Modyfikacja i funkcjonalizacja grupy guanidyny przez prekursory dostosowane do potrzeb klienta

Summary

Przedstawiono protokół syntezy guanidyn modyfikowanych alkilem oparty na użyciu odpowiednich prekursorów.

Abstract

Grupa guanidyny jest jedną z najważniejszych grup farmakoforycznych w chemii medycznej. Jedynym aminokwasem przenoszącym grupę guanidyny jest arginina. W artykule przedstawiono prostą metodę modyfikacji grupy guanidynowej w ligandach peptydowych na przykładzie ligandów integrynowych wiążących RGD. Niedawno wykazano, że wyraźna modyfikacja grupy guanidynowej w tych ligandach pozwala na selektywną modulację podtypu (np. między podtypami αv i α5). Ponadto zademonstrowano nieznaną wcześniej strategię funkcjonalizacji za pomocą grupy guanidyny, a podejście syntetyczne zostało omówione w niniejszym dokumencie. Opisane tutaj modyfikacje obejmują terminalnie (N_{, ω}) alkilowane i acetylowane grupy guanidynowe. Do syntezy syntetyzowane są specjalnie przygotowane cząsteczki prekursorowe, które są następnie poddawane reakcji z ortogonalnie odzabezpieczoną aminą w celu przeniesienia wstępnie zmodyfikowanej grupy guanidyny. Do syntezy alkilowanych guanidyn do syntezy acylowanych związków stosuje się prekursory na bazie N,N′-Di-Boc-1H-pirazolo-1-karboksyamidyny, przy czym prekursorem z wyboru jest odpowiednio acylowana pochodna N-Boc-S-metyloizotiomocznika, którą można otrzymać w reakcjach jedno- i dwuetapowych.

Introduction

Wśród najliczniejszych grup farmakoforycznych w naturalnych ligandach jest grupa guanidyny, która bierze udział w wielu interakcjach^1,2. Na przykład służy jako potencjalny czterokrotny donor wodoru w oddziaływaniach wiązań wodorowych i bierze udział w oddziaływaniach elektrostatycznych, takich jak mostki solne lub oddziaływania kation-π. W chemii medycznej grupa ta jest często spotykana w lekach i kandydatach na leki⁴, chociaż bardzo często jako mimetyki guanidyny^5,6. Powodem rozwoju mimetyki guanidyny jest usunięcie wszechobecn....

Protocol

Uwaga: Wszystkie odczynniki i rozpuszczalniki zostały uzyskane od komercyjnych dostawców i były używane bez dalszego oczyszczania.

Uwaga: Przed użyciem należy zapoznać się ze wszystkimi odpowiednimi kartami charakterystyki substancji niebezpiecznej (MSDS). Podczas wykonywania syntez chemicznych należy używać całego odpowiedniego sprzętu ochronnego (np. dygestoria, okularów ochronnych, rękawic, fartucha laboratoryjnego, spodni o pełnej długości i butów z zakrytymi palcami).

1. Synteza prekursorów guanidynylu

1. Gatunki alkilowane
   1. Gatunki metylowane
      ....

Results

Prekursor cyklicznego peptydu został zsyntetyzowany jako peptyd liniowy, cyklizowany i ortogonalnie dechroniony przez Dde. Po wytrąceniu czystość związku analizowano za pomocą HPLC-MS (ryc. 1). W celu monitorowania postępu reakcji przeprowadzono analizę HPLC po 2-godzinnym czasie reakcji (ryc. 2).

Dla większych pozostałości w grupie guanidyny, czas reakcji wynoszący 2 godziny jest często niewyst.......

Discussion

Prekursorem guanidynylu jest ortogonalnie odchroniony cykliczny pochodna peptydu (c(OrnD(OtBu)Gf(NMe)V)), który jest syntetyzowany przez standardowy protokół Fmoc syntezy peptydów w fazie stałej (SPPS). Ornityna została użyta jako ortogonalnie chroniona pochodna (Fmoc-Orn(Dde)-OH), która może być odbezpieczona hydrazyną w DMF po cyklizacji rusztowania peptydowego. Prekursor peptydu jest oczyszczany przez wytrącanie związku, a następnie liofilizację.

Alkilowane prekur.......

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
N,N′ -Di-Boc-1H-pirazol-1-karboksyamidyna, 98%	Sigma Aldrich	434167  ALDRICH
Trifenylofosfina, 99%	Sigma Aldrich	T84409  SIGMA-ALDRICH
Tetrahydrofuran, >99.5%	Carl Roth	4745
Tetrahydrofuran bezwodny, 99.8%	Carl Roth	5182
Metanol bezwodny, 99.8%	Sigma Aldrich	322415  SIGMA-ALDRICH
Diizopropylo-azodikarboksylan diizopropylu, 98%	Sigma Aldrich	225541  ALDRICH
Dichlormetan, do syntezy, 99,5%	Carl Roth	8424
Żel krzemionkowy do chromtaografii błyskowej	Sigma Aldrich	60738  SIGMA-ALDRICH
n-Pentan, 99%	Carl Roth	8720
n-heksan, 99%	Carl Roth	CP47
Octan etylu, 99,5%	Carl Roth	7338
Aminoheksanol, 95%	Sigma Aldrich	A56353  ALDRICH
em>S-Methylisothioiciocea hemisulfate, 98%	Sigma Aldrich	M84445 ALDRICH
Di-tert-butylu diwęglan, 99%	Sigma Aldrich	205249  ALDRICH
em>N,N-dimetyloformamid, 99,8%	Carl Roth	A529
N,N,N-Diizopropyloetyloamina, 99,5%	Carl Roth	2474
Bezwodnik octowy, 99%	Carl Roth	4483
Karbolucja	żywicy chlortrytylowej	CC11006
Fmoc-Gly-OH, 98%	Karbolucja
Piperydyna, 99%	Sigma Aldrich	104094  SIGMA-ALDRICH
Fmoc-Orn(Dde)-OH	Iris-Biotech	FAA1502
HATU, 99%	Karbolucja	CC01011
HOAt, 99%	Karbolucja	CC01004
Fmoc-Val-OH	Karbolucja	CC05028
Chlorek 2-nitrobenzenosulfonylu, 97%	Sigma Aldrich	N11507  ALDRICH
2,4,6-Kolidyna, 99%	Sigma Aldrich	27690  SIGMA-ALDRICH
Merkaptoetanol, 99%	Sigma Aldrich	M6250  ALDRICH
Diazabicycloundecen, 98%	Sigma Aldrich	139009  ALDRICH
Fmoc-D-Phe-OH, 98%	Sigma Aldrich	47378  ALDRICH
Fmoc-Asp(OtBu)-OH, 98%	Karbolucja	CC05008
Heksafluoroizopropanol	Karbolucja	CC03056
Azydek difenylofosforylu, 97%	Sigma Aldrich	178756  ALDRICH
TFA, 99.9%	Carl Roth	P088
Triizopropylosilan, 98%	Sigma Aldrich	233781  ALDRICH
Acetonitryl, klasa HPLC	Carl Roth	HN44