Artykuł metodologiczny

Właściwości transportowe ibuprofenu zamkniętego w hydrożelach z nanogąbek cyklodekstryny: badanie spektroskopii protonów HR-MAS NMR

DOI:

10.3791/53769

⸱

15 sierpnia 2016

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Chemistry, Materials and Chemical Engineering "G. Natta", Politecnico di Milano, 2Università degli studi e-Campus, 3ICRM, CNR - Consiglio Nazionale delle Ricerche, 4Elettra Sincrotrone Trieste, 5Department of Chemistry, University of Torino

* These authors contributed equally

W tym artykule

Podsumowanie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Reżimy ruchu ibuprofenu zamkniętego w sieci polimerowej nanogąbek β-cyklodekstryny są badane za pomocą techniki NMR z gradientem pola pulsacyjnego (PGSE). Szczegółowo opisano syntezę, oczyszczanie, ładowanie leku, realizację sekwencji impulsów NMR oraz analizę danych w celu obliczenia średniego kwadratu przemieszczenia leku w kilku okresach obserwacji.

Streszczenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Chemiczne sieciowanie β-cyklodekstryny (β-CD) z dwuwodnikiem etylenodiaminotetraoctowym (EDTA) doprowadziło do powstania rozgałęzionych polimerów określanych jako nanogąbki cyklodekstrynowe (CDNSEDTA). Opisano dwa różne preparaty o proporcjach molowych CD-EDTA 1:4 i 1:8. Odpowiednie usieciowane polimery zetknięto z 0,27 M wodnym roztworem soli sodowej ibuprofenu (IP), co doprowadziło do uzyskania jednorodnych, bezbarwnych, naładowanych lekiem hydrożeli.

Systemy charakteryzowały się spektroskopią NMR z wykorzystaniem wysokiej rozdzielczości z wirowaniem magicznego kąta (HR-MAS). Spektroskopia NMR z gradientem pola pulsacyjnego (PGSE) została wykorzystana do wyznaczenia średniego przemieszczenia kwadratowego (MSD) IP wewnątrz żelu polimerowego w różnych czasach obserwacji td. Dane zostały następnie przetworzone w celu zbadania zależności MSD od czasu: MSD = f(td). Proponowana metodologia jest przydatna do scharakteryzowania różnych reżimów dyfuzji, które w zasadzie mogą wystąpić w substancji rozpuszczonej wewnątrz hydrożelu, a mianowicie dyfuzji normalnej lub anomalnej. Przedstawiono i omówiono pełne protokoły, w tym przygotowanie i oczyszczanie polimerów, otrzymywanie hydrożeli zawierających leki, przygotowanie próbki NMR, pomiar MSD za pomocą spektroskopii HR-MAS NMR oraz końcowe przetwarzanie danych w celu osiągnięcia zależności od czasu MSD. Przedstawione eksperymenty stanowią przypadek paradygmatyczny, a uzyskane dane zostały omówione pod kątem innowacyjnego podejścia do charakterystyki właściwości transportowych zamkniętego gościa w obrębie polimerowego hosta o potencjalnym zastosowaniu w dostarczaniu leków.

Wprowadzenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Rośnie zainteresowanie projektowaniem i formułowaniem systemów polimerowych zdolnych do uwięzienia, poprzez oddziaływania niekowalencyjne, małych cząsteczek o potencjalnej aktywności biochemicznej. Oczekuje się, że takie materiały znajdą zastosowanie w transporcie substancji czynnej do selektywnego celu i uwalniania pod wpływem bodźców zewnętrznych, takich jak zmiany pH, temperatura itp. W tym kontekście hydrożele okazały się wszechstronnymi i potężnymi materiałami dla nanomedycyny w celu kontrolowanego uwalniania leków1. Tworzenie hydrożeli polimerowych można osiągnąć poprzez połączenie łańcuchów makromolekularnych poprzez i) fizyczne, niekowalencyjne oddziaływania, takie jak wiązania wodorowe, ii) kowalencyjne sieciowanie łańcuchów prowadzące do trójwymiarowej sieci zdolnej do pęcznienia w obecności roztworu wodnego lub iii) połączenie dwóch wymienionych metod2-4.

Szczególnie wszechstronna klasa trójwymiarowych, pęczniejących polimerów do enkapsulacji organicznych i nieorganicznych gatunków może być uzyskana zaczynając od naturalnej β-cyklodekstryny (β-CD) poprzez kondensację z odpowiednimi, aktywowanymi pochodnymi kwasu tetrakarboksylowego 5-8, co daje początek cyklodekstrynowym nanogąbkom (CDNS). Synteza, charakterystyka i zastosowanie CDNS jest skonsolidowanym tematem badawczym naszej grupy. Wyniki uzyskane w ciągu ostatnich kilku lat wskazują, że CDNS wykazują intrygujące właściwości pęcznienia, wchłaniania/włączania substancji chemicznych i uwalniania małych cząsteczek leków, z zastosowaniem w kontrolowanym uwalnianiu farmaceutycznych składników aktywnych 9-11 i chemii środowiskowej12-14.

Biorąc pod uwagę te przesłanki, dwie główne kwestie, które należy rozwiązać, dotyczą efektywnego ładowania aktywnego związku w żelu polimerowym oraz lepszego zrozumienia ruchliwości substancji rozpuszczonych w matrycach żelowych15. W piśmiennictwie znajdują się zarówno badania eksperymentalne, jak i teorie związane z mechanizmami dyfuzji małych cząsteczek w sieciach makromolekularnych16,17. Spektroskopia NMR z gradientem pola pulsacyjnego (PGSE) NMR jest dobrze znaną metodą strukturalną szeroko stosowaną do badania dyfuzji translacyjnej małych cząsteczek w rozpuszczalnikach18 lub samodyfuzji czystych cieczy. Najnowsze osiągnięcia technologii NMR o wysokiej rozdzielczości z wykorzystaniem magicznego kąta wirowania (HR-MAS) umożliwiły zbieranie danych NMR o wysokiej rozdzielczości ruchomych cząsteczek w heterogenicznych zawiesinach19, żelach i pęczniejących polimerach20,21. Rzeczywiście, układ eksperymentalny łączący spektroskopię HR-MAS NMR i sekwencję impulsów PGSE zapewnia wyjątkową okazję do obserwacji cząsteczek substancji rozpuszczonej w środowisku molekularnym gospodarza. W ten sposób można uzyskać ważne dane na temat właściwości transportowych cząsteczki leku uwięzionej w matrycy żelowej. W ten sposób można uzyskać wysokiej jakości dane eksperymentalne, co pozwala na bardziej racjonalne projektowanie nanostrukturalnych systemów host-gość.

W niniejszej pracy opisujemy szczegółowe protokoły dla następujących kroków: i) synteza i oczyszczanie dwóch różnych formuł CDNS usieciowanych polimerami EDTA (Rysunek 1), określanych jako CDNSEDTA, i charakteryzujących się różnymi stosunkami molowymi CD/linkera: 1:4 (CDNSEDTA 1:4) i 1:8 (CDNSEDTA 1:8); ii) przygotowanie hydrożeli zawierających lek zarówno dla CDNSEDTA 1:4, jak i CDNSEDTA 1:8. W tym etapie wykorzystaliśmy, jako modelową cząsteczkę leku, popularną niesteroidową przeciwzapalną sól sodową ibuprofenu (IP); iii) dokładne zbadanie właściwości transportowych IP w hydrożelach CDNSEDTA za pomocą spektroskopii PGSE-HRMAS NMR. Proponowana przez nas metoda opiera się na pomiarze średniego kwadratowego przemieszczenia (MSD) kapsułkowanego leku w hydrożelu, a następnie analizie zależności MSD od czasu.

Pragniemy podkreślić, że metodologia opisana powyżej - która skupia się na zależności MDS leku w matrycy w czasie - dostarcza szerszego spektrum informacji w porównaniu do skonsolidowanej metodologii opartej wyłącznie na określaniu współczynnika dyfuzji leku. Niedawno wykazaliśmy21, że takie podejście pozwoliło na rozróżnienie normalnych i anomalnych reżimów dyfuzji doświadczanych przez IP zamknięte w hydrożelach CDNS.

Uważamy zatem, że opis krok po kroku syntezy/oczyszczania polimerów, tworzenia hydrożeli naładowanych lekiem, charakterystyki HR-MAS NMR i przetwarzania danych MDS, jest potężnym zestawem narzędzi dla naukowców zainteresowanych charakteryzacją nanostrukturalnych systemów do zatrzymywania i uwalniania małych cząsteczek.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. Synteza polimerów CDNSEDTA

  1. Suszyć β-cyklodekstrynę (β-CD) w piekarniku w temperaturze 80 °C przez 4 godziny przed użyciem. Wysuszyć 500 ml dimetylosulfotlenku (DMSO) i 100 ml trietyloaminy (Et3N) na sitach molekularnych (4 A) przez 24 godziny przed użyciem ich w protokole.
  2. Wprowadzić 25 ml DMSO do 50 ml kolby okrągłodennej z jedną szyjką. Mieszając magnetycznie, dodać 5,675 g β-CD (5 mmol). W celu ograniczenia tworzenia się grudek należy dodawać proszek β-CD w małych porcjach do DMSO.
  3. Po około 30 minutach dodać 6 ml Et3N do jednorodnego roztworu za pomocą pipety miarowej o pojemności 10 ml. Mieszać mieszaninę przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Zanurzyć kolbę w łaźni wodnej o temperaturze RT.
    UWAGA: Reakcja między β-CD a EDTA jest egzotermiczna. Dlatego zanurzenie kolby w łaźni wodnej sprzyja wymianie ciepła, unikając przegrzania mieszaniny reakcyjnej.
  4. Dodać 5,124 g (20 mmol, preparat CDNSEDTA 1:4) lub 10,248 g (40 mmol, preparat CDNSEDTA 1:8) EDTA-dianhydride pod intensywnym mieszaniem.
  5. Po upływie 3 godzin usunąć materiał stały (CDNSEDTA 1:4 lub CDNSEDTA 1:8) z kolby za pomocą szpatułki i rozdrobnić go grubo za pomocą moździerza i tłuczka.
  6. Przemyć materiał stały na bibule filtracyjnej acetonem w temperaturze pokojowej (100 ml × 5 razy), HCl 0,1 M (200 ml × 5 razy) i wodą dejonizowaną (200 ml × 3 razy).
  7. Na koniec wysuszyć cały materiał stały w powietrzu w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, drobno rozdrobnić go na moździerz i tłuczek, a następnie trzymać w próżni (< 15 mbar) przez 2 godziny w temperaturze 45 °C.

figure-protocol-1
Rysunek 1: Schematyczne przedstawienie polimerów CDNSEDTA. Schematyczna trasa syntetyczna. Po lewej: struktura molekularna monomeru β-cyklodekstryny (β-CD) i czynnika sieciującego EDTA-dibezwodnik. Na strzałce ogólne warunki reakcji. Po prawej: szkic usieciowanego polimeru. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

2. Pomiary HR-MAS NMR

  1. Przygotowanie próbki HR-MAS NMR
    1. Przygotować roztwór 0,27 M soli sodowej ibuprofenu (IP) w wodzie deuterowanej (99,8%).
    2. Dodać 20 mg CDNSEDTA 1:4 i 2 mg bezwodnego węglanu sodu (Na2CO3) do 150 μl roztworu przygotowanego w pkt 2.1.1) do szklanej fiolki o pojemności 2 ml. Wymieszać zawartość fiolki z małą szpatułką w celu jej homogenizacji. Odczekaj 2 godziny przed użyciem żelu utworzonego w tej procedurze. Powtórz ten punkt dla polimeru CDNSEDTA 1:8.
    3. Umieść żel w wirniku NMR o średnicy 5 mm odpowiednim do eksperymentów HR-MAS NMR za pomocą małej szpatułki. Całkowita ilość żelu do użycia zależy od wewnętrznej objętości wirnika (zalecane 12 μl).
  2. Eksperymenty HR-MAS 1H NMR
    1. Ustawić następujące parametry instrumentalne: prędkość wirowania wirnika 4 kHz w pneumatycznej jednostce sterującej MAS, temperatura próbki w temperaturze 305 K w jednostce zmiennej temperatury.
    2. Uzyskaj widma 1H HR-MAS NMR ibuprofenu w układach polimerowych CDNSEDTA (1:4) i CDNSEDTA (1:8) przy użyciu konwencjonalnej sekwencji jednoimpulsowej na rezonansie protonowym.
      1. Utwórz nowy zestaw danych. Kliknij zakładkę "AcquPars". Wybierz przycisk PULPROG: zg.
      2. Wybierz liczbę skanów (NS = 4) i opóźnienie czasowe między nimi (D1 = 5 sekund). Ustaw szerokość spektralną (SW = 8 ppm), dziedzinę czasu (TD = 16K) i wzmocnienie odbiornika (RG = 32).
      3. Wpisz "zg" na konsoli, a na ekranie pojawi się swobodny zanik indukcji (FID). Aby przetworzyć dane, kliknij zakładkę "ProcPars". Ustaw rozmiar widma (SI = 32K), funkcję okna mnożenia wykładniczego (WDW = EM) i poszerzenie linii (LB = 1). Wpisz "ft", aby wykonać transformację Fouriera. Phase widma za pomocą zakładki fazy na ekranie. Uzyskaj widmo o wysokiej rozdzielczości i dobrej rozdzielczości.

figure-protocol-2
Rysunek 2: Impuls bipolarny łączy się z sekwencją impulsów z opóźnieniem podłużnego prądu wirowego (BPPLED). Schematyczne przedstawienie sekwencji impulsów użytej do przeprowadzenia eksperymentów PFGSE. Cykl fazowy dla impulsów 90° wynosi: P1: (0)16, P2: (0022)4, P3: (0)4 (2)4 (1)4 (3)4, P4: (0202 2020 1313 3131), P5: (0)4 (2)4 (1)4 (3)4. Impulsy 180° to + x. (zmodyfikowane z ref.18) Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

  1. HR-MAS 1H NMR PGSE Eksperymenty
    UWAGA: Eksperymenty PGSE są przeprowadzane przy użyciu sekwencji impulsów BPPLED18 przedstawionej na rysunku 2. Jest to pseudo dwuwymiarowy eksperyment z rampą gradientu zwiększającą się liniowo od 2% do 100% w wymiarze pośrednim. Natężenie sygnału jest tłumione w zależności od czasu dyfuzji Δ i δ impulsu gradientu. Optymalizacja tych parametrów jest wymagana przed prawidłowym przeprowadzeniem eksperymentu PGSE. Optymalizacja odbywa się poprzez przeprowadzenie kilku pomiarów 1D, w których Δ jest utrzymywane na stałym poziomie, podczas gdy δ jest zróżnicowana.
    1. Optymalizacja parametrów
      1. Utwórz nowy zestaw danych - eksperyment numer 1. Kliknij zakładkę "AcquPars". Wybierz PULPROG: ledbpgp2s1d sekwencję impulsów 1D w celu optymalizacji dyfuzji.
      2. Wybierz liczbę skanów (NS = 16) i opóźnienie czasowe między nimi (D1 = 10 sekund). Ustaw szerokość spektralną (SW = 8 ppm), dziedzinę czasu (TD = 16K) i wzmocnienie odbiornika (RG = 32).
      3. Ustaw Δ (D20 w sekwencji) na wartość stałą, a δ (p30) na wartość próbną. Wartość początkowa Δ = 50 ms, δ = 3 ms (maksymalna dozwolona wartość dla instrumentów o wysokiej rozdzielczości).
      4. Odczytaj wartość częstotliwości widmowej (SFO1) z eksperymentu 1H i użyj teraz tej wartości. Ustaw siłę gradientu GPZ6 na 2%. Powtórz krok 2.2.2.3. Użyj tego widma jako odniesienia dla optymalizacji.
      5. W tym samym zestawie danych utwórz eksperyment o numerze 2. Przestrzegać wszystkich parametrów eksperymentalnych. Zwiększa siłę gradientu GPZ6 do 95%. Powtórz krok 2.2.2.3. Porównaj to widmo z widmem odniesienia za pomocą ikony podwójnego wyświetlacza i obserwuj zmianę intensywności sygnału.
        UWAGA: Dobrze tłumione widmo powinno mieć około 5% szczątkowej intensywności sygnału w porównaniu z widmem referencyjnym. W przypadku utraty natężenia sygnału należy zmniejszyć wartość δ i wznowić procedurę opisaną w ppkt 2.3.1 od ppkt 2.3.1.3 aż do znalezienia właściwej wartości dla δ.
      6. Powtórzyć procedurę optymalizacji parametrów opisaną w ppkt 2.3.1 dla wszystkich pięciu wartości Δ.
        UWAGA: Wybierz pięć wartości dla Δ = 50, 80, 110, 140 i 170 ms i zoptymalizuj odpowiadające im δ do 3, 2.7, 2.4, 2.1, 1.8 ms (dla IP w CDNSEDTA 1:8) i do δ do 2.7, 2.4, 2, 1.7, 1.4 (dla IP w CDNSEDTA 1:4).
    2. Akwizycja zbioru danych dyfuzyjnych 2D
      1. W tym samym zestawie danych utwórz eksperyment numer 3, zostaną załadowane wszystkie parametry eksperymentu 1D. Wpisz "eda". Wybierz PULPROG: ledbpgp2s sekwencję impulsów 2D i zmień tryb parmode na 2D.
      2. Ustaw FnMODE=QF. Ustaw TD w dziedzinie czasu w wymiarze F2 równym 32, liczbie kroków gradientu. Wszystkie inne parametry są ustawione poprawnie. Wpisz "DOSY", a rampa gradientu zostanie wygenerowana i zapisana w pliku. Początkowe i końcowe wartości rampy (2 - 95) są podane jako parametry wejściowe. Przejęcie zostało już rozpoczęte.
  2. przetwarzanie danych
    1. Wpisz "xf2", aby wykonać transformację Fouriera w wymiarze F2. Wpisz "abs2", aby wykonać korekcję linii bazowej w wymiarze F2. Wpisz "setdiffparm", aby przywołać parametry eksperymentalne (Δ, δ i listę gradientów) dla następnego kroku przetwarzania.
    2. Kliknij "Moduł relaksacyjny T1/T2" w zakładce analizy i zdefiniuj piki do dopasowania za pomocą pierwszego widma eksperymentu 2D. Zdefiniuj zakresy szczytów i wykonaj dopasowanie. Uzyskuje się natężenia sygnału przy każdym zastosowanym kroku gradientu.
      UWAGA: Natężenia sygnału I(q,t d), dla każdej wartości Δ, zależą od zmiennych doświadczalnych: zastosowany gradient impulsowy (g), zmienna czasowa (δ), stosunek magnetogyryczny (γ) q = (γgδ) zgodnie z następującym równaniem:
      figure-protocol-3
      z molekularnym MSD=z2.
    3. Wyeksportuj natężenia sygnału w arkuszu kalkulacyjnym i wykonaj liniowe dopasowanie danych, aby uzyskać wartość z2 dla każdego obserwowanego czasu dyfuzji td.
      UWAGA: Wartość MSD jest związana z czasem obserwacji td zgodnie z: figure-protocol-4
    4. Wykonać wykres logarytmiczny z2 w stosunku do td dla każdej eksperymentalnej wartości td. Wykładnik wartości α to nachylenie regresji liniowej. Bardziej wyczerpujące omówienie fizycznych aspektów równań opisanych powyżej można znaleźć w odnośniku 21 i w zawartych w nim odniesieniach.
      UWAGA: W zależności od wartości wykładnika α, reżim dyfuzji definiuje się jako: i) izotropowy nieograniczony reżim dyfuzyjny dla α = 1, ii) anomalny reżim subdyfuzyjny dla 0 < α < 1, iii) anomalny reżim naddyfuzyjny dla α > 1.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Najpierw zastosowaliśmy tę metodologię do cząsteczki leku IP rozpuszczonej w roztworze wodnym, aby sprawdzić wykonalność tego podejścia. Pełny opis reprezentatywnych wyników znajduje się w ref. 21. Skupimy się tutaj raczej na aspektach metodologicznych i kompleksowym podejściu do gromadzenia i analizy danych. Rysunek 3 pokazuje, w skali półlogarytmicznej, znormalizowane eksperymentalne zaniki sygnału I(q, td)/I(0, td) w funkcji q2...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Przedstawiamy eksperymentalną metodologię określania reżimu dyfuzji małej cząsteczki leku zamkniętej w dwóch reprezentatywnych preparatach hydrożeli CDNSEDTA. HR-MAS PGSE NMR pozwala na wyznaczenie średniego kwadratu przemieszczenia małych cząsteczek w danym czasie dyfuzji (w zakresie od kilku milisekund do sekundy), a następnie monitorowanie odległości w skalach mikrometrycznych. W obserwowanym zakresie (50 - 170 ms) dla każdego badanego układu obserwuje się tylko jeden rodzaj ruchu. Należy jednak podkreślić, że przy dł...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Podziękowania

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Autorzy dziękują PRIN 2010-2011, NANOMED prot. 2010, FPTBSH i PRIN 2010-2011 PROxy prot. 2010PFLRJR_005 za dofinansowanie.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Sonda HR-MASBRUKERN/ASonda do pomiarów NMR na próbkach półstałych
Spektrometr NMRBRUKERDRX 500FT Spektrometr NMR do stanu ciekłego i półsolisowego
i beta;-cyklodekstryny (β-CD)Alfa-AesarJ63161
Odczynnik Ethylenodiaminetetracetic (EDTA) dwuwodnikSigma-Aldrich332046
Dimetylosulfotlenek (DMSO)Alfa-AesarD0798Rozpuszczalnik
TrietyloaminaSigma-Aldrich471283Baza (odczynnik)
Ibuprofen (IP) Sól sadowaSigma-AldrichI1892Lek przeciwzapalny
Excel 2010MicrosoftN/Aarkusz speadsheet do analizy danych
Origin 8 SR0OriginLab Co.Arkusz speadsheet do analizy danych

Bibliografia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Sharpe, L. A., Daily, A. M., Horava, S. D., Peppas, N. A. Therapeutic applications of hydrogels in oral drug delivery. Expert Opin. Drug Deliv. 11, 901-915 (2014).
  2. Hennik, W. E., van Nostrum, C. F. Novel crosslinking methods to design hydrogels. Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 13-36 (2002).
  3. Yu, L., Ding, J. D. Injectable hydrogels as unique biomedical materials. Chem. Soc. Rev. 37, 1473-1481 (2008).
  4. Ma, M., Kuang, Y., Gao, Y., Zhang, Y., Gao, P., Xu, B. Aromatic-Aromatic Interactions Induce the Self-Assembly of Pentapeptidic Derivatives in Water To Form Nanofibers and Supramolecular Hydrogels. J. Am. Chem. Soc. 132, 2719-2728 (2010).
  5. Trotta, F., Tumiatti, W. Patent WO. , 03/085002 (2003).
  6. Trotta, F., Tumiatti, W., Cavalli, R., Zerbinati, O., Roggero, C. M., Vallero, R. Ultrasound-assisted synthesis of cyclodextrinbased nanosponges. Patent WO. , 06/002814 (2006).
  7. Trotta, F., Cavalli, R. Characterization and applications of new hyper-cross-linked cyclodextrins. Compos. Interface. 16, 39-48 (2009).
  8. Cavalli, R., Trotta, F., Tumiatti, W. Cyclodextrin-based nanosponges for drug delivery. J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 56, 209-213 (2006).
  9. Trotta, F., et al. Cyclodextrin-based nanosponges as a vehicle for antitumoral drugs. Patent WO. , 09/003656 (2009).
  10. Vyas, A., Shailendra, S., Swarnlata, S. Cyclodextrin based novel drug delivery systems. J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 62, 23-42 (2008).
  11. Swaminathan, S., Vavia, P. R., Trotta, F., Torne, S. Formulation of beta-cyclodextrin based nanosponges of itraconazole. J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 57, 89-94 (2007).
  12. Mamba, B. B., Krause, R. W., Malefetse, T. J., Gericke, G., Sithole, S. P. Cyclodextrin nanosponges in the removal of organic matter to produce water for power generation. Water SA. 34, 657-660 (2008).
  13. Mamba, B. B., Krause, R. W., Malefetse, T. J., Nxumalo, E. N. Monofunctionalized cyclodextrin polymers for the removal of organic pollutants from water. Environ.Chem. Lett. 5, 79-84 (2007).
  14. Mhlanga, S. D., Mamba, B. B., Krause, R. W., Malefetse, T. J. Removal of organic contaminants from water using nanosponge cyclodextrin polyurethanes. J. Chem. Technol. Biot. 82, 382-388 (2007).
  15. Lehmann, S., Seiffert, S., Richtering, W. Spatially Resolved Tracer Diffusion in Complex Responsive Hydrogels. J. Am. Chem. Soc. 134, 15963-15969 (2012).
  16. Ferrer, G. G., Pradas, M. M., Ribelles, J. L. G., Colomer, F. R., Castilla-Cortazar, I., Vidaurre, A. Influence of the nature of the porous confining network on the sorption, diffusion and mechanical properties of hydrogel IPNs. Eur. Polym. J. 46, 774-782 (2010).
  17. Santoro, M., Marchetti, P., Rossi, F., Perale, G., Castiglione, F., Mele, A., Masi, M. Smart approach to evaluate drug diffusivity in injectable agar-carbomer hydrogels for drug delivery. J. Phys. Chem B. 115, 2503-2510 (2011).
  18. Johnson, C. S. Diffusion ordered nuclear magnetic resonance spectroscopy: principles and applications. Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectroscopy. 34, 203-256 (1999).
  19. Viel, S., Ziarelli, F., Caldarelli, S. Enhanced diffusion-edited NMR spectroscopy of mixtures using chromatographic stationary phases. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 100, 9696-9698 (2003).
  20. Alam, T. M., Hibbs, R. M. Characterization of heterogeneous solvent diffusion environments in anion exchange membranes. Macromolecules. 47, 1073-1084 (2014).
  21. Ferro, M., Castiglione, F., Punta, C., Melone, L., Panzeri, W., Rossi, B., Trotta, F., Mele, A. Anomalous diffusion of Ibuprofen in cyclodextrin nanosponges hydrogels: an HR-MAS NMR study. Beilstein J. Org. Chem. 10, 2715-2723 (2014).
  22. Wolf, G., Kleinpeter, E. Pulsed Field Gradient NMR Study of Anomalous Diffusion in a Lecithin-Based Microemulsion. Langmuir. 21, 6742-6752 (2005).
  23. Rossi, F., Castiglione, F., Ferro, M., Marchini, P., Mauri, E., Moioli, M., Mele, A., Masi, M. Drug-Polymer interactions in hydrogel-based drug-delivery systems: an experimental and theoretical study. Chem. Phys. Chem. , (2015).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE

Poproś o pozwolenie

Tagi

Enkapsulacja ibuprofenugradient pola impulsowegoredni kwadrat przemieszczeniahydro ele obci one lekiemanaliza re imu dyfuzyjnegoprzygotowanie polimeruprzygotowanie pr bki do NMRprzetwarzanie danych

Powiązane artykuły