Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł metodologiczny

Łatwe przygotowanie pochodnych chinozoliny z podstawieniami 4

10.9K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/53662

⸱

15 lutego 2016

 ,  , 
1School of Science and Computer Engineering, University of Houston-Clear Lake, 2Airgas Specialty Gas, Airgas USA LLC

W tym artykule

Podsumowanie

Przedstawiono protokół łatwego przygotowania 4-podstawionych pochodnych chinazoliny z 2-aminobenzofenonów, tiomocznika i dimetylosulfotlenku.

Streszczenie

Opisana w tym artykule jest bardzo prosta metoda bezpośredniego przygotowania pochodnych 4-podstawionej chinozoliny z reakcji między podstawionymi 2-aminobenzofenonami a tiomocznikiem w obecności dimetylosulfotlenku (DMSO). Jest to unikalny komplementarny układ reakcyjny, w którym tiomocznik ulega rozkładowi termicznemu, tworząc karbodimid i siarkowodór, gdzie ten pierwszy reaguje z 2-aminobenzofenonem, tworząc półprodukt 4-fenylochinozyno-2(1H)-iminy, podczas gdy siarkowodór reaguje z DMSO, dając metanotiol lub inną cząsteczkę zawierającą siarkę, która następnie działa jako komplementarny środek redukujący w celu redukcji 4-fenylochinozyno-2(1H)-iminy pośredniej do 4-fenylo-1, 2-dihydrochinazolino-2-amina. Następnie eliminacja amoniaku z 4-fenylo-1,2-dihydrochinazolin-2-aminy daje podstawioną pochodną chinazoliny. W wyniku tej reakcji zwykle otrzymuje się pochodną chinazoliny jako pojedynczy produkt powstający z 2-aminobenzofenonu, monitorowany za pomocą analizy GC/MS, wraz z niewielką ilością cząsteczek zawierających siarkę, takich jak disiarczek dimetylu, trisiarczek dimetylu itp. Reakcja zwykle kończy się w ciągu 4-6 godzin w temperaturze 160 ºC w małej skali, ale może trwać ponad 24 godziny, gdy jest przeprowadzana na dużą skalę. Produkt reakcji można łatwo oczyścić poprzez zmywanie DMSO wodą, a następnie chromatografię kolumnową lub chromatografię cienkowarstwową.

Wprowadzenie

Podstawione chinazoliny, jako unikalny typ heterocykli, są znane z szerokiego spektrum działań biologicznych, w tym między innymi przeciwbakteryjnego,1 przeciwdepresyjnego,2 przeciwzapalnego,3,4 przeciwnadciśnieniowego,3 przeciwmalarycznego5 oraz przeciwnowotworowego.6 Co więcej, 4-podstawione chinazoliny, np. 4-arylochinazoliny o działaniu przeciwplasmodialnym,7 zostały rozpoznane jako inhibitory tyrozynowej kinazy receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR),8 depresanty OUN9 oraz antybiotyki przeciwko gronkowcowi złocistemu (Staphylococcus aureus) opornemu na metycylinę i enterokokowi kałowemu (Enterococcus faecalis) opornemu na wankomycynę.10 Ze względu na szerokie spektrum aktywności biologicznej, obszernie badano metody syntezy podstawionych chinazolin. Przykładowo, opisano już ponad 25 metod syntetycznych otrzymywania 4-fenylochinazolin.11 Reprezentatywne metody obejmują otrzymywanie 4-fenylochinazolin z 2-aminobenzofenonów i formamidu w obecności eteratu trifluorku boru (BF3·Et2O)12 lub kwasu mrówkowego,13 bądź z reakcji 2-aminobenzofenonów z urotropiną i bromoacetanem etylu,14 lub reakcji z aldehydem i octanem amonu w obecności utleniacza.15

W odróżnieniu od powyższych reakcji z wykorzystaniem odczynników wrażliwych na wilgoć (np. BF3·Et2O) lub drogich odczynników (np. urotropiny i bromooctanu etylu), zbadano prostą metodę, która pozwala na łatwą konwersję 2-aminobenzofenonów w odpowiadające im 4-fenylochinazoliny w dimetylosulfotlenku (DMSO) w obecności tiomocznika. Rozległe badania mechanistyczne tej reakcji wskazują, że jest to reakcja komplementarna, w której tiomocznik ulega rozkładowi termicznemu, tworząc karbodiimid i siarkowodór; karbodiimid reaguje następnie z 2-aminobenzofenonem, tworząc produkt pośredni w postaci 4-fenylochinazolin-2(1H)-iminy, podczas gdy DMSO służy nie tylko jako rozpuszczalnik, ale także jako odczynnik do generowania siarkowego środka redukującego w wyniku reakcji z siarkowodorem (pochodzącym również z tiomocznika). Następnie siarkowe środki redukujące redukują produkt pośredni 4-fenylochinazolin-2(1H)-iminę do 4-fenylo-1,2-dihydrochinazolin-2-aminy, która ulega eliminacji amoniaku, tworząc 4-fenylochinazolinę. Reakcję tę przeprowadza się zazwyczaj w temperaturze od 135-160 °C i można ją łatwo zrealizować za pomocą tradycyjnego ogrzewania w łaźni olejowej na płycie grzejnej lub pod wpływem promieniowania mikrofalowego. Ogólny schemat tej reakcji przedstawiono poniżej na Rysunku 1.

Reakcja syntezy chinazoliny z odczynnikami i temperaturą, schemat równania chemicznego.

Rycina 1: Ogólna reakcja pomiędzy 2-aminobenzofenonem a tiomocznikiem w DMSO.Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

Uwaga: Proszę zapoznać się ze wszystkimi odpowiednimi kartami charakterystyki substancji niebezpiecznej (MSDS) przed użyciem. Podczas gdy 2-aminobenzofenony są bezwonne, w tej reakcji powstają pewne cząsteczki zawierające siarkę. Dlatego zawsze należy stosować dobry stan wentylacji. Podczas przeprowadzania reakcji w temperaturze wyższej niż 140 °C należy stosować wszelkie odpowiednie praktyki bezpieczeństwa, ponieważ ciśnienie może przekroczyć 5 barów, jak zarejestrowano w promieniowaniu mikrofalowym. Gdy temperatura jest ustawiona na 160 °C, najwyższe zarejestrowane ciśnienie wynosi 21 barów, co jest prawie górną granicą, jaką może obsłużyć reaktor mikrofalowy. Chociaż ciśnienie nie stanowi problemu, gdy reakcja jest przeprowadzana w kąpieli olejowej pod chłodnicą zwrotną, zawsze należy stosować dobrą wentylację.

1. Przygotowanie 4-fenylochinozoliny na małą skalę pod wpływem promieniowania mikrofalowego

  1. Przygotowanie mieszaniny reakcyjnej
    1. Dodaj kompatybilne mieszadło magnetyczne do probówki reakcyjnej mikrofalowej o pojemności 2-5 ml.
    2. Użyć wagi analitycznej i zważyć 0,0866 g 2-aminobenzofenonu (żółty proszek), 0,0988 g tiomocznika (biały kryształ, 3 równoważniki) do powyższej probówki reakcyjnej.
      Uwaga: Optymalny stosunek między 2-aminobenzofenonem a tiomocznikiem wynosi 1:3.
    3. Przenieść 5 ml DMSO do probówki reakcyjnej.
      Uwaga: Ilość DMSO jest dość elastyczna, 5 ml DMSO wystarczy, aby spełnić minimalne wymagania dotyczące objętości do prawidłowego wchłaniania mikrofal zgodnie z przewodnikiem producenta. Jednak w warunkach termicznych do reakcji na taką skalę potrzeba znacznie mniej rozpuszczalnika.
    4. Uszczelnij rurkę reakcyjną kompatybilną aluminiową nasadką zawierającą gumowy wlot przegrody.
    5. Energicznie potrząsaj probówką na wirowniku przez 1-2 minuty, aby rozpuścić reagenty.
      Uwaga: Tiomocznik może nie rozpuścić się całkowicie w DMSO w temperaturze pokojowej, ale całkowicie rozpuści się po zastosowaniu ciepła.
    6. Za pomocą mikrostrzykawki pobrać 5 μl mieszaniny reakcyjnej do szklanej probówki o pojemności 2 ml zawierającej 0,35 ml octanu etylu (EtOAc) do chromatografii gazowej/spektroskopii mas (GC/MS) przed rozpoczęciem reakcji.
  2. Tworzenie 4-fenylochinozoliny pod wpływem promieniowania mikrofalowego
    1. Włącz reaktor mikrofalowy, umieść rurkę reakcyjną mikrofal w jednym z ośmiu uchwytów probówek.
    2. Ustaw parametry reakcji za pomocą ekranu dotykowego, takie jak położenie probówki (np. od studzienki 1 do 8), rodzaj probówki (np. 2-5 ml), temperatura reakcji (przy 150 °C), czas wstępnego mieszania (1 min), poziom absorpcji mikrofalowej (wysoki), prędkość mieszania (600 obr./min) i czas reakcji (5 godzin).
    3. Po prawidłowym ustawieniu wszystkich parametrów kliknij przycisk "uruchom", robot automatycznie podniesie rurkę reakcyjną z uchwytu rurki (lub studni) i umieści ją w otworze grzewczym. Następnie reaktor mikrofalowy przeprowadzi reakcję zgodnie z wcześniej ustawionymi parametrami.
    4. Po zakończeniu naświetlania mikrofalowego poczekaj, aż temperatura spadnie do blisko 30 ºC, robot podniesie rurkę reakcyjną i włoży ją z powrotem do oryginalnego uchwytu.
    5. Za pomocą mikrostrzykawki pobrać 5 μl mieszaniny reakcyjnej (klarowny żółty roztwór, nie zaobserwowano substancji nierozpuszczalnej) i dodać ją do kolejnej szklanej probówki o pojemności 2 ml zawierającej 0,35 ml EtOAc do analizy GC/MS.
    6. Ponieważ analiza GC/MS wskazuje, że reakcja jest zakończona tylko w połowie, ustaw reakcję mikrofalową tej samej probówki na kolejne 5 godzin w tej samej temperaturze.
      Uwaga: Czas reakcji różni się w zależności od ilości użytego materiału wyjściowego, stężenia roztworu reakcyjnego, grup podstawiających na 2-aminobenzofenonach, a co ważniejsze, temperatury reakcji. Na przykład reakcja 0,3 g 2-aminobenzofenonu w 3 ml DMSO zakończy się w ciągu 6 godzin w temperaturze 160 °C, ale trwa dłużej niż 14 godzin w temperaturze 140 °C zarówno przy napromieniowaniu mikrofalowym, jak i ogrzewaniu płyty grzejnej. Zaleca się również okresowe monitorowanie reakcji za pomocą analizy GC lub GC/MS. Osoby bez dostępu do GC lub GC/MS powinny następnie stosować chromatografię cienkowarstwową (TLC) do monitorowania reakcji, chociaż nie jest to najlepsze narzędzie.
  3. Analiza GC/MS mieszaniny reakcyjnej
    1. Upewnij się, że GC/MS jest prawidłowo skonfigurowany zgodnie z protokołem producenta.
    2. Umieść szklane probówki do pobierania próbek na tacy automatycznego próbnika.
    3. Kliknij skrót "GCMS_3" na monitorze, aby uruchomić program do akwizycji danych, który steruje i koordynuje funkcje wtryskiwacza, GC i spektrometru masowego. Załaduj odpowiednią metodę, klikając "Metoda" w menu rozwijanym i podświetlając "Załaduj metodę". Wybrana metoda zawiera wszystkie niezbędne parametry zarówno dla GC, jak i poczwórnego spektrometru mas do analizy próbek docelowych. Jeśli nie ma takiej metody, utwórz niezbędną metodę.
      1. W przypadku nowej próbki, jeśli zmodyfikujesz niektóre parametry GC, aby pasowały do konkretnej próbki, zaznacz opcję "Edytuj całą metodę", klikając "Metoda" z menu rozwijanego i odpowiednio zmień odpowiednie parametry. Parametry GC, które często ulegają zmianom, to temperatura początkowa i czas utrzymywania tej temperatury, szybkość wzrostu temperatury, temperatura końcowa i czas utrzymywania temperatury, ilość wstrzyknięcia, czas mycia igły iniekcyjnej przed i po wstrzyknięciu, czas równowagi i czas po wykonaniu oraz temperatura po zabiegu.
      2. W tym eksperymencie należy ustawić początkową temperaturę GC na 70 °C (1 min), ze wzrostem temperatury na poziomie 20 °C/min, a temperaturą końcową na 250 °C (5 min). Całkowity czas trwania wynosi 15 minut. Użyć objętości iniekcji 2 μl, z 4 myciami wstępnymi i 4 myciami końcowymi igły. Używaj czystego helu jako gazu nośnego używanego w tych warunkach.
        Uwaga: Metoda analizy GC/MS zawiera wstępnie ustawione parametry do uruchamiania zarówno urządzeń GC, jak i MS. Parametry GC obejmują początkową temperaturę pieca do podgrzania kolumny GC oraz liczbę minut do utrzymania tej temperatury, szybkość podnoszenia temperatury pieca, końcową temperaturę pieca oraz liczbę minut potrzebnych do utrzymania temperatury końcowej przed zakończeniem analizy GC; ilość wstrzykniętej próbki; szybkość podziału gazu nośnego; liczbę myć igłę przed wstrzyknięciem próbki; oraz liczbę myć igłę po wstrzyknięciu próbki; itd. Wybór temperatury początkowej i końcowej oraz tempo wzrostu temperatury zależy od charakteru analizowanej próbki. Ogólnie rzecz biorąc, niepolarne cząsteczki o niskich temperaturach wrzenia są analizowane w stosunkowo niskiej temperaturze początkowej.
    4. Dostrój spektrometr masowy zgodnie z protokołem producenta.
      1. Po wybraniu uruchomionej metody kliknij "Instrument" u góry menu rozwijanego i zaznacz "Dostrój MSD". Następnie pojawi się kolejne okno przed oknem akwizycji danych. Można wybrać "Tune MSD" lub "QuickTune" i kliknąć przycisk "OK", aby rozpocząć proces strojenia spektrometru masowego. Opcja "QuickTune" zajmuje około 3 minut, podczas gdy opcja "Tune MSD" trwa około 10 minut. W normalnych warunkach opcja "QuickTune" jest wystarczająco dobra, aby skalibrować spektrometr masowy z dokładnością do 0,1 daltona. Proces strojenia zmierzy względną obfitość pików 69, 219 i 502 perfluorotributyloaminy (PFTBA), a także ilośćN2,O2,H2O, CO2 itd.
        Uwaga: Spektrometr masowy musi być kalibrowany co drugi dzień, aby uzyskać dokładny pomiar masy. Strojenie polega na dostosowaniu parametrów spektrometru masowego, aby działał prawidłowo, takich jak napięcie poczwórne, próżnia detektora masy, szum tła, standardowe piki do pomiaru spektrometru masowego itp. Można wybrać tryb automatycznego strojenia lub ręcznego strojenia, aby skalibrować spektrometr masowy, tj. wybierając opcję "QuickTune" lub "Tune MSD".
    5. Pobieranie danych GC/MS
      1. Edytuj sekwencję pozyskiwania danych. Kliknij "Sekwencja" w górnej części menu rozwijanego, aby podświetlić "Edytuj sekwencję", a pojawi się nowe okno, w którym należy wprowadzić informacje o próbkach, takie jak rodzaj próbki (próbka, ślepa próba, kalibracja, kontrola jakości itp.), lokalizacja fiolki z próbką (od 1 do 100), nazwa próbki, nazwa pliku danych, komentarze do próbki itp. Gdy wszystkie informacje o próbce zostaną wprowadzone, kliknij przycisk "OK". Następnie kliknij "Sekwencja" w górnej części menu rozwijanego, aby podświetlić "Zapisz sekwencję jako.. " i wprowadź nazwę sekwencji do odpowiedniego folderu.
      2. Uzyskaj dane GC/MS. Kliknij "Sekwencja" u góry menu rozwijanego, aby podświetlić "Uruchom sekwencję", wybierz odpowiedni "Katalog plików danych", aby zapisać uzyskane dane, a następnie kliknij przycisk "Uruchom sekwencję", aby rozpocząć proces pozyskiwania danych.
    6. Analizuj wyniki GC/MS
      Uwaga: Cząsteczki można scharakteryzować za pomocą minut, w których są eluowane z kolumny GC, tzw. czasu retencji. W tych samych warunkach GC (tj. wyżej wymienionych parametrów GC) czas retencji danej cząsteczki jest bardzo powtarzalny. Związek ten można dodatkowo potwierdzić za pomocą jego widma masowego. Można łatwo zidentyfikować związek pod względem czasu retencji i widma masowego, a także sprawdzić czystość związku.
      1. Kliknij dwukrotnie skrót "GCMS_3 Data Analysis" na monitorze, aby wyświetlić oprogramowanie, które celowo przetwarza dane pozyskane z maszyny GC/MS.
      2. Podczas procesu akwizycji danych, aby zobaczyć natychmiastowy wynik analizowanej próbki, kliknij "Plik" z menu rozwijanego i zaznacz "Zrób migawkę", aby uzyskać zsynchronizowane widmo GC próbki. Często ludzie przetwarzają dane po zakończeniu procesu pozyskiwania. W takim przypadku kliknij "Plik" z menu rozwijanego, aby podświetlić "Załaduj plik danych" i wybierz właściwy plik danych lub przejrzyj katalog danych i kliknij dwukrotnie plik danych, aby wyświetlić całe spektrum GC próbki. W miejscu, w którym wskazywana jest mysz w oknie widma GC, pojawi się pionowa linia.
      3. Przesuń mysz do środka szczytu, gdzie pionowa linia uderza w najwyższy punkt szczytu, i kliknij dwukrotnie prawy przycisk myszy, aby wyświetlić widmo masowe próbki w nowym oknie poniżej okna widma GC. Można powiększyć widmo masowe, przytrzymując lewy przycisk i wybierając region do powiększenia, aby uzyskać szczegóły widma masowego.
      4. Zidentyfikuj związki, klikając dwukrotnie prawy przycisk myszy w oknie widma masy, aby uzyskać dwa nowe okna. Małe okno przednie z nazwą "Wyniki wyszukiwania PBM: C:\Baza danych\W8N08. L" wyświetla 20 cząsteczek z bazy danych, które najprawdopodobniej pasują do analizowanego widma masowego, i klasyfikuje 20 cząsteczek w kolejności ich podobieństw. Duże tylne okno zawiera dwa panele, z których górny panel wyświetla oryginalne widmo masowe analizowanego piku wewnątrz widma GC, a dolny panel wyświetla widmo masowe wybranej cząsteczki z listy małego przedniego okna. Często powszechne związki organiczne można potwierdzić, porównując ich widmo masowe ze standardowym widmem masowym zgromadzonym w bazie danych. Chociaż nowych związków lub cząsteczek niezgromadzonych w bazie danych nie można bezpośrednio potwierdzić, ich tożsamość można uzyskać poprzez dopasowanie oczekiwanej masy cząsteczkowej i ewentualnych fragmentów do ich struktur.
      5. Zidentyfikuj ten sam związek w różnych próbkach, porównując jego czas retencji w widmie GC. W tych samych warunkach pozyskiwania danych, ten sam związek powinien pojawić się z tym samym czasem retencji w widmie GC.
      6. Przeanalizuj czystość próbki, klikając "Chromatogram" w menu rozwijanym, podświetlając "Integruj" lub "Autointegruj" i wybierając "Raport procentowy".
      7. Wydrukuj zarówno widmo GC, jak i widma masowe odpowiadające pikom wewnątrz widma GC w formacie pionowym lub poziomym, wybierając "Ustawienia drukarki" po kliknięciu "Plik" w menu rozwijanym. Wydrukuj również widma bezpośrednio w formacie pdf, wybierając konwerter PDF.
  4. Ekstrakcja mieszaniny reakcyjnej
    Uwaga: Proces izolacji został przeprowadzony w dygestorium, ponieważ w tej reakcji powstaje niewielka ilość cząsteczek zawierających siarkę o nieprzyjemnym zapachu.
    1. Otwórz mikrofalową rurkę reakcyjną za pomocą szczypiec dostarczonych przez producenta i przenieś mieszaninę reakcyjną do rozdzielacza o pojemności 125 ml. Dodać 20 ml EtOAc do tego lejka, a następnie 10 ml wody.
      Uwaga: Jeśli roztwór reakcyjny pozostawi się w temperaturze pokojowej na jeden dzień, w roztworze mogą pojawić się długie kryształy w kształcie igieł w zależności od stężenia roztworu. Dlatego rozsądnie jest pozostawić mieszaninę reakcyjną na dużą skalę w temperaturze pokojowej, aby utworzyć kryształ i bezpośrednio wyizolować produkt kryształu, jeśli czas nie jest czynnikiem.
    2. Energicznie wstrząsnąć rozdzielaczem i osuszyć dolną warstwę wodną. Następnie dodaj kolejne 10 ml wody do rozdzielacza i powtórz ten proces.
    3. Pozostałą zawartość roztworu EtOAc zagęścić do około 1 ml przez odparowanie rotacyjne.
  5. Oczyszczanie 4-fenylochinazoliny za pomocą preparatywnego TLC
    1. Przenieść skoncentrowany roztwór EtOAc za pomocą pipety Pasteura na preparatywną płytkę TLC o wymiarach 20 cm x 20 cm w taki sposób, aby pasek próbki na płytce TLC miał mniej niż 1 cm szerokości i znajdował się około 1 cm od krawędzi. Zanurz tę płytkę w szklanej komorze zawierającej 150 ml heksanu i EtOAc (2:1). Obserwuj ruch granicy rozpuszczalnika zbliżającej się do górnej krawędzi płytki TLC i wyjmij płytkę, gdy granica rozpuszczalnika znajduje się około 1 cm od górnej krawędzi.
      1. Narysuj ołówkiem dwie proste linie na płytce TLC, aby zaznaczyć miejsce przed załadowaniem próbki. Zanurzyć również płytkę TLC w szklanej komorze w taki sposób, aby pasek próbki znajdował się na dole, ale nadal około 2 mm powyżej poziomu rozpuszczalnika.
    2. W świetle ultrafioletowym (UV) za pomocą ołówka oznacz opaskę zieloną fluorescencją i zdrap oznaczoną opaskę na płytce TLC na papier wagowy (o względnej ruchliwości Rf = 0,68, heksan/EtOAc = 2:1).
      Uwaga: Ze względu na wysoką czułość absorpcji promieniowania UV na płytce można zaobserwować wiele słabych pasm. Jednak bardzo górne pasma często odpowiadają cząsteczkom zawierającym siarkę, takim jak disiarczek dimetylu, trisiarczek dimetylu; Inne prążki poniżej 4-fenylochinazoliny są widoczne, ale ich ilość jest zbyt mała, aby można je było wyizolować i scharakteryzować.
    3. Do szklanej pipety wypełnionej watą szklaną przenieś porysowany proszek żelu krzemionkowego do pipety, składając papier wagowy po przekątnej, aby proszek żelu krzemionkowego wpadł do pipety, a następnie postukaj pipetą o twardą powierzchnię, aby szczelnie upakować żel krzemionkowy. Przemyć pipetę acetonem (8-15 ml) do 2-bębnowej fiolki scyntylacyjnej.
    4. Przenieść 0,35 ml eluowanego roztworu acetonu do innej szklanej probówki do pobierania próbek o pojemności 2 ml w celu analizy GC/MS i bezpośrednio wysuszyć pozostały roztwór acetonu na wyparce rotacyjnej. Umieścić całą fiolkę scyntylacyjną zawierającą oczyszczony związek w eksykatorze próżniowym w celu dalszego suszenia.
      Uwaga: Do tego etapu produkt jest oczyszczany i może być wykorzystany do dalszej charakterystyki (np. spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR)) lub dodatkowych transformacji.

2. Przygotowanie 4-fenylochinozoliny na małą skalę za pomocą ogrzewania płyty grzewczej

Uwaga: Procedury analizy GC/MS mieszaniny reakcyjnej, ekstrakcji mieszaniny reakcyjnej i oczyszczania produktu reakcji są bardzo podobne do tych opisanych w sekcji 1 (odpowiednio 1.1.1-1.3.4, 1.4.1-1.4.3 i 1.5.1-1.5.5), więc większość z tych kroków zostanie pominięta poniżej.

  1. Przygotowanie mieszaniny reakcyjnej do ogrzewania płyty grzejnej
    1. Odważyć 0,0240 g 2-aminobenzofenonu i 0,0280 g tiomocznika do szklanej fiolki o pojemności 2 ml, następnie przenieść 0,5 ml DMSO do tej samej fiolki i zamknąć fiolkę zakrętką.
      Uwaga: Ilość DMSO zużytego w tych warunkach jest znacznie mniejsza niż w przypadku promieniowania mikrofalowego. Ze względu na małą skalę tej reakcji mieszanie magnetyczne nie jest już potrzebne, więc do wirowego mieszania roztworu rozpuszcza się reagenty. Jednak w stosunkowo dużej skali reakcji, na przykład w 2-bębnowej fiolce scyntylacyjnej lub kolbie okrągłodennej, nadal potrzebne jest mieszanie magnetyczne.
  2. Przygotowanie 4-fenylochinazoliny za pomocą ogrzewania płyty grzejnej
    1. Wewnątrz dygestorium umieść blok grzewczy na płycie grzejnej i ustaw temperaturę na 160 °C.
    2. Gdy temperatura osiągnie 160 °C, włożyć szklaną fiolkę do jednej z studzienek w bloku grzewczym. W odstępie około pół godziny wyjmij z fiolki i potrząsaj nią ręką przez 2-3 sekundy, a następnie ponownie włóż z powrotem do studzienki. Po 6 godzinach wyjąć fiolkę i pozostawić ją w dygestorii do ostygnięcia.
    3. Przenieść 5 μl mieszaniny reakcyjnej do innej szklanej probówki o pojemności 2 ml zawierającej 0,35 ml EtOAc i przekazać próbkę do analizy GC/MS.
  3. Po zakończeniu reakcji opracuj produkt zgodnie z opisem w punkcie 1. Patrz szczegółowe informacje w sekcjach 1.1.1-1.3.4, 1.4.1-1.4.3 i 1.5.1-1.5.5, aby zapoznać się odpowiednio z analizą GC/MS, ekstrakcją mieszaniny reakcyjnej i oczyszczaniem produktu.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

Analiza GC mieszaniny reakcyjnej przed reakcją, 5 godzin po reakcji pod wpływem promieniowania mikrofalowego i 10 godzin po reakcji pod wpływem promieniowania mikrofalowego w temperaturze 150 °C jest przedstawiona na rysunku 2, który wyraźnie ilustruje proces tej zgrabnej reakcji. Widma masowe 2-aminobenzofenonu i 4-fenylochinazinaloliny przedstawiono odpowiednio na rysunku 3 i rysunku 4. Pozorny mechanizm reakcji między 2-aminobenzofenon...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

Ta czysta reakcja (jak pokazano na Rysunku 2) wydaje się na początku bardzo intrygująca, ponieważ masa cząsteczkowa produktu wzrosła jedynie o 9 w stosunku do masy substratu (jak pokazano na Rysunku 3 i Rysunku 4). Brzmi to niemożliwie, ponieważ masa atomowa węgla wynosi 12. Najprawdopodobniej wprowadzenie jednego atomu węgla do cząsteczki zwiększyłoby masę cząsteczkową o co najmniej 12, gdyby nie uwzględnić towarzyszących mu atomów wodoru. W związku z tym reakcja ta wpr...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Poza treściami opisanymi w patencie (w toku), autorzy nie mają nic więcej do ujawnienia.

Podziękowania

Wsparcie finansowe od National Science Foundation (NSF, grant numer 0958901), Fundacji Roberta Welcha (grant departamentalny Welch BC-0022 i grant dla głównego badacza BC-1586) oraz University of Houston-Clear Lake (grant FRSF) są bardzo doceniane.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
2-AminobenzophenoneAlfa AesarA12580czystości 98%, z niewielkimi zanieczyszczeniami, jak widać na Rysunek 1(A) w manuskrypcie.
TiomocznikAcros138910010opakowanie 1 kg, 99%, ekstra czysty
Acrosdimetylosulfotlenku326880010sultlenku metylu, 99,7+%, Extra Dry, AcroSeal®
N,N-dimetyloformamidAcros348430010N,N-dimetyloformamid, 99,8%, ekstra suchy na sicie molekularnym, AcroSeal®
Octan etyluAcros610170040Octan etylu, stosowany jako rozpuszczalnik do analizy GC/MS
Preparatywna płytka TLCSigma-AldrichZ740216 SIGMAPTLC (Preparative TLC) Płytki szklane firmy EMD/Merck KGaA
RotavaporBuchiRotavapor R-205Służy do suszenia rozpuszczalnika
Reaktor mikrofalowyInicjator Biotage+Służy do przeprowadzania reakcji chemicznej pod wpływem mikrofal napromienianie
Płyta grzejnaIKARCT podstawowezastosowanie do przeprowadzania termicznej reakcji chemicznej
o

Bibliografia

  1. Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6 (1), 71-89 (2006).
  2. Spirkova, K., Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
  3. Connolly, D. J., Cusack, D., O'Sullivan, T. P., Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61 (43), 10153-10202 (2005).
  4. Baba, A., et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39 (26), 5176-5182 (1996).
  5. Gama, Y., Shibuya, I., Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50 (11), 1517-1519 (2002).
  6. Wakeling, A. E., et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat. 38 (1), 67-73 (1996).
  7. Verhaeghe, P., et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (1), 396-401 (2008).
  8. Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (21), 5863-5867 (2007).
  9. Goel, R. K., Kumar, V., Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (8), 2145-2148 (2005).
  10. Parhi, A. K., et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23 (17), 4968-4974 (2013).
  11. Brown, D. J. Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. , John Wiley & Sons, Inc. (1996).
  12. Yang, C. -H., et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691 (12), 2767-2773 (2006).
  13. Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27 (4), 396-397 (1988).
  14. Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25 (4), 223-230 (1975).
  15. Panja, S. K., Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3 (34), 14495-14500 (2013).
  16. Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
  17. Wang, D. Z., Yoshida, M., George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
  18. Zhang, P., et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52 (1), 129-137 (2015).
  19. Yan, J., et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3 (34), 14451-14457 (2013).
  20. Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221 (2-3), 225-228 (2006).
  21. Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea. Russ. J. Gen. Chem. 74 (7), 1046-1050 (2004).
  22. Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides. J. Phys. Chem. B. 109 (36), 17281-17289 (2005).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Tagi

2-aminobenzofenontiomocznikDMSOreaktor mikrofalowyanaliza GC-MSoczyszczanie metodą TLCoctan etyluheksanodparowanie rotacyjne
Łatwe przygotowanie pochodnych chinozoliny z podstawieniami 4
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.