów, utrzymujące się przez co najmniej 24 godziny, przy braku współistniejącej choroby lub gorączki, i występujące co najmniej 30 dni po poprzednim ataku. Definicja ta została wcześniej zastosowana w analizie fenotypu nawrotu MSBazy. 36 Okres obserwacji dla każdego kwalifikującego się pacjenta, u którego można było zaobserwować nawroty, zdefiniowano jako okres obejmujący okres od daty pierwszej oceny EDSS do daty ostatniej oceny EDSS zarejestrowanej w rejestrze przed danymi z ekstrakcji i kompilacji danych. W przypadkach, gdy dokładny dzień wystąpienia nawrotu był niedostępny lub nie można go było określić dla danego miesiąca, kliniki używały 1. lub 15. dnia miesiąca jako daty domyślnej. Spośród 32 762 nawrotów przeanalizowanych w tym raporcie, 7913 (24,2%) i 4594 (14,0%) odnotowano odpowiednio 1. i 15. dnia miesiąca, znacznie więcej niż odsetek odnotowany w dowolnym innym dniu miesiąca, który wahał się od 0,8% do 5,6%. Aby to skorygować, nawroty zarejestrowane1 z 15dnia miesiąca zostały losowo przydzielone do dnia w 15-dniowym odstępie po obu stronach obu tych domyślnych dat. Wewnętrzna trafność tego podejścia została potwierdzona za pomocą analiz wrażliwości, które wykazały, że modelowane oszacowanie daty nawrotu szczytu w przypadku randomizacji dat domyślnych nie różniło się istotnie od modelu wykorzystującego albo pierwotnie zgłoszone daty, albo całkowicie wykluczającego daty domyślne.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
UWAGA: Każdy opisany krok odpowiada sekcji kodu Stata o tym samym numerze w dostarczonym pliku kodu. Nazwy poleceń Stata zostały zapisane kursywą w następującym protokole.
1. Przygotuj i wykreśl dane o zaobserwowanym początku nawrotu
2. Budowanie i wybór modelu
3. Szacowanie prawdopodobieństwa nawrotu szczytu
4. Modelowanie danych dotyczących promieniowania ultrafioletowego
5. Modelowanie opóźnienia UVR-od dołka do nawrotu
6. Analizy wrażliwości skłonności do nawrotów na poziomie pacjenta
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Zastosowanie regresji trygonometrycznej do 32 762 przypadków nawrotów pochodzących z 46 ośrodków klinicznych w 20 krajach było podstawą do dostarczenia dającego się obronić argumentu statystycznego dla obserwacji, że czas nawrotu w SM jest cykliczny i sezonowy na obu półkulach i że czas między sezonowym dołkiem UVR a kolejnym szczytem nawrotu koreluje z szerokością geograficzną. Kluczowe znaczenie miało przy tym poleganie na analizie działki, która kierowała z konieczności iteracyjnym procesem opracowywania, oceny i udos...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Opisany w niniejszym dokumencie protokół szczegółowo opisuje technikę opartą na systematycznej regresji, prowadzoną przez wizualną analizę wykresu, globalnych danych o początku nawrotu stwardnienia rozsianego. Za punkt wyjścia przyjmuje stosunkowo prostą analizę opisową danych dotyczących nawrotów z 20 krajów na obu półkulach, co pozwala użytkownikowi na zbadanie teorii dotyczących czasowości nawrotu w stwardnieniu rozsianym i formalne przetestowanie tych teorii za pomocą modeli trygonometrycznych. Dzięki stopniowemu pro...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Tim Spelman otrzymał honoraria za doradztwo i finansowanie podróży od Biogen Idec Inc.; Orla Gray otrzymała wsparcie w podróży od firm Biogen Idec, Merck Serono i Novartis; wynagrodzenie za zasiadanie w naukowych radach doradczych firm Biogen Idec, Genzyme, Novartis i Merck Serono; Robyn Lucas nie ujawniła żadnych sprzecznych interesów, a Helmut Butzkueven otrzymał wynagrodzenie za zasiadanie w naukowych radach doradczych oraz jako konsultant firm Biogen Idec i Novartis; honoraria prelegentów z Biogen Idec Australia, Merck Serono Australia i Novartis Australia; wsparcie w podróży ze strony Biogen Idec Australia i Merck Serono Australia; wsparcie badawcze ze strony CASS Foundation (Australia), Merck Serono Australia, Royal Melbourne Hospital Friends of the Neurosciences Foundation oraz University of Melbourne.
Autorzy chcieliby podziękować Ivanowi Haniganowi za jego wsparcie w wydobyciu i interpretacji danych satelitarnych dotyczących promieniowania ultrafioletowego. Prace były wspierane przez NHMRC Career Development Award (Clinical) dla HB [ID628856], NHMRC Project Grant [1032484], NHMRC Center for Research Excellence [Grant ID 1001216] oraz MSBase Foundation. MSBase Foundation jest organizacją non-profit, która otrzymuje wsparcie od Merck Serono, Biogen Idec, Novartis Pharma, Bayer-Schering, Sanofi-Aventis i BioCSL. RL jest wspierany przez NHMRC Career Development Award [ID 1004898].
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Stata SE Version 13 | StataCorp, College Station, Texas | Version 13 | Oprogramowanie do analizy statystycznej używane do analizy |
| Microsoft Excel 2010 | Microsoft | 2010 | do wyszukiwania dat kalendarzowych |
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE
Poproś o pozwolenie